MSD糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变•20-74岁人群新诊断失明的最常见的原因.•糖尿病20年出现视网膜病变•几乎所有的1型糖尿病•超过

60%

的2型糖尿病患者目前一页\总数三十六页\编于十五点•

轻度NPDR•

中度

NPDR•

重度

NPDR•

增殖期视网膜病变

(PDR)糖尿病视网膜病变的自然病程目前二页\总数三十六页\编于十五点

•

糖尿病病程

–

WESDR

研究表明1型糖尿病患者5年后25%，15年

后80%出现视网膜病变1

–

新诊断的2型糖尿病患者在初诊时达

21%的患者有

不同程度的视网膜病变1•

青春期•

妊娠•缺乏适合的眼部检查1AmericanDiabetes

Association:

Retinopathy

in

Diabetes

(Position

Statement).

Diabetes

Care

27

(Suppl.1):

S84-S87,

2004糖尿病视网膜病变的危险因素目前三页\总数三十六页\编于十五点糖尿病视网膜病变的常规治疗目前四页\总数三十六页\编于十五点严格的血糖控制EDIC研究结果长期使用强化治疗的患者的视网膜病变的累积发生率较原使用常规治疗组降低62%（p<0.001）。但严重低血糖发生率增加3倍。EDIC.JAMA2002;287:2563–9-62%目前五页\总数三十六页\编于十五点严格的血压控制•

威斯康星糖尿病视网膜病变流行病学研究–

1型糖尿病进展到增生型视网膜病变---高收缩压之间的联系•

UKPDS–

比较了2型-后者在9年多里下降了47％–

不依赖于是否将ACEI或β受体阻断剂作为第一用药选择•

适当的糖尿病人血压控制(ABCD)试验__5年后–

试验表明中重度血压控制对减少视网膜病变进展有重大意义–

与是否选择ACEI或钙通道阻断剂作为主要降压药无关。目前六页\总数三十六页\编于十五点激光光凝术•

糖尿病视网膜病变研究(DRS)–

－用激光治疗一只眼睛而另一只眼未予–

严重视力减退的危险性从35%下降至15％–

50％，但也有很严重的副作用•

ETDRS也是设计成与DRS类似的对照试验–

黄斑水肿–

视力减退的危险性下降60％•目前，新型的阈值下激光光凝术目前七页\总数三十六页\编于十五点血糖控制现况目前八页\总数三十六页\编于十五点9血糖控制不足是全球普遍存在的问题CountryFindingsReferenceFrance-46%withHbA1c>8%-Monnieretal.2004Italy-Appro.50%withHbA1c>8%-Only15.7%hadHbA1c<6.5%-Brunoetal.(1998)-Ciardulloetal.(2003)Finland-MeanHbA1c=8.5%inpopulation-basedsurveyValleetal.(1999)UKMajoritywithHbA1c>7%.AverageHbA1c=7.84inEngland,7.86(Scotland)and7.44%inWalesAmbreyPDetal.(EASD2006)Germ-anyMedian7.7%(IQR5.1-11.2%)inage>64Median7.6%(IQR5.0-11.6%)inage50-64HausslerBetal.2005USA55%and64.2%withHbA1c>7%in1988-94&1999-2000(NHANES)37%hadHbA1c>8%,18%withHbA1c>9.5%Koroetal.2004Harrisetal.(1999)Saaddineetal.(2002)MexicoMeanHbA1cwas11.8%inpopulationsurveyAguilar-Salinasetal(2002)Asia-55%withHbA1c>8%withmeanat8.5%Chuangetal2002目前九页\总数三十六页\编于十五点10血糖控制不足在中国和其他亚洲国家/地区也存在目前十页\总数三十六页\编于十五点欧洲(CODE-2)69%31%美国(NHANES)37%63%57%43%拉丁美洲(DEAL)加拿大(DRIVE)47%53%达标率未达标率BragaM,etal.PresentedatADA68thScientificSessions;2008:Abstract1212-P.LopezStewartG,etal.RevPanamSaludPublica2007;22:12–20.SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–342.LieblA,etal.Diabetologia2002;45:S23–S28.当前的治疗方法往往不能实现血糖达标目前十一页\总数三十六页\编于十五点摘自2009年全国糖尿病控制状况调查报告。中国医学会糖尿病分会/xwzx.jspHbA1c≥7%64.72%HbA1c<7%35.28%达标未达标全国417家医院的143123名2型糖尿病患者2009年-2011年，中华医学会糖尿病学分会进行了全球最大规模的糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况抽样调查我国2型糖尿病血糖控制情况同样不容乐观目前十二页\总数三十六页\编于十五点13低血糖也是一个普遍的问题202/484808/2257135/338179/609177/531115/295目前十三页\总数三十六页\编于十五点传统治疗随治疗强化低血糖风险明显增加每年≥1次低血糖事件的患者比例（％）0.8%1.7%7.9%21.2%32.6%对所有的治疗，不同组间相比，

p<0.0001Wrightetal.JDiabetesComplicat2006;20:395–401(UKPDS73)Met单独饮食治疗MetSU仅基础胰岛素治疗基础＋餐时胰岛素治疗目前十四页\总数三十六页\编于十五点中国糖尿病控制面临的挑战高患病率低达标率目前十五页\总数三十六页\编于十五点低血糖是血糖达标的重要障碍发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）

54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.目前十六页\总数三十六页\编于十五点172型糖尿病低血糖的危害2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关1严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是无症状的并且可能会被漏报2,3

即使是无症状的低血糖也对患者有危害4老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高51.Asian-PacificType2DiabetesPolicyGroup.4thEdition.2005;1–58.2.ChicoAetal.DiabetesCare.2003;26(4):1153–1157.3.CanadianDiabetesAssociationClinicalPracticeGuidelinesExpertCommittee.CanJDiabetes.2008;32(suppl1):S62–S64.4.CaliforniaHealthcareFoundation.JAmGerSoc.2003;51(5,suppl):S265–S280.5.MatykaKetal.DiabetesCare.1997;20(2):135–141.目前十七页\总数三十六页\编于十五点18无症状性低血糖可能被漏报在连续血糖监控的糖尿病人中，超过50%出现过无症状性低血糖(未识别出)1其他研究者也有类似发现2,31.Copyright©2003AmericanDiabetesAssociation.

ChicoAetal.DiabetesCare.2003;26(4):1153–1157.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanDiabetesAssociation.

2.WeberKKetal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2007;115(8):491–494.3.ZickRetal.DiabTechnolTher.2007;9(6):483–492.0255075100所有糖尿病患者1型糖尿病患者患者比例,%2型糖尿病患者55.762.546.6发生≥1次未识别的低血糖事件的患者,%n=70n=40n=30目前十八页\总数三十六页\编于十五点19严重低血糖的影响和并发症血糖水平102030405060708090100110123456mg/dLmmol/L1.Landstedt-HallinLetal.JInternMed.1999;246:299–307.2.CryerPE.JClinInvest.2007;117(4):868–870.增加心律失常风险1进行性神经低血糖症2延长心脏复极化—

↑

QTc和QTd猝死认知受损行为异常抽搐昏迷脑死亡目前十九页\总数三十六页\编于十五点20严重并持续的低血糖

增加发病率和死亡率葡萄糖对大脑的代谢功能至关重要1由于大脑自己不能合成葡萄糖，脑组织需要依靠糖代谢循环提供能量1当动脉中葡萄糖水平下降,血液到大脑的葡萄糖传输将变慢，从而使脑组织的代谢受限，甚至脑死亡1低血糖导致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3致命性的低血糖并不仅限于1型糖尿病4致命的磺脲类相关性低血糖也有报道.51.CryerPEetal.DiabetesCare.2003;26(6):1902–1912.2.DCCT/EDICStudyResearchGroup.NEnglJMed.2007;356:1842–1852.3.

SkrivarhaugTetal.Diabetologia.2006;49:298–305.4.CryerPE.JClinInvest.2006;116(6):1470–1473.5.ShorrRIetal.ArchInternMed.1997;157:1681–1686.目前二十页\总数三十六页\编于十五点21患者对低血糖风险的担心:

2003年亚洲糖尿病控制现状调查研究15,549名糖尿病患者接受调查96%为2型糖尿病，4%为1型糖尿病结果显示，54%的受访者全部或大部分时间都在担心发生低血糖MohamedM.CurrMedResOpin.2008;24(2):507–514.目前二十一页\总数三十六页\编于十五点222型糖尿病患者低血糖事件

随HbA1c水平下降增高饮食，磺酰脲或者二甲双胍010203040年度比率,%04567891011近期HbA1c,%ReproducedwithpermissionofElsevier,Inc.,fromWrightetal.JDiabetesComplications.2006;20:395–401;permissionconveyedthrough

CopyrightClearanceCenter,Inc.目前二十二页\总数三十六页\编于十五点23低血糖是2型糖尿病患者

血糖控制的障碍之一低血糖是血糖管理的重要限制因素，并可能成为治疗依从性的显著障碍对低血糖的恐惧是血糖控制的额外障碍一项针对2型糖尿病患者的研究表明，对低血糖的恐惧感会随着发生低血糖事件的程度由轻到重而增加AmielSAetal.DiabetMed.2008;25(3):245–254.目前二十三页\总数三十六页\编于十五点24指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下尽可能使血糖接近正常美国糖尿病协会(2008)流行病学研究显示，HbA1c从7%降到正常范围将使患者获益更多(尽管从绝对值上看有些小)。因此对于患者而言，达标就是尽可能的使HbA1c接近正常值(<6%)而无明显的低血糖发生aaForthosewithahistoryofseverehypoglycemia,limitedlifeexpectancy,advancedmicrovascularormacrovascularcomplications,extensivecomorbidconditionsorlong-standingdiabetesinwhomthegeneralgoalisdifficulttoattain,lessstringentHbA1cgoalsshouldbeconsidered.Specificgoalsforpeoplewiththeseconditionsshouldbedeterminedbyanindividual’shealthcareteam.2,31.ADA.DiabetesCare.2008;31(suppl1):S12–S54.

2.SkylerJSetal.DiabetesCare.2009;32(1):187–192.3.JointstatementfromACC,ADAandAHArevisesrecommendationsforglycemictargetsforsomepatients[pressrelease].December17,2008.目前二十四页\总数三十六页\编于十五点25指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下尽可能使血糖接近正常国际糖尿病联盟(2005)生活方式和教育咨询方面的支持，以及滴定治疗可以使糖尿病患者的HbA1c达到DCCT验证的低于6.5%(可行并期望的),或更低水平有时提高胰岛素或磺酰脲类的治疗目标可能会增加低血糖的发生风险，特别是对于那些有其他身体或精神疾病的患者选择低成本的药物，但应注意低血糖问题，包括肾损害IDF2005ClinicalGuidelinesTaskForce./home/index.cfm?node=1457.AccessedDecember12,2008.目前二十五页\总数三十六页\编于十五点26不同类别口服降糖药物的作用1–41.BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.,10thed.Philadelphia:WBSaunders;2003:1427–1483.2.DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131(4):281–303.

3.InzucchiSE.JAMA.2002;287(3):360–372.4.DruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100.Hepaticglucose

overproductionImpairedinsulinsecretion↓GlucoselevelGlucose

absorptionInsulin

resistanceSUMetforminTZDAlpha-glucosidaseinhibitorsDPP4inhibitorGlucose-Dependant目前二十六页\总数三十六页\编于十五点27DPP-4(Januvia)

SUGlinideGLP-1AgonistMetAGITZD疗效HbA1clowering1.0%1.0~2.0%0.3~1.5%0.8%1.0~2.0%0.5~0.8%1.0~1.5%安全性CVRiskNoNoNoNoNoNoYesRenal/HepaticInsufficiencyContraindicationNoNoNoNoYesNoNoOsteoporosisNoNoNoNoNoNoYesHypoglycemiaNeutralIncreaseIncreaseNeutralNeutralNeutralNeutralGINeutralNeutralNeutralIncreaseIncreaseIncreaseNeutralWeightNeutralIncreaseIncreaseReduceReduceNeutralIncrease用法DailyAdministrationoncedailyoncedailybeforemeal,titrationTID,beforemealBID,InjectionTID,aftermeal,titrationTID,beforemeal,titrationoncedaily,titration临床常见的OAD/非胰岛素类资料Ref:2010CDSGuideline(Draft)目前二十七页\总数三十六页\编于十五点28二甲双胍、磺脲类药物、其它降糖药物：

汇总后的低血糖风险Bolenetal.AnnInternMed2007;147:386目前二十八页\总数三十六页\编于十五点DPP-4抑制剂耐受性良好临床研究数据的安全性汇总分析西格列汀:19项大型2和3期临床实验5429例患者服用西格列汀(100mg/d)最长2年4817非暴露患者Williams-Hermanetal;BMCEndocrDisord2010Vildagliptin:38项大型2和3期临床实验6116例患者服用维格列汀(50mgbid)最长2年6210非暴露患者Schweizeretal;VascHealthRiskManag2011Saxagliptin:3项3期临床实验630例患者服用沙格列汀(5mg/d)最长4年630非暴露患者Allenetal;ADA2011,poster1087-PLinagliptin:8项3期临床实验2523例服用利格列汀(5mg/d)≤24周1049非暴露患者Schernthaneretal;DiabetesObesMetab2012无证据显示DPP-4抑制剂对比安慰剂或对照药造成发生不良事件或严重不良事件的风险增加目前二十九页\总数三十六页\编于十五点HbA1c(%)HbA1c(%)HbA1c(%)HbA1c(%)Secketal,IntJClinPract2010Gökeetal,IntJClinPract2010加用于二甲双胍时，DPP-4抑制剂与磺脲类 药物相当6.25.87.87.47.06.60格列吡嗪(upto20mg/d;mean9.5mg/d)西格列汀(100mg/day)122438526078

周911046.507.257.006.757.507.75BL61218

24周303952格列吡嗪(uptomax20mg/d;mean15mg/d)沙格列汀(5mgqd)6.46.08.07.67.26.80格列美脲(upto6mg/d;mean2.1mg/d)西格列汀(100mg/d)

61218

周24308.758.508.258.007.757.507.25-404121624324052周格列齐特(uptomax320mg/d;mean230mg/d)维格列汀(50mgbid)

Arechavaletaetal,DiabetesObesMetab2011Filozof&Gautier;DiabeticMed2010目前三十页\总数三十六页\编于十五点胰岛素(μU/ml)胰岛素(μU/ml)胰岛素(μU/ml)0mM2.2mM5.0mM葡萄糖浓度:250200150100 5004204060时间(分)格列齐特250200150100 5004204060时间(分)氯磺丁脲250200150100 5004204060时间(分)

格列笨脲(=glyburide)磺脲类药物在无葡萄糖状态下刺激灌注 大鼠胰腺分泌胰岛素ModifiedfromGregorioetal;DiabetesResClinPract,1992药物注入达到治疗浓度氯磺丁脲:50mg/l格列笨脲:50μg/l格列齐特:2.5mg/l目前三十一页\总数三十六页\编于十五点胰高糖素(pmol/l)胰岛素分泌(pmol/kg/min)安慰剂GLP-1(1.2pmol/kg/min)6543210060120180240300360

时间(分)Naucketal;JClinEndocrinolMetab,20024.33.73.02.3血糖(mmol/l)*****3025201510500601201802403003604.33.73.02.3血糖(mmol/l)*

时间(分)经DPP-4抑制剂治疗的患者报道相 似的结果

(vildagliptin;Ahrenetal,JClinEndocrinol2009)

GLP-1在血糖低于空腹水平时无刺激胰岛素分泌或 抑制胰高糖素分泌的作用健康受试者低血糖时务胰岛素刺激 分泌的作用对拮抗激素调节无影响目前三十二页\总数三十六页\编于十五点发生率(%)发生率(%)发生率(%)发生率(%)发生率(%)格列齐特(mean9.5mg/d)格列吡嗪(mean15mg/d)Secketal,IntJClinPract2010Gökeetal,IntJClinPract2010Arechavaletaetal,DiabetesObesMetab2011Matthewsetal,DiabetesObesMetab2010P<0.00140302050

805events

10 05040302010 0P<0.0001

19 events沙格列汀(5mgqd)750events104周

57

events西格列汀(100mg/d)

52周P<0.00150102015

838events

59 events格列美脲(mean4.6mg/d)维格列汀(50mgbid)P<0.001

5 02520151025

73 events格列美脲(mean2.1mg/d)西格列汀(100mg/d)

104周460events30周0.5 02.52.01.51.0

52周6events11events格列齐特(mean230mg/d)维格列汀(50mgbid)Filozof&Gau