体外诊断试剂产品的设计转化 孙茜 20211223

体外诊断试剂产品的设计转化孙茜2021.12.23体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京目

录CONTENTS体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）公布时间：2021年2月9日实施时间：2021年6月1日法规部门规章通告《体外诊断试剂注册与备案管理办法》公布时间：2021年8月26日实施时间：2021年10月1日《体外诊断试剂注册与备案管理办法》有关事宜的通告（2021年

第76号）公布时间：2021年9月28日实施时间：2021年10月1日《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(2021年

第122号）公告公布时间：2021年9月29日实施时间：2022年1月1日体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(2021年

第122号）公布时间：2021年9月29日实施时间：2022年1月1日公告与产品的设计转化相关部分体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(2021年

第122号）公布时间：2021年9月29日实施时间：2022年1月1日公告？体外诊断试剂注册申报资料要求及说明(2014版)体外诊断试剂注册申报资料要求及说明(2021版)申报资料一级标题1.

监管信息2.

综述资料申报资料二级标题三类

二类略略1.申请表2.证明性文件资料∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨△3.1章节目录3.

非临床资料3.2产品风险管理资料3.3体外诊断试剂安全和性能基本原则清单3.4产品技术要求及检验报告3.5分析性能研究原材料的研究资料生产工艺及反应体系的研究资料性能评估资料△∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨3.6稳定性研究3.7阳性判断值或参考区间研究3.8其他资料判断值或参考区间确定资料性研究资料9.生产及自检记录4.

临床评价资料5.

产品说明书和标签样稿6.

质量管理体系文件略略10.临床评价资料11.产品风险分析资料12.产品技术要求13.产品注册检验报告14.产品说明书6.1综述6.2章节目录6.3生产制造信息6.4质量管理体系程序6.5管理职责程序6.6资源管理程序6.7产品实现程序15.标签样稿16.符合性声明参考6.8质量管理体系的测量、分析和改进程序6.9其他质量体系程序信息6.10

质量管理体系核查文件参考医疗器械注册申报资料要求（2014&2021版）有仪器的厂家不会陌生体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《体外诊断试剂注册与备案管理办法》有关事宜的通告（2021年

第76号）公布时间：2021年9月28日实施时间：2021年10月1日通告Q：已受理项目怎么办？A：已受理的注册申请项目，按照原规定，延续注册的注册证有效期起始日执行《办法》第八十四条规定。Q：补正材料涉及的检验报告A：已受理的如补正材料涉及检验报告，应当委托具有资质的医疗器械检验机构出具补充检验报告；如体系核查涵盖了检验能力，也可以提交补充自检报告。Q：新的强制性标准实施之日前受理注册申请项目的审查A：已受理的可以按照原标准批准，自新标准实施之日起，企业应当全面实施新标准Q:进口医疗器械和境内生产的医疗器械注册（备案）形式A:

进口的主体为海外，境内生产的主体为境内生产企业Q：第一类医疗器械备案A：第一类医疗器械备案不需提交临床评价资料。Q：医疗器械注册管理相关文件A：《办法》实施后，附件中所列的医疗器械注册管理相关文件同时废止。《办法》中未涉及的事项，如国务院药品监督管理部门以前发布的医疗器械注册管理的文件中有明确规定的，仍执行原规定。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《体外诊断试剂注册与备案管理办法》有关事宜的通告（2021年

第76号）公布时间：2021年9月28日实施时间：2021年10月1日通告同期废止文件目录序号文件名称文号12345关于印发医疗器械注册复审程序（试行）的通知食药监办械〔2010〕92号食品药品监管总局关于实施《医疗器械注册管理办法》和《体外诊断试剂注册管理办法》有关事项的通知

食药监械管〔2014〕144号食品药品监管总局关于印发医疗器械检验机构开展医疗器械产品技术要求预评价工作规定的通知食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械注册指定检验工作管理规定的通告食药监械管〔2014〕192号食药监械管〔2015〕247号2015年第94号678国家药品监督管理局关于修改医疗器械延续注册等部分申报资料要求的公告国家药监局关于调整医疗器械临床试验审批程序的公告2018年第53号2019年第26号2018年第94号国家药品监督管理局关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告9国家药监局关于公布新增和修订的免于进行临床试验医疗器械目录的通告国家药监局关于发布免于进行临床试验医疗器械目录（第二批修订）的通告2019年第91号2021年第3号10体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《体外诊断试剂注册与备案管理办法》公布时间：2021年8月26日实施时间：2021年10月1日部门规章数据来源：《体外诊断试剂注册于备案管理办法及实施要求介绍》国家药监局赵阳体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京数据来源：《体外诊断试剂注册于备案管理办法及实施要求介绍》国家药监局赵阳体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《体外诊断试剂注册与备案管理办法》公布时间：2021年8月26日实施时间：2021年10月1日部门规章三

体外诊断试剂五

变更注册与延续注册六

体外诊断试剂备案一

总则二

基本要求四

特殊注册程序注册1.产品研制2.临床评价3.注册体系核查4.产品注册1.创新产品注册程序2.优先注册程序3.应急注册程序1.变更注册七

工作时限八

监督管理九

法律责任十

附则2.延续注册数据来源：《体外诊断试剂注册于备案管理办法及实施要求介绍》国家药监局赵阳体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《体外诊断试剂注册与备案管理办法》公布时间：2021年8月26日实施时间：2021年10月1日部门规章第二十七条

产品技术要求

（关联分类）第一节

产品研制第二十五条

体外诊断试剂研制应当遵循风险管理原则，考虑现有公认技术水平，确保产品所有已知和可预见的风险以及非预期影响最小化并可接受，保证产品在正常使用中受益大于风险。第二十八条产品说明书和标签第二十九条

非临床研究第三十条第二十六条

从事体外诊断试剂产品研制实验活动，应当符合我国相关法律、法规和强制性标准等的要求。第三十一条

检验第三十二条第三十三条第三十四条体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《体外诊断试剂注册与备案管理办法》公布时间：2021年8月26日实施时间：2021年10月1日部门规章第二十七条

申请人、备案人应当编制申请注册或者进行备案体外诊断试剂的产品技术要求。产品技术要求主要包括体外诊断试剂成品的可进行客观判定的功能性、安全性指标和检测方法。第三类体外诊断试剂的产品技术要求中应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。体外诊断试剂应当符合经注册或者备案的产品技术要求。明确了第三类体外诊断试剂在主要原材料和生产工艺方面的资料，所以不再在申报资料中单独列出体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《体外诊断试剂注册与备案管理办法》公布时间：2021年8月26日实施时间：2021年10月1日部门规章第三类体外诊断试剂的产品技术要求中应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。外购核心原料自制核心原料抗原抗原名称抗体抗体名称引物探针引物、探针名称生产商信息抗原抗体引物探针引物、探针名称合成、纯化、验证抗体名称、生物学来源、免疫原、克隆号天然抗原1.

病原体毒株（或菌株）2.

病原体培养生物学来源生产商信息生物学来源生产商信息刺激免疫原克隆号3.

抗原提取、纯化、鉴定使用天然抗原作为免疫原应该明确天然抗原名称和来源重组抗原1.

有关特定基因选择2.

基因克隆过程3.

抗原表达及纯化鉴定使用重组抗原或其他人工合成抗原作为免疫原应该明确相关的免疫重组信息体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《体外诊断试剂注册与备案管理办法》公布时间：2021年8月26日实施时间：2021年10月1日部门规章•

《6840体外诊断试剂分类子目录（2013版）》•

《关于调整<6840体外诊断试剂分类子目录（2013版）>部分内容的公告》（国家药品监督管理局公告2020年第112号）•

226号通告附件《流式细胞仪配套用体外诊断试剂产品分类列表》•

《免疫组化和原位杂交类体外诊断试剂产品分类列表》•

《不作为医疗器械管理产品列表》•

在体外诊断试剂分类目录修订发布前继续有效。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《体外诊断试剂注册与备案管理办法》公布时间：2021年8月26日实施时间：2021年10月1日部门规章【产品名称】【包装规格】共19项【预期用途】同时仪器产品应参考《医疗器械说明书和标签管理规定》【检验原理】【主要组成成分】【储存条件及有效期】【适用仪器】第二十八条

申请人、备案人应当编制申请注册或者进行备案体外诊断试剂的产品说明书和标签。【样本要求】产品说明书和标签应当符合《医疗器械监督管理条

【检验方法】【阳性判断值或者参考区间】例》第三十九条要求以及相关规定。【检验结果的解释】【检验方法的局限性】【产品性能指标】【注意事项】【标识的解释】【参考文献】【基本信息】【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】（或者【医疗器械备案凭证编号/产品技术要求编号】）【说明书核准及修改日期】体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《体外诊断试剂注册与备案管理办法》公布时间：2021年8月26日实施时间：2021年10月1日部门规章第二十九条

体外诊断试剂研制，应当根据产品预期用途和技术特征开展体外诊断试剂非临床研究。非临床研究指在实验室条件下对体外诊断试剂进行的试验或者评价，包括主要原材料的选择及制备、产品生产工艺、产品分析性能、阳性判断值或者参考区间、产品稳定性等的研究。申请注册或者进行备案，应当提交研制活动中产生的非临床证据。第三十条

体外诊断试剂非临床研究过程中确定的功能性、安全性指标及方法应当与产品预期使用条件、目的相适应，研究样品应当具有代表性和典型性。必要时，应当进行方法学验证、统计学分析。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《体外诊断试剂注册与备案管理办法》公布时间：2021年8月26日实施时间：2021年10月1日部门规章第三十一条

申请注册或者进行备案，应当按照产品技术要求进行检验，并提交检验报告。检验合格的，方可开展临床试验或者申请注册、进行备案。第三十二条

同一注册申请包括不同包装规格时，可以只进行一种包装规格产品的检验，检验用产品应当能够代表申请注册或者进行备案产品的安全性和有效性，其生产应当符合医疗器械生产质量管理规范的相关要求。第三十三条

申请注册或者进行备案提交的检验报告可以是申请人、备案人的自检报告，也可以是委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。试剂类产品，几乎所有项目均有能力自检，或第三方检测机构容易具备检验能力，越来越多的产品免临床第三类体外诊断试剂应当提供3个不同生产批次产品的检验报告。第三十四条

对于有适用的国家标准品的，应当使用国家标准品对试剂进行检验。中国食品药品检定研究院负责组织国家标准品的制备和标定工作。对于试剂厂家是放水还是考验？体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京同时具备试剂及配套设备的厂家，还需要考虑医疗器械和诊断试剂法规之间的关联和差异。数据来源：《体外诊断试剂注册于备案管理办法及实施要求介绍》国家药监局赵阳体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京经过十多年的快速发展，中国医疗器械行业已经从专注于低价值耗材转向投资高端和高附加值领域。在医疗器械产品方面，2020年，全国有效产品注册量达187062件，同比增长24.7%；其中，二类产品首次注册量为15156件，三类产品首次注册量为865件。其中诊断试剂成为最大分支，也同时为增长最快分支。数据来源：网络公开资料体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京数据来源：《体外诊断试剂注册于备案管理办法及实施要求介绍》国家药监局赵阳体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京诊断试剂产品的设计转化成果的最终体现注册资料的递交及体系考核的通过3.非临床资料3.1章节目录3.2产品风险管理资料3.3体外诊断试剂安全和性能基本原则清单3.4产品技术要求及检验报告3.5分析性能研究3.6稳定性研究3.7阳性判断值或参考区间研究（研发阶段）3.8其他资料《定量检测试剂性能评估注册技术审查指导原则》《定性检测试剂性能评估注册技术审查指导原则》YY∕T1441-2016

《体外诊断医疗器械性能评估通用要求》YY∕T1579-2018《体外诊断医疗器械体外诊断试剂稳定性评价》体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《定量检测试剂性能评估注册技术审查指导原则》

《定性检测试剂性能评估注册技术审查指导原则》一、适用范围一、适用范围二、技术审查要点（一）总体要求（二）具体要求1.

适用的样本类型2.

准确度二、技术审查要点（一）分析性能评估的总体要求1.

试剂要求2.

操作要求3.

适用机型的要求。4.

试剂批次要求5.不同包装规格的要求。6.

样本要求3.

精密度4.

分析灵敏度5.

分析特异性6.

高剂量钩状效应7.

阳性判断值8.

方法学比对9.

其他（二）分析性能评估的项目具体要求1.

正确度2.

精密度3.

测量区间4.

分析灵敏度（三）申报资料的通用要求三、名词解释四、起草单位5.

高剂量钩状效应6.

分析特异性7.

适用的样本类型8.

方法学比对（三）申报资料的通用要求体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《定量检测试剂性能评估注册技术审查指导原则》4.

试剂批次要求针对性能评估的每个项目，均应采用至少三批产品进行，以充分研究确定产品性能。二、技术审查要点（一）分析性能评估的总体要求5.不同包装规格的要求1.

试剂要求如试剂包括不同包装规格，需对不同包装规格间的差异进行分析或验证。如不同规格间存在性能差异，需采用每个包装规格产品进行性能评估；如不存在性能差异，需要详细说明不同规格间的差别。主要原材料和生产工艺经过选择和确认后，在有效质量管理体系下生产的质量稳定的体外诊断试剂产品，方可进行性能评估，用于注册申报。实验室研究阶段的性能资料仅作为研发过程的支撑，不可用于性能评估资料提交。2.

操作要求6.

样本要求进行分析性能评估所采用的样本/样本基质应尽量与预期适用的临床真实样本一致。如需对临床样本进行稀释或添加，应不显著影响样本基质。稀释时应采用低浓度的临床样本或经验证基质效应的稀释液；添加分析物时，加入体积应尽可能少（原则上少于总体积的10%）；添加干扰/交叉物质时，应尽量使用接近体内循环形式的样品（加入体积不超过5%）或纯品。如果特定的临床样本难以获得，可采用其他合适的替代样本，例如标准菌株或毒株、临床分离培养物、细胞系等。所用样本的稳定性应符合实验要求。操作者应能正确、熟练地进行试剂、方法及样本相关的操作，按照产品说明书等相关要求进行校准和质控程序，质控符合要求后，按试验方案进行试剂的性能评估。3.

适用机型的要求如试剂用于不同适用机型，需要在不同机型上分别进行性能评估。但并不意味着，每个适用机型均采用相同的性能评估试验方案，对于某些性能，可采用主机型进行充分的性能研究，其他机型采用验证的试验方案进行，具体要求见（二）分析性能评估的项目具体要求。但对于主机型的判断，应有充分依据。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《定量检测试剂性能评估注册技术审查指导原则》二、技术审查要点（二）分析性能评估的项目具体要求1.

正确度定量检测试剂的分析性能评估包括正确度、精密度、线性、空白限、检出限与定量限、分析特异性等。其中正确度、精密度与产品的准确度（accuracy）有关，准确度指一个测得量值与一个真量值间的一致程度，体现测量的总误差。2.

精密度3.

测量区间4.

分析灵敏度5.

高剂量钩状效应6.

分析特异性7.

适用的样本类型8.

方法学比对申请人应设计合理的试验方案，对各项性能进行充分研究。各项性能可单独设计试验，亦可在一个试验中研究两个或多个性能。下面将对各性能的要求逐一进行介绍。原指导原则中有每一项的详细说明体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《定量检测试剂性能评估注册技术审查指导原则》二、技术审查要点（三）申报资料的通用要求一般应有研究方案和研究报告，清晰描述研究目的，试验地点和方法，试验采用的具体试剂名称、规格和批次，仪器名称和型号，样本类型、来源、处理方法、基质类型及背景信息等，体现结果数据和数据的统计分析过程及结果。分析性能评估的结果应在产品说明书中进行描述，合理声称产品性能。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《定性检测试剂性能评估注册技术审查指导原则》二、技术审查要点（一）总体要求主要原材料和生产工艺经过选择和确认后，在有效质量管理体系下生产的质量稳定的体外诊断试剂产品，方可进行性能评估，用于注册申报。在注册申报资料中，不得采用原材料研究阶段和实验室研发阶段生产的批次试剂进行分析性能评估。如试剂用于不同适用机型，需要在不同机型上分别进行性能评估。但并不意味着，每个适用机型均采用相同的性能评估试验方案，对于某些性能，可采用主机型进行充分的性能研究，其他机型采用验证的试验方案进行，具体要求见（二）具体要求。但对于主机型的判断，应有充分依据。如试剂包括不同包装规格，需对不同包装规格间的差异进行分析或验证。如不同规格间存在性能差异，需采用每个包装规格产品进行性能评估；如不存在性能差异，需要详细说明不同规格间的差别。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《定性检测试剂性能评估注册技术审查指导原则》二、技术审查要点（一）总体要求进行分析性能评估所采用的样本/样本基质应尽量与预期适用的临床真实样本一致。可为预期人群样本、样本库样本、参考样本（盘）、从类似病史患者获取的混合样本等。如无法获得预期适用的样本，应说明原因。可使用稀释或者经处理去除分析物获得低浓度样本、添加分析物获得高浓度样本等人工制备的样本。在采用人工制备样本时，如需对临床样本进行稀释，可采用低浓度的临床样本或经验证基质效应的稀释液；如需对临床样本添加分析物，加入量应尽可能少，原则上少于总体积的10%；如需对临床样本中添加干扰/交叉物质，应尽量使用接近体内循环形式的样品（加入体积不超过5%）或纯品。如无法获得真实样本或真实样本成分较复杂，存在大量干扰物（如痰液）时，可考虑使用标准菌（毒）株、临床分离培养物。用于性能研究的样本，应按照说明书声称的采集、保存、运输和处理方式进行。同时应考虑到不同样本保存液、不同采样器、不同处理方法（如核酸的提取与纯化、抗原修复条件等）对检测结果可能造成的影响。具体阐述不同影响因素之间的差别及可能产生的影响，并对可能产生影响的性能指标进行验证。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京《定性检测试剂性能评估注册技术审查指导原则》（二）具体要求分析性能评估一般应包括适用的样本类型、准确度、精密度、分析灵敏度，分析特异性、高剂量钩状效应/前带效应、阳性判断值、方法学比对等。以下主要针对定性试剂的上述共性项目进行阐述。1.

适用的样本类型如果试剂适用于多种样本类型，应采用合理方法评价每个样本类型的适用性。对于可比样本，可采用同源比对的方法进行验证；对于不可比样本，应对每个样本类型分别进行性能评估。如果样本的采集、制备或处理方式存在差别，应分析这些差别的潜在影响，并进行针对性的性能验证如试剂可用于不同适用机型，可分析各机型在适用样本类型的差别，如无明显差别，可仅采用一个主机型进行适用的样本类型的研究。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京2.

准确度：申请人可选择下述两种方式进行准确度研究。2.1方法学比对6.

高剂量钩状效应7.

阳性判断值2.2参考品（盘）的检测3.

精密度3.

精密度8.

方法学比对9.

其他3.1重复性、中间精密度和再现性3.2临界值水平的精密度研究4.

分析灵敏度9.1核酸提取9.2

免疫反应性9.3基于原位杂交方法的检测试剂的其他性能评估4.1检出限（三）申报资料的通用要求三、名词解释4.2包容性（Inclusivity）5.

分析特异性5.1干扰试验5.2交叉反应研究体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京YY∕T

1579-2018《体外诊断医疗器械体外诊断试剂稳定性评价》5

程序5.1

总则5.1.1目的程序应能用于评价和验证体外诊断试剂的稳定性声明。注：CLSI

EP25-A有用于稳定性评价研究设计、实施条件和程序的相关信息。5.1.2检验应按照方案中描述的程序进行检验。对贮存条件和时间有代表性的体外诊断试剂进行检验，检验次数取决于所使用方法的精密度。检验应在方案所规定的时间点进行。所选的时间间隔应至少覆盖整个目标保存期。应恰当选择时间点的数量，以便从数据变化中识别出趋势。用于检验的体外诊断试剂样品量应足够用于整个稳定期评价和复验。如果体外诊断试剂稳定性评价的条件与其最终配置不同，应进行风险评估（参见ISO14971作为体外诊断医疗器械风险管理指南）。例：试剂装量不同或在不同于原始试剂容器的材料中进行。5.1.3检验批次检测批次的最少数量应取决于下面所列的评价目的：—对于一个新的体外诊断试剂的保存期的评价（即实时稳定性评价），要3个批次；？—体外诊断试剂保存期延长，要3个批次；—模拟运输，1个批次；—体外诊断试剂使用稳定性，1个批次；—IVD试剂改进，如果依据ISO

14971进行风险评估后显示有必要进稳定性行评价，1个批次。如果要用少于要求的批次数量，则应依据ISO

14971对体外诊断试剂进行风险评估。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京YY∕T1579-2018《体外诊断医疗器械体外诊断试剂稳定性评价》5.2实时稳定性评价5.2.1

保存期在保存期评价过程中，体外诊断试剂应贮存在制造商规定的条件下。注：制造商规定的条件根据测试所使用设备的能力或产品的预期贮存条件来设定。例：实验室用于贮存试剂的冰箱一般声称温度控制在2℃

～8℃，则保存期的评价不宜包括2

℃以下或8

℃以上。5.2.2

运输稳定性制造商应验证规定的运输条件不影响体外诊断剂的失效期。如果模拟运输条件，试验方案的设计应基于对运输条件的认知。如无法获知，则应对实际的运输条件进行调查以作为模拟运输的基础。例：运输时间、预期温度、湿度。5.2.3

使用稳定性使用稳定性应能反映日常使用条件。例：在机稳定性、复溶和开瓶稳定性。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京YY∕T1579-2018《体外诊断医疗器械体外诊断试剂稳定性评价》5.3加速稳定性评价5.3.1

总则加速稳定性评价应可以被接受作为确立产品说明的最初失效期的基础。注1：对于有的试剂，加速稳定性评价可能不适宜。注2：有关加速稳定性评价程序，参考CLSI

EP25-A。5.3.2

程序开始检验前，研究材料应贮存在制造商所提供信息中描述的贮存条件下。试验开始后，材料应置于规定的剧烈条件下。应依据制造商所提供的信息中的描述，在规定的时间点取出样

进行检验或放回到贮存条件下，检验依照既定方案进行。5.3.3

数据分析依据方案对加速稳定性数据进行分析。例：阿伦尼乌斯方程、非线性模型。5.3.4

评价和结论在数据分析、解释和预先建立的可接受标准的基础上建立失效期。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京ISO23640体外诊断试剂的稳定性评定引言◼

体外诊断试剂研发和制造中一个重要方面就是要初步设计产品的稳定性，确定并验证投放市场的产品失效期。制造商进行评价以确定保存期、运输稳定性和使用稳定性。◼

确定和监测体外诊断试剂的稳定性以确保产品的性能特征得到维持是制造商的职责。在将稳定性信息提供用户前，最好能完成建立稳定性评价方案、产生有效的数据、分析建立适宜的保存期、运输限制和稳定性信息。1.适用范围◼

适用于体外诊断医疗器械（试剂、校准物、质控物、稀释液、缓冲液和试剂盒）的稳定性评价。◼

适用于含有保存样品用物质或含有启动反应以进一步处理样品用物质的样品收集装置。◼

不适用于仪器、装置、设备、系统、标本容器、检验样品

本标准规定对稳定性评价（实时稳定性和加速稳定性）的具体要求：➢

建立保存期，确定运输条件➢

首次打开包装后的使用稳定性：包括开瓶稳定性、复溶稳定性、在机稳定性2.术语和定义(略）体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京ISO23640体外诊断试剂的稳定性评定3.通用要求3.2稳定性方案稳定性的结论应从试验数据的基础上获得，预设的试验方案应包括3.1一般原则➢➢应有足够的数据去证实稳定性声明从加速稳定性获得的数据可以用来建立最初的有效期。从别的类似试剂上获得的经验也可以用来建立最初的有效期。但是，一旦产品投入到市场后，应做实时稳定性研究去验证。➢

责任➢

使用条件➢

评价的目标和目的➢➢稳定性评价所用试剂的生产条件应与常规生产条件基本相同。

➢

试剂样品信息制造商应考虑是否有必要建立稳定性监测的程序，如有必要，

➢

关键组分的潜在影响应建立。在保存期末的评价足以达到此目的。➢

贮存条件➢如果产品或生产过程有改变，应评估稳定性是否有变化➢

模拟运输➢

检测时间点的间隔➢

每个间隔结束时的检验➢

检测次数3.3稳定性报告例：检测的程序和程度稳定性报告是用来记录稳定性研究的。稳定性报告至少包括：➢➢➢➢➢➢试验方案➢

稳定性评价持续时间涉及到的批次试验结果➢

数据分析的描述

例：可参考统计学方法对数据进行判断：接受或拒绝➢

可接受的标准➢

数据的解释数据的分析通过/不通过可接受标准稳定性结论体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京ISO23640体外诊断试剂的稳定性评定4程序4.1总则目标对IVD试剂进行稳定性评价和验证的程序检测➢➢检测应根据预设的方案进行。测试的时间点应根据预设的方案进行。时间间隔应至少覆盖整个保存期。应恰当选择时间点的数量，以便从数据变化中识别出趋势.➢➢IVD试剂样品量应足够用于整个稳定期的评价和复测。如果稳定性评价的条件不同于试剂的最终配置，应进行风险评估。注：试剂装量不同或内包装材料不同。检验批次➢

对于一个新的IVD试剂的保存期的评价（即实时稳定性评价），要3个批次；➢

IVD产品保存期延期，要3个批次；➢

模拟运输，1个批次；➢

使用稳定性，1个批次；➢

IVD试剂改进，如果根据ISO

14971进行风险评估后有必要进行价，1个批次。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京ISO23640体外诊断试剂的稳定性评定4.2实时稳定性评价➢保存期评价在保存期评价过程中，试剂应贮存在制造商规定的条件下。例：实验室用于储存试剂的冰箱一般声称温度控制在2～8

℃，货架期的评价不应包括2

℃以下或8

℃以上。运输稳定性评价验证规定的运输条件不影响IVD试剂的失效期。➢➢使用稳定性使用稳定性应能反映日常使用条件，例如在机稳定性、复溶稳定性、开瓶稳定性。4.3加速稳定性评价➢加速稳定性评价作为确立最初的失效期，是可以接受的。注：对于有的试剂，加速稳定性评价是不适宜的（参考CLSI

EP25‐A）检测➢试验前，试剂贮存在制造商规定的条件下。试验后，试剂应置于规定的剧烈条件下。在规定的时间点取出样品进行检验或放回到贮存条件下，检验依照既定方案进行。➢数据分析阿伦尼乌斯曲线、非线性模型。➢评价和结论在数据分析、解释和预先建立的可接受标准的基础上建立失效期。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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Reagents1.1稳定性度量指标1.稳定性定义的本质：➢

什么样的度量标准被认为是关键的性能指标➢

对每一个度量标准所允许的多大的变化，即可接受标准➢

统计学置信度厂商选择的度量指标最能揭示一个产品在保存期内质量、安全或功效发生潜在的重大的变化。➢物理的、生物的、化学的、微生物的（颜色、pH、颗粒大小、沉淀物、长菌、纯度）1.4统计学置信度本标准单侧95%置信度保守一些：97.5%，99%1.5稳定性研究设计经典设计➢被测物漂移、检出限、精密度、准确度、线性、分析灵敏度1.2被测量的漂移被测量的漂移是定量体外诊断时间稳定性评价的一项传统的度量指标。➢统计方法：x轴（时间），y轴（被测量）：与初始点的y值比较，计算偏倚；单侧95%置信区间1.3可接受标准优点：在指定的时间点尽可能快的提供结果。➢➢➢

关键度量指标的可接受标准来源于：设计输入、预期用途、已建缺点：样本、仪器、实验室环境、试剂、操作缺乏敏感性。立的质量目标、相似产品的历史数据、现有产品的典型性能。同步设计➢

多数产品稳定性研究使用多个测试样本，以任何一个样本的最小➢

优点：所有时间点都在同一个检测条件下检测，消除变量➢

缺点：

结果最后才能出来，长期及中间的变化监测不了稳定性区间作为这个产品批号的整体稳定性区间。➢

多水平的校准品质控品也可以最小稳定性区间作为整体的稳定性。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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Reagents2.3数据分析➢绘制曲线，x轴（待测量均值），y轴（时间）。大多数产品在保存期内只有轻微的降解（≤10%），因此经常采用线性模型。如果图形非线性，则考虑转换公式或非线性模型；2.实时稳定性研究方案2.1计划➢

拟定计划，确定度量指标和可接受标准；➢

准备产品、校准品质控品等样品，应有20%的富余；➢

确认良好的仪器状态➢

如果回归的斜率在统计学上无显著性差异（p≥0.05），稳定区间取测试时间点的最大值；➢p

≤0.05，漂移的可接受标准和线性回归单侧95%置信区间相交的时间。可以软件处理，也可以公式计算，公式见EP

25；➢

熟悉操作程序➢

稳定性区间应是所有试剂样本稳定性区间的最小值；➢

报告：计划、方案、批次、结论等。➢

离群点的判断和处理的指南（参照EP9）➢

实时数据连续进行监测，只有连续2个点超出标准才能认定是失控，对失控原因进行调查排除后，确定效期➢

实例：EP25-A

附录A2.4实时稳定性监测（验证）2.2实验什么情况要进行验证:➢

将产品置于保存条件下开始设置为零点；➢

法规要求：产品许可或放行；➢

产品纠正或预防措施的一部分;➢

产品配方或生产工艺发生改变;➢

根据拟定方案，在检测时间点取出样本进行检测；➢

检查每个样本每天形而上的重复结果，查找潜在的异常值；➢

如果一个样本或者全天的测试由于异常值、质控程序或者操作错作为制造商日常生产质量保证活动的一部分。误而不合格，只有在识别和纠正错误原因后才能进行新的测试。➢步骤一般相同，但测试时间点少得多，最少可两点（开始和结束），点多更有利于误差的估计。要3个批次。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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Reagents3.加速稳定性3.1加速稳定性测试的应用➢

比较不同配方或包装的效果；➢

为设计风险分析提供关于稳定性失控模式的信息；➢

评估产品配方或生产工艺改变的影响；➢

预测产品的效期。注：与一般稳定性研究要求相同，稳定性属性，可接受标准，3批，报告。3.2加速稳定性的研究计划（温度）➢

考虑温度水平、测试数、时间点数；一般，考虑3～5个温度（避免蛋白变性的条件；相邻的温度，找出趋势）举例：正常储存温度2

℃～8℃，加速温度可以选择15

℃、20℃

、25℃、30

℃、45℃。➢

每个温度下的重复测试数、时间点数同前；➢

持续观察时间的选择：能观察到产品明显的降解：一般2～6周；➢

必要的话，分析失败模式的深层次原因。➢

实例见EP25-A

附录B体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京IVD行业常用EP文件（仅举例）当前所用EP简介：网址（）标准来源标准名称当前版本EP05-A3EP06-A发布日期2014.102003.4EP05（定量测量程序精密度评估：批准指南）EP06（定量测量程序的线性评估：统计学方法）EP07（临床化学中干扰实验）EP07-A3EP09-A3EP10-A3EP12-A22018.4EP09（利用患者样本进行测量程序比对和偏差估计）EP10（临床实验室定量测量程序的初步评估）EP12（评估定性实验性能的用户方案）2013.82014.52008.1CLSI（clinical

andlaboratory

standardsinstitute）EP14（加工样本互通性的评估）EP14-A3EP15-A3EP17-A2EP18-A2EP19-A2EP21-A2EP23-A2014.82014.102012.62009.112015.62016.72011.10美国临床和实验室标准协会EP15（用户精密度验证和偏差估计）EP17（临床实验室测量程序检测能力的评估）EP18（风险管理技术识别和控制实验室误差来源）EP19（NCCLS评估方案框架）EP21（临床实验室方法总分析误差的评估）EP23（基于风险管理的实验室质量控制）体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京IVD行业常用EP文件（仅举例）当前所用EP简介：网址（）标准来源标准名称当前版本发布日期EP24（利用受试者工作特征曲线评估实验室检测的诊断正确性）EP25（体外诊断试剂稳定性的评估）EP24-A22011.11EP25-AEP26-AEP27-AEP28-A3cEP29-AEP30-AEP31-A-IREP32-REP33-AEP34-AEP36-AEP37-A2009.92013.122012.122010.102012.12010.52012.82006.22016.32018.82015.62018.4EP26（试剂批次间变异的用户评估）EP27（如何构建和解释定量诊断分析误差网格）EP28（临床实验室参考区间的定义、建立和验证）EP29（检验医学测量不确定度表达）CLSI（clinical

andlaboratory

standardsinstitute）美国临床和实验室标准协会EP30（检验医学互通性参考物质的特征描述和资格条件）EP31（验证患者结果在一个卫生保健系统内的可比性）EP32（计量学溯源及其实施）EP33（所有医学实验室Delta检验）EP34（通过试样稀释和掺加建立和验证扩展的测量间隔）EP36（符号学和方程的协调）EP37（临床化学干扰测试补充表）体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京设计转化的起点和终点设计输入设计输出产品交付•隐含要求•明示要求•潜在要求•超越期望•小试•中试•验证•确认•设备•批量•器具•人员•产品性能•风险控制•法规要求•行业标准•配方•规程•图纸•标准•生产•检验•储运•销售客户需要设计开发工艺转化起于小试输出，狭义终于产品定型，广义产品全生命周期体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京设计转换的起点：小试输出，至少包含以下内容1.产品采购信息4.研发资料a）新增物料和包材档案；a)小试报告（已于设计开发评审阶段输出）；b)实验报告（项目开发过程中所有报告）；b）新增物料和包材的采购标准和物料分级；c）物料清单（含包材）。c)研发过程的风险管理报告；参照YY/T

0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》2.产品生产信息a)

试剂配制、分装、包装（如有）、冻干（如有）等标准化生产操作文件b）工艺流程等指导性文件；d)参考值确定资料及数据；e)稳定性研究报告及原始数据（此阶段由于产品数量有限，可以用加速稳定性代替，也可做长周期实时稳定性，作为真正实时稳定性的参考基准，可以体现在小试报告中）。c）标签、条码等样稿；参照《医疗器械说明书和标签管理规定》d）使用说明书（初稿）；参照《体外诊断试剂说明书编写指导原则》e）试剂中间品、半成品、成品编码等3.产品质量控制信息a)

新增包材、新增原料、半成品、成品等检验规程和质量标准；b)产品技术要求（初稿）；参照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》c）溯源或赋值程序和方法。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京设计转换的起点：小试输出，至少包含以下内容环境水工艺要求SOP设备人员说明书主要原材料研究生产文件工艺及反应体系研究技术要求实验记录研发报告工艺流程图容器具成品研发资料稳定性研究分析性能评估风险管理技术文档质量标准检验规程半成品原料质量文件辅料参考区间研究综述资料溯源图工作校准品制备产品溯源赋值规程体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京设计转换的准备：根据小试输出制定方案，至少包含以下内容设计转换、验证、确认活动中相关的方案输出✓

主要原材料验证方案（抗原、抗体类、酶类、化学品）✓

关键工艺验证方案、特殊工艺确认方案✓

质量控制方法验证方案✓

生产环境及工艺验证方案、生产设备验证方案✓

分析性能验证方案、稳定性验证方案(包括开瓶、运输等）✓

内包材验证方案✓

临床试验方案等。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京设计转换的目的和要求：目的是使设计和开发的输出在成为最终产品规范前得以验证，确保设计和开发输出适用于生产。1.应当在设计和开发过程中开展设计转换活动以解决可生产性、部件及材料的可获得性、所需的生产设备、操作人员的培训等；2.设计转换活动应当将产品的每一技术要求正确转化成与产品实现相关的具体过程或程序；3.设计转换活动的记录应当表明设计和开发输出在成为最终产品规范前得到验证，并保留验证记录，以确保设计和开发的输出适于生产；4.应当对特殊过程的转换进行确认，确保其结果适用于生产，并保留确认记录。设计开发转化完成后，研发部组织进行评审，评审通过后组织进行试生产3批。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京设计转换的其他提示：辅助部分材质包材筛选工艺研究密封性法规要求品牌规划可靠性试生产计划包装设计人员培训设备培训生物原料与固相载体偶联工艺条件设备参数工艺流程标识设计酶标板NC膜标记磁微粒缓冲体系稳定剂温度流程图pH时间转速照度频率工艺要求包装方式生产用便易性盐离子强度经济性胶乳微球芯片点样仪器校验验证方案检验用国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告（2014年第64号）第三十二条

企业应当在设计和开发过程中开展设计和开发到生产的转换活动，以使设计和开发的输出在成为最终产品规范前得以验证，确保设计和开发输出适用于生产。国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂的公告（2015年第103号）2.1.3

从事体外诊断试剂生产的全体人员，包括清洁、维修等人员均应当根据其产品和所从事的生产操作进行专业和安全防护培训。体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京设计转换的其他提示：试产部分序号流程主要职责部门注意事项123审核规程文件

规程的可操作性，生产记录与规程的符合性

研发，生产，质量过程中的工艺研究与研发明确关键控制点及操作要点确认关键工序

确认生产关键控制点，落实工艺参数产前准备

产前确认物料、生产数量、及交期研发，生产，质量生产部生物原料与固相载体偶联准备确认无误后方可生产工艺条件设备参数工艺流程研发，生产，质量

生产过程中研发人员需在现场进行指导4生产过程控制

严格执行操作规程、并记录发现异常及时反馈酶标板NC膜标记磁微粒缓冲体系稳定剂温度流程图pH时间转速照度频率工艺要求56789完成报检完成产品后向质量部报检生产实时追踪检验结果质量报检要及时结果跟踪质量盐离子强度报检产品与质量标准有无差异，生产过程的偏差分析总结；偏差分析需提供真实准确的生产数据偏差分析总结质量、研发质量、研发质量胶乳微球芯片点样确定标准性文件质量QA确定标准性文件完成生产

生产严格按照操作规程执行体外诊断试剂产品的设计转化—孙茜

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北京设计转换的跟踪和分工➢

设计转换（中试）的申请：研发部、市场部、技术服务部➢

注册信息确认：注册部设计转换工作中最大问题：➢

项目进度确认：主控部门（研发部/生产部/质量部/工艺部）➢

验证需求评估：质量部不是技术而是扯皮➢

产品档案：主控部门（研发部/生产部/质量部