药理学-第九章4-抗帕金森病药

药理学-第九章4-抗帕金森病药第一页，共30页。帕金森病帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）又称震颤麻痹，是一种常见于中老年人的神经退行性疾病，以静止性震颤、运动迟缓和姿势反射障碍为典型临床特征。本病多发生在50岁以后，约3/4患者起病于50～60岁之间，第二页，共30页。四肢震颤第三页，共30页。患者站立时呈低头屈背、上臂内收肘关节向外屈曲走路失去重心，呈前冲状，不能即时停步，称慌张步态。第四页，共30页。（一）帕金森病的发病机制PD的病理特征：中脑黑质致密部(Substantianigraparcompacta,SNc)大量多巴胺(Dopamine,DA)神经元选择性死亡和残存神经元内Lewy小体形成。第五页，共30页。正常病人第六页，共30页。PD的病理生理机制：DA能神经元死亡导致纹状体DA含量下降，而乙酰胆碱(Acetylcholine,Ach)含量却没有变化，致使DA和Ach递质失衡，从而产生少动－强直症状。第七页，共30页。第八页，共30页。第九页，共30页。黑质和纹状体有多巴胺能神经和胆碱能神经,这两种神经在功能上相互拮抗,共同调节运动机能,维持平衡状态.当黑质中多巴胺神经元变性后,多巴胺神经功能不足,而胆碱能神经占优势,从而出现震颤麻痹症状.

第十页，共30页。（二）抗帕金森病药物的作用环节(1)拟多巴胺类药左旋多巴+卡比多巴、司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭

(2)中枢性抗胆碱药苯海索（安坦）、卡马特灵（开马君）

第十一页，共30页。1.中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿托品的1/10-1/2.不良反应较阿托品少。

2、对震颤麻痹,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,对震颤、流涎作用明显。

（1）轻症。

（2）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。

（3）对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反应)有效。

苯海索(安坦)

第十二页，共30页。左旋多巴

第十三页，共30页。【体内过程】口服左旋多巴后，通过芳香族氨基酸的主动转运系统从小肠迅速吸收，小肠中有其他氨基酸与之竞争主动转运系统（如高蛋白饮食）等，均可降低其生物利用度。吸收后，大部分在外周即被脱羧，转变成多巴胺。进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1%。组织中形成大量多巴胺是造成不良反应的原因。若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可减少不良反应。维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。第十四页，共30页。

[作用与用途]

1、抗震颤麻痹:

少量(1%左右)进入脑内的左旋多巴,经多巴脱羧酶脱羧转变为多巴胺而发挥作用,余下大部分在脑外生成多巴胺引起不良反应.

第十五页，共30页。作用特点：

对多数患者有效,对轻症,较年轻患者疗效好.

改善肌肉僵直及运动困难效果较好,对肌震颤效果差.

对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效.

显效慢,1--6个月显示最大疗效.

第十六页，共30页。

[不良反应]

1胃肠反应最常见,消化性溃疡慎

用.

2心血管反应可出现体位性低血

压,心律失常.

3不自主的异常运动和开关现象.

4精神障碍不安,焦虑,失眠.

第十七页，共30页。[药物相互作用]

1VitB6可增强多巴脱羧酶活性,故左旋多巴与VitB6合用其外周不良反应增强.

2与外周多巴脱羧酶抑制剂α-甲基多巴肼或苄丝肼合用可增加疗效.

3抗精神病药(如吩噻嗪类,丁酰苯类)禁与左旋多巴合用,因前者阻断DA受体.

第十八页，共30页。卡比多巴

α-甲基多巴肼的左旋体，单独应用基本无药理作用。能抑制外周多巴脱羧酶的活性（不易通过血脑屏障），是左旋多巴的重要辅助药。将卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合用，苄丝肼与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称美多巴，应用于临床。第十九页，共30页。溴隐亭

半合成的麦角生物碱。多巴胺受体的激动剂，其疗效与左旋多巴相似。小剂量激动结节漏斗部的多巴胺受体，因此可减少催乳素和生长激素的释放。用于回乳、治疗催乳素分泌过多症和肢端肥大症等。第二十页，共30页。

培高利特Pergolide；别名：硫丙麦角林，协良行，Celance。（1）作用与用途：本品为麦角碱衍生物，为多巴胺受体激动剂，能直接刺激黑质纹状体系统突触后神经的多巴胺D1和D2受体。与突触前的多巴胺合成及储存无关。主要由肾脏排泄。适用于原发性帕金森病或脑炎后帕金森综合征，通常作为左旋多巴、美多巴或信尼麦的辅助用药。第二十一页，共30页。（2）不良反应与注意事项：①不良反应可见精神错乱、异动症、幻觉、排尿疼痛、腹痛、恶心、便秘或腹泻、嗜睡、低血压、鼻炎。其他还见高血压、房性早搏和窦性心律失常等。②对本品或其他麦角衍生药物过敏者禁用。③本品可抑制乳汁分泌，哺乳期妇女不宜应用本品。④有心律不齐、精神疾病情况时应慎用。⑤本品常可降低血压，也见有升高血压，故服用本品期间应随访血压。⑥服药后可有嗜睡或眩晕，故不宜驾驶或做有危险性的工作。第二十二页，共30页。（3）用法与用量：制剂与规格：片剂，0.05mg；0.25mg；1.0mg。口服，初始剂量每日0.05mg，2天后，每隔2天增加0.1～0.15mg，第12天以后可每隔2天增加0.25mg，直至获得理想的疗效为止。通常每日量分3次服用。在调整本品剂量中，合用的左旋多巴、美多巴或信尼麦的剂量应按临床反应酌情减少。培高利特成人最大量可用至5mg。第二十三页，共30页。喹尔利特Quinagolide为一种作用于多巴胺D2受体的多巴胺激动剂，与溴隐亭的作用相似。消除半衰期约为17小时。用于治疗伴有高泌乳素血症的帕金森疾病，也用于治疗肢端肥大抑制泌乳和帕金森病。第二十四页，共30页。卡麦角林Cabergoline:多巴胺激动剂，作用与溴隐亭类似。具有强而持久的抑制乳腺体分泌的作用。常口服用于与泌乳素有关的内分泌疾患。半衰期为63～68小时。对于长期服用左旋多巴而出现的波动反应，应用本品可得到很大改善，大大减少“关”的时间。本药也是左旋多巴的良好辅助治疗药，减少左旋多巴用量第二十五页，共30页。罗匹尼罗Ropinirole选择性多巴胺D2受体激动剂，对年轻患者的早期疗效与左旋多巴相似，耐受性良好。也使用于左旋多巴治疗患者出现“开－关“波动，可减少左旋多巴日总剂量的20％。第二十六页，共30页。司来吉兰Selegiline；别名：丙炔苯丙胺，咪多比，克金平，优麦克斯，Eldepryl，L-Deprenyl，Jumex。选择性B型单胺氧化酶（MAO－B）不可逆性抑制剂，可阻断多巴胺的降解，也可抑制突触处DA的再摄取延长多巴胺的作用时间。与左旋多巴合用，可增加左旋多巴的作用，并可减轻左旋多巴引起的运动障碍（开关效应）。本品适用于帕金森病，常作为左旋多巴，美多巴或信尼麦的辅助用药。较常见的不良反应有身体的不自主运动增加或其他精神改变、眩晕、失眠、口干、腹泻或呕吐等。与三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺抑制剂合用可产生相互作用的不良反应。第二十七页，共30页。1.疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗效逐渐减弱。

2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱的抗胆碱作用。

金刚烷胺

第二十八页，共30页。帕金森病的药物治疗1、早期：轻微的、功能尚完善的患者，主要采取非药物治疗，以改变生活方式（多做主动运动、理疗、职业