疼痛性药物治疗新进展

关于疼痛性药物治疗新进展第1页，课件共68页，创作于2023年2月慢性疼痛是一类疾病严重影响患者的生活质量长时间的疼痛信号传入可引起神经系统的损害

--发生痛敏使疼痛加重

--神经可塑性改变使疼痛异常顽固第2页，课件共68页，创作于2023年2月癌痛药物治疗

----从三阶梯镇痛指南谈起第3页，课件共68页，创作于2023年2月

“传统的”三阶梯镇痛方案非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物轻度中度重度基本原则：1、按阶梯给药2、口服给药3、按时给药4、个体化5、注意具体细节弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物**非阿片类镇痛药：对乙酰氨基酚、NSAIDs第4页，课件共68页，创作于2023年2月“三阶梯镇痛”的强大生命力“三阶梯止痛原则”以其强烈的着眼于患者的人文情怀得到各国的称许，这是“三阶梯止痛原则”的灵魂所在。“三阶梯止痛原则”要在实践中不断丰富和发展，具体用药仍会不断变化。第5页，课件共68页，创作于2023年2月WHO对三阶梯镇痛的描述（1）--WHO网站第6页，课件共68页，创作于2023年2月WHO对三阶梯镇痛的描述（2）对“non-opioids（非阿片类药物）”的定义：阿司匹林和对乙酰氨基酚；应用范围：轻至重度疼痛

----WHO网站第7页，课件共68页，创作于2023年2月“三阶梯”镇痛原则的演化一阶梯药物“non-opioid”标明为“阿司匹林和扑热息痛（对乙酰氨基酚）”二、三阶梯阿片药物不再区分“弱阿片”和“强阿片”：弱阿片的淡化轻、中、重三个疼痛级别对应的治疗药物变化

--非阿片药物（阿司匹林和扑热息痛）用于镇痛的全程；

--阿片类药物也可以有条件的用于镇痛的全程（opioidformildtomoderatepain;opiodformoderatetoseverepain）传统的代表性药物(阿司匹林、可待因)逐渐被“新推荐药”（对乙酰氨基酚、羟考酮等）取代具体用药体现个体化，其核心是：尊重患者感受，选择最适当的止痛剂第8页，课件共68页，创作于2023年2月“一阶梯”用药首推对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）

1.非酸类NSAIDs镇痛药，血浆蛋白结合率低，较少与药物竞争血浆蛋白导致副作用增加；2.作用靶点以中枢为主，可能与氧化亚氮样作用有关，仍在研究中；3.与其它药物“亲和力”强，适宜制成复方制剂。第9页，课件共68页，创作于2023年2月非甾体抗炎药(NSAIDs)

NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs是一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物。由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药（SAIDs）不同，故又称为非甾体类抗炎药（NSAIDs）。阿司匹林于首次合成(1898年)，现已有百余种上千个品牌NSAIDs药物上市。常见如：对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等。大约每天有3000万人在使用，是全球使用最多的药物种类之一。第10页，课件共68页，创作于2023年2月对乙酰氨基酚是NSAIDs吗？APAP是解热镇痛药，不属NSAIDs（解热镇痛抗炎药）。单独区分出来的理由：

1.消炎作用很弱。

2.药理作用与NSAIDs区别很大，如血浆蛋白结合度，PKa值非酸性等。（当溶液中药物离子浓度和非离子浓度各占50%时，溶液的pH值称为该药的离解常数，用PKa表示）。

3.临床效应（不良反应明显区别于NSAIDs，如胃肠道副作用、心血管、肾毒性等很小，主要体现为肝毒性风险）

4.两种NSAIDs药物不主张合用，但是APAP可以和NSAIDs合用。第11页，课件共68页，创作于2023年2月癌症止痛：

对乙酰氨基酚优于阿司匹林APAP的优势：迅速入血，通过血脑屏障，发挥止痛作用不损伤胃黏膜，不影响血小板，不增加尿酸化学性质稳定可通过直肠给药可与多种阿片类止痛药合用，发挥协同止痛作用可用于阿司匹林过敏者第12页，课件共68页，创作于2023年2月*欧洲姑息治疗委员会（EAPC）对于轻至中度疼痛患者，联合对乙酰氨基酚和二阶梯阿片类药物，可在不增加副作用的基础上提高镇痛效果。第13页，课件共68页，创作于2023年2月

1.推荐成人用药剂量为650mg，q4h（每日总量3.9g）或1g，q6h（每日总量＜4g）；

2.FDA正在评估每日最高剂量，对长期应用的患者，考虑将每日最大剂量限制在3g以下。

对乙酰氨基酚应用剂量进展第14页，课件共68页，创作于2023年2月

NCCN不建议对乙酰氨基酚单方制剂和阿片/对乙酰氨基酚复方制剂同时使用，其目的是为了避免可能产生的对乙酰氨基酚过量（>4g/日）。第15页，课件共68页，创作于2023年2月对乙酰氨基酚“长期应用”（Long-termUse）没有统一界定，国外有文献界定“>4年或>5年”第16页，课件共68页，创作于2023年2月美国患者服用氨酚羟考酮的报导：

小剂量长期服用较安全2195患者（31%为癌症患者）接受过超过9个月的氨酚羟考酮治疗，日平均用量3.9片(对乙酰氨基酚﹤1.5g)。服药量长时间内保持稳定。结论：平均日使用剂量是中等的、稳定的，可作为病人的长期的、成功的治疗方法。—ArchInternMed,2004,164:2361-2366.第17页，课件共68页，创作于2023年2月第二阶梯用药：弱阿片的淡化低剂量的强阿片药物属于“二阶梯治疗药物”；欧洲姑息治疗委员会（EAPC）用“二阶梯治疗药物、三阶梯治疗药物”来取代原来的“弱阿片、强阿片”的描述；推荐低剂量的强阿片制剂（包括对乙酰氨基酚和阿片的复方制剂）用于中度癌痛的初始阿片治疗。第18页，课件共68页，创作于2023年2月----欧洲姑息治疗委员会（EAPC）《阿片类药物癌痛治疗指南》2012版第19页，课件共68页，创作于2023年2月弱阿片药在癌痛治疗日渐减少弱阿片传统代表药物：可待因弱阿片药增加剂量不能变成强阿片药可待因（甲基吗啡）在体内10%-15%

转换成吗啡发挥作用,人群中1-29%

左右缺乏此酶弱阿片药与强阿片药的剂量转换是相对的,常需重新滴定剂量对轻中度疼痛使用强阿片类药物止痛效果满意，未见严重毒副作用和成瘾发生。第20页，课件共68页，创作于2023年2月第二阶梯用药“第二阶梯用药”人群：

1.轻至中度疼痛患者

2.规律口服对乙酰氨基酚（或其它非甾体类抗炎药（NSAID）疼痛仍控制不佳第二阶梯药物：弱阿片或低剂量强阿片（羟考酮、吗啡、氢吗啡酮）；单药或与对乙酰氨基酚联合使用对乙酰氨基酚联合阿片：在不增加副作用的基础上提高镇痛效果。第21页，课件共68页，创作于2023年2月EAPC:三阶梯用药推荐1、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼的各种剂型均可用于三阶梯2、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮共同列为首选3、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮的镇痛效果无差别第22页，课件共68页，创作于2023年2月阿片类药物+对乙酰氨基酚、阿司匹林/NSAIDs

+

辅助用药一线药物二线药物或者是疼痛没有得到控制难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物

±可乐定

±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedation对乙酰氨基酚、阿司匹林/NSAIDs±辅助用药“三阶梯”镇痛的新设想

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.第23页，课件共68页，创作于2023年2月短效阿片制剂在癌痛治疗中的地位第24页，课件共68页，创作于2023年2月指南建议:癌痛早期初始阿片治疗以“三阶梯止痛”为基本治疗原则癌痛初始治疗中对“未使用过阿片患者”的界定：不仅仅指未使用阿片类的患者也包括曾经使用但未出现明显耐受的患者FDA对耐药患者定义为：口服吗啡每日≥

60mg或口服羟考酮≥

30mg，已达一周或更久第25页，课件共68页，创作于2023年2月癌痛早期初始阿片治疗癌痛早期初始阿片治疗用药推荐：

1.NCCN和“诊疗规范”推荐使用即释阿片药物治疗（包括短效吗啡或其等效药物）

2.对于轻至中度疼痛患者，建议联合对乙酰氨基酚和阿片类药物以减少阿片用量，增加镇痛效果，降低不良反应。

3.当止痛药物需要量较高时，由阿片类或对乙酰氨基酚复方制剂转化为单纯阿片类药物。第26页，课件共68页，创作于2023年2月即释阿片应用于癌痛初始阿片治疗，推荐单药或者阿片与对乙酰氨基酚联合制剂口服即释药物可以有效处理爆发痛。无论采取哪种药物，都应立即给予在吗啡、羟考酮等三阶梯药物的基础上增加对乙酰氨基酚或非甾体，可改善镇痛效果、降低阿片类药物的使用剂量。数据支持优先考虑对乙酰氨基酚与三阶梯药物联合，主要是由于其副作用相对较少联合用药治疗爆发痛癌痛初始阿片治疗即释阿片制剂在癌痛中的使用

--《EAPC阿片类药物癌痛治疗指南》2012版第27页，课件共68页，创作于2023年2月氨酚羟考酮片（泰勒宁）第28页，课件共68页，创作于2023年2月慢性非癌痛

----之神经病理性疼痛第29页，课件共68页，创作于2023年2月神经病理性疼痛的定义及分级

（IASPTaxonomyupdated2011.7）修订时间神经病理性注释1994由神经系统原发损伤或功能障碍而引起的疼痛神经系统损伤修订为躯体感觉系统，包括内脏感觉，强调NP时的躯体感觉受损；功能障碍修订为疾病，目的是明确区分疾病与神经系统重塑等所致的功能异常。2011由躯体感觉系统的损伤和疾病而引起的疼痛分级：Definite（确诊）,Probable（疑似）,andpossible（可能），分类：并将NeP分为周围性、中枢性以及复杂性和混合性。

TreedeRDetal.Neuropathicpain:redefinitionandagradingsystemforclinicalandresearchpurposes.Neurology.2008;29;70(18):1630-5.

第30页，课件共68页，创作于2023年2月脑干感觉皮层丘脑边缘皮层中枢外周神经

背根神

经节

脊髓

外周1.

Allan

gottschalk.

et

al.

American

Family

Physician.

2001(63):1979-1984上行传入下行调节痛觉传导通路第31页，课件共68页，创作于2023年2月外周敏感化

各种原因的神经损伤引起异位冲动异位冲动引发神经损伤部位和背根神经节细胞膜Na＋通道的密度增高被损伤的神经纤维自发放电,这些自发的异位冲动不断地传入脊髓,可引起和维持中枢敏感化。第32页，课件共68页，创作于2023年2月背根神经节可塑性病理改变1、伤害刺激引起组织结构改变和异常信号传导通路的形成。2、C和Aδ沉寂纤维活化。3、Aβ神经与C和Aδ神经形成异常突触联系，参与疼痛传递。4、交感神经与Aβ神经形成篮状结构，参与疼痛传递。5、上位中枢痛觉传导通路的再建。

第33页，课件共68页，创作于2023年2月交感神经在神经病理性疼痛中的作用神经瘤内含有传导痛觉的（Aδ和C）纤维和交感神经的节后纤维；神经损伤后交感神经节后纤维发出侧枝，在背根神经节神经元周围形成篮状结构内含有P物质、CGRP等兴奋性神经递质。交感神经兴奋易化或直接兴奋感觉传入神经元。可以解释神经损伤后，交感神经兴奋引起或加重疼痛。第34页，课件共68页，创作于2023年2月中枢敏感化

1883年Sturge提出切断神经前，最好先局部麻醉，以免切断神经引起的冲动传入中枢。1983年Woolf证实，组织、神经损伤或强烈刺激，初级传入C纤维可引起脊髓背角神经元兴奋性的持续升高，这一现象被称之为中枢敏感化（centralsensitization）。

第35页，课件共68页，创作于2023年2月中枢痛觉致敏化1、背角抑制性中间神经元功能弱化。2、下行痛觉抑制系统功能减弱。3、中枢痛觉神经元兴奋性增高。4、Na＋通道功能增强，K＋通道功能减弱。5、GABA、甲基门冬氨酸、NK1等受体功能改变。6、细胞因子（炎症因子等）的作用等。7、背角阿片受体内部活度下调，阿片药物耐受。8、疼痛记忆改变。

第36页，课件共68页，创作于2023年2月脊髓脑干丘脑中枢敏化是神经病理性疼痛的重要发病机制

疼痛

痛觉超敏

神经损伤

上行传入

下行调节外周第37页，课件共68页，创作于2023年2月⊙原发性痛敏继发性痛敏外周机制中枢机制轴—轴反射末梢释放SP+EAA痛觉超敏(触痛)allodynia第38页，课件共68页，创作于2023年2月Aβ纤维（非痛）C纤维（痛、伤害性）NGF第39页，课件共68页，创作于2023年2月神经可塑性变化的三种状态

激

活•

可逆•

自身敏化和

上

扬

(wind-

up)

调

节•

重复刺激后

发生•慢性可逆性

的中枢敏化，

（神经递质、

受体和离子

通道的变化）

改

变•发生于持续

的强烈刺激

或神经损伤

后，长期持

续的病理性

改变

不可逆•

不可逆的神

经病理性疼

痛，可持续

存在

神经病理性疼痛的治疗目的在于控制神经可塑性发生改变Woolf

and

Salter,

Science

288:

1765-1768,

2000第40页，课件共68页，创作于2023年2月神经病理性疼痛的常见类型周围性神经病性痛中枢性神经病性痛三叉神经痛

/舌咽神经痛疱疹后神经痛急性或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病酒精性多发神经病化疗/放疗引起的多发神经病复杂性区域痛综合征HIV感觉神经病医源性神经痛（如，乳房切除术后痛或开胸手术后痛）肿瘤压迫或浸润神经痛性糖尿病性神经病幻肢痛神经根病（颈、胸或腰骶）毒物接触相关性神经病创伤后神经痛卒中后疼痛多发性硬化相关性疼痛帕金森病相关性疼痛创伤后脊髓损伤性疼痛脊髓空洞症缺血后脊髓病压迫性脊髓病HIV脊髓病放射后脊髓病第41页，课件共68页，创作于2023年2月治疗神经病理性疼痛药物的作用靶点第42页，课件共68页，创作于2023年2月神经病理性疼痛药物治疗的理念更新第43页，课件共68页，创作于2023年2月药物治疗的对策第44页，课件共68页，创作于2023年2月阿片类药物在神经病理性疼痛治疗进展第45页，课件共68页，创作于2023年2月阿片类药物与神经病理性疼痛

•

•••

阿片类药物对神经病理性疼痛的疗效？

阿片类药物治疗神经病理性疼痛的安全性？一些高质量的研究表明阿片类药物治疗神经病理性疼痛是有效的阿片类药物治疗神经病理性疼痛的效果可以与TCAs相媲美，明显优于抗痉挛药第46页，课件共68页，创作于2023年2月阿片疗效评价之演变阿片类药物治疗NP有效

Morphine,Gabapentin,orTheirCombinationforNeuropathicPain.

NENGLJMED2005;352:1324-133.

该研究科学证实了吗啡治疗神经病理性疼痛的客观疗效，还发现它能显著改善患者的情绪、减轻疼痛给患者带来的活动受限，也显著改善了睡眠和生活质量。第47页，课件共68页，创作于2023年2月吗啡与加巴喷丁

单药或联合治疗神经病理性疼痛结果吗啡单药及联合GBT治疗均显著减轻了疼痛程度。吗啡单药治疗前后有显著差异（5.72至3.70）。与安慰剂比较，吗啡及吗啡联合加巴喷丁均显著降低了疼痛强度，联合治疗降低程度最显著，但与吗啡单药治疗并无显著差异，而与加巴喷丁单药治疗存在显著差异。令人吃惊的是，一直作为神经病理性疼痛一线治疗药物的加巴喷丁与安慰剂相比，对患者疼痛的缓解并无统计学差异。联合治疗时吗啡及加巴喷丁的剂量比单药治疗低，但便秘的发生率比加巴喷丁单药高、口干的发生率较吗啡单药也显著增加。第48页，课件共68页，创作于2023年2月阿片疗效评价之演变第49页，课件共68页，创作于2023年2月阿片疗效评价之演变

以往研究发现，神经病理性疼痛形成后，脊髓背角C型传入纤维表达的μ型阿片受体明显下降，这被认为是阿片疗效不佳的主因；后来发现κ受体mRNA表达上调，推测NP形成后，外周阿片受体亚型可能存在表达差异，随后的研究证实了这一点；κ受体激动剂在炎性痛及NP时都有与μ受体激动剂等同的镇痛效果，还可减轻患肢炎性水肿，对炎性所致NP有优势。NP动物模型下外周阿片受体表达并非持续减低，2周后恢复至正常生理水平，这可能解释临床研究中阿片治疗NP有效的原因。第50页，课件共68页，创作于2023年2月阿片疗效评价之演变

ChangedandUnchangedConsensusChanged

从对症治疗到对因治疗；从阿片选择到受体选择；从可获得性到可耐受性；Unchanged

平衡原则（药物联合，疗效副作用兼顾）对因治疗（原发病及针对NeuP形成机制）综合治疗（多学科共同参与实现）第51页，课件共68页，创作于2023年2月NP的阿片药物治疗进展-1吗啡-传统药物的增效，联合治疗为主

1.联合不同亚型谷氨酸受体拮抗剂，能更有效的缓解痛觉过敏和痛觉超敏。

2.联合二甲胺四环素治疗。作为半合成四环素的二甲胺四环素可有效抑制中枢神经系统的胶质细胞的功能，显著抑制神经病理性疼痛形成后的胶质细胞增生，有助于减少中枢敏化，还可减轻神经痛试验动物模型下对吗啡的耐受现象，显著增加吗啡的镇痛效果。

ErichsenHKandetal.Pain.2005;116(3):347-58.

ChenSandetal.MedHypotheses.2010;75(6):663-5.第52页，课件共68页，创作于2023年2月NP的阿片药物治疗进展-2

羟考酮–研究最多的阿片药物，对κ受体作用更强第53页，课件共68页，创作于2023年2月阿片类药物与抗抑郁药联合治疗神经痛Comparison：Anticonvulsants

and

opioids

versus

anticonvulsants

aloneCombinationpharmacotherapy

for

thetreatment

ofneuropathic

pain

inadults(Review)iCopyright©

2012

The

CochraneCollaboration.Publishedby

JohnWiley&

Sons,

Ltd.第54页，课件共68页，创作于2023年2月阿片类药物与抗痉挛药联合治疗神经痛Combination

pharmacotherapy

for

thetreatmentof

neuropathicpain

inadults(Review)

iCopyright©2012

TheCochrane

Collaboration.PublishedbyJohnWiley&

Sons,

Ltd.Comparison：Anticonvulsants

and

opioids

versus

anticonvulsants

alone,Outcome

2：Proportion

of

patients

who

dropped

out

due

to

side

effects.第55页，课件共68页，创作于2023年2月WHO镇痛三阶梯:癌痛慢性非癌痛Pain123适应于中度至重度的阿片类药物±非阿片类±辅助治疗适应于轻度至中度的阿片类药物±非阿片类±辅助治疗非阿片类药物±辅助治疗疼痛持续或加剧疼痛持续或加剧疼痛WHO.Cancerpainrelief,2nded.Geneva,WHO,1996第56页，课件共68页，创作于2023年2月慢性非癌痛三阶梯镇痛Pain123介入神经毁损治疗±阿片类±

非阿片类±辅助治疗阿片类药物±辅助治疗非阿片类药物±辅助治疗疼痛持续或加剧疼痛持续或加剧疼痛WHO.Cancerpainrelief,2nded.Geneva,WHO,1996第57页，课件共68页，创作于2023年2月新型第三类镇痛药：不是NSAIDs，又不具有阿片类药的成瘾性，无器质性器官毒性如草乌甲素(BulleyaconitineA,BLA)、科达得龙、河豚毒素注射液等今后疼痛药物治疗研究的方向：离子通道、受体离子通道药是慢性疼痛药物治疗的研究方向第58页，课件共68页，创作于2023年2月离子通道药镇痛机制1、神经信号传导的根本是神经兴奋的发生，传导是通过细胞膜的离子通道介导的离子转运而完成的。2、伤害性感受的神经系统的信号传导，给予作用于离子通道的药物，可以降低神经兴奋性，通过抑制神经兴奋的发生、传导，发挥镇痛作用。第59页，课件共68页，创作于2023年2月新型离子通道药——非电压依赖性钾离子通道开放剂1970年合成了氟吡汀（Flupirtine）—科达得龙，是一种选择性神经元钾通道开放剂。可剂量依赖性的激活钾离子通道,调整钾离子外流,，钾离子外流导致细胞膜电位趋于稳定,间接抑制NMDA受体,起到NMDA