第十七章-肝的生物化学(2010年)

第十七章-肝的生物化学(2010年)胆道系统肝胆汁胆囊胆汁(肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩)

一、胆汁胆汁酸盐(含量最高)磷脂、胆固醇胆色素多种酶类等胆汁的主要有机成分：第一节胆汁酸的代谢

胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆汁酸(bileacid)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐。二、胆汁酸的分类胆汁酸按结构分：游离胆汁酸脱氧胆酸,石胆酸结合胆汁酸胆酸,鹅脱氧胆酸甘氨胆酸,牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸,牛磺鹅脱氧胆酸游离胆汁酸例：胆酸COOH例：鹅脱氧胆酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸(secondarybileacid)初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。胆汁酸按来源分：次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位α羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸。7α-羟基脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸7α-羟基脱氧鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸三、胆汁酸的生理功能胆汁酸的立体构型——亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。能够降低油/水两相之间的外表张力，使脂类在水中乳化成细小微团，有利于脂肪酶对脂类的水解。〔一〕促进脂类的消化与吸收胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的适宜比例〔正常比值10︰1〕。〔二〕维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇胆汁酸的合成反响：包括固醇核的复原、羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反响限速酶：胆固醇7α-羟化酶〔一〕初级胆汁酸的生成四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路胆固醇(27C)7α-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7α-羟化酶

过程：复杂〔二〕次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成部位：小肠下段和结肠上段过程：初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解、脱羟〔三〕胆汁酸的肠肝循环胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环。胆汁酸肠肝循环的概念:胆汁酸的肠肝循环过程结合型未结合型在于可使有限的胆汁酸库存(约3～5克)循环利用，以满足机体对胆汁酸的生理需求。胆汁酸肠肝循环的生理意义第二节

胆色素的代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素有色胆红素有色胆素原无色胆素有色胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素。体内的铁卟啉化合物包括——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成250～350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。一、胆红素的来源〔一〕胆红素主要源于衰老红细胞的破坏〔二〕胆红素的生成肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。过程：血红蛋白血红素＋珠蛋白氨基酸胆红素部位：

胆红素生成过程：

血红蛋白氨基酸珠蛋白微粒体胞液血红素

血红素加氧酶3O2胆红素〔酮式〕COFe2+3NADPH+H+

胆绿素复原酶胆绿素胆红素〔醇式〕NADPH+H+NADP+

胆红素生成过程胆红素的生成过程:胆红素的这种抗氧化作用通过胆绿素复原酶循环实现：胆红素氧化成胆绿素，后者再在分布广、活性强的胆绿素复原酶催化下，利用NADH或NADPH再复原成胆红素。胆绿素复原酶循环可使胆红素的作用增大10000倍。胆红素的作用：

胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分，可有效地去除超氧化物和过氧化物自由基。二、血液中胆红素的运输

一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的运输能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，防止了它对组织细胞造成的毒性，起到暂时性的解毒作用。运输形式：胆红素-清蛋白复合体意义:

竞争性结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。血液中与清蛋白结合运输的胆红素称为未结合胆红素、血胆红素、游离胆红素。因不能直接与重氮试剂反响，又称为间接胆红素。三、胆红素在肝脏中的转变〔一〕游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取胆红素可以自由双向通透肝细胞膜外表进入肝细胞；胆红素在胞浆与配体蛋白(Ｙ蛋白或Ｚ蛋白)结合，胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。〔二〕结合胆红素的生成部位：滑面内质网反响：结合反响(主要结合物为UDP葡糖醛酸,UDPG)催化酶：葡糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。意义：胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素一种根本性的解毒方式。胆红素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯

+UDP

胆红素

+UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸胆红素的生成:胆红素葡糖醛酸二酯的结构:两种胆红素理化性质的比较理化性质未结合胆红素结合胆红素同义名称间接胆红素、游离胆红素直接胆红素、肝胆红素与葡糖醛酸结合未结合结合水溶性小大脂溶性大透过细胞膜的能力及毒性大小能否透过肾小球随尿排出不能能与重氮试剂反应间接阳性直接阳性结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素的限速步骤。肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度的主动转运过程。多耐药相关蛋白2(MRP2)是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白;胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。〔三〕肝细胞向胆小管分泌结合胆红素

胆红素在肝脏中的转变

清蛋白

游离胆红素入血肝细胞膜未结合胆红素

UDP-葡萄糖醛酸基转移酶

多

UDP排入毛细胆管肠腔

肝细胞内

Y蛋白、Z蛋白

胆红素-Y蛋白胆红素-Z蛋白

胆红素

+UDP-葡萄糖醛酸

少

胆红素葡萄糖醛酸脂〔结合型〕

滑面内质网与硫酸结合胆红素清蛋白多耐药相关蛋白2

四、胆红素在肠道内的转化〔一〕胆素原是肠菌作用的产物经肝细胞转化生成的葡糖醛酸胆红素随胆汁进入肠道，在回肠下段和结肠的肠菌作用下，脱去葡糖醛酸基，并被复原生成尿胆素原和中胆素原。后者又可进一步复原生成粪胆素原，这些物质统称为胆素原。大局部胆素原随粪便排出体外，在肠道下段，这些无色的胆素原接触空气后分别被氧化为相应的尿胆素、中尿胆素和粪胆素，三者合称胆素。肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大局部再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。胆素原的肠肝循环的概念：〔二〕胆素原的肠肝循环

胆红素在肠道中的转变与胆色素的肠肝循环胆道肠道细菌+8H结合胆红素肠腔未结合胆红素

葡萄糖醛酸肠肝循环胆素原〔尿、粪〕80~90%

肝脏门静脉胆素〔黄褐色〕

大局部随胆汁少局部体循环随粪便排出

〔40~280mg)

肾随尿排出〔0.5~4.0mg〕尿胆素原中胆素原10~20%重吸收

五、高胆红素血症及黄疸正常血清胆红素浓度：3.4～17.1μmol/L〔0.2～1mg/dl)。4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。高胆红素血症：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起血浆胆红素含量的增多。〔一〕正常人胆红素的生成与排泄维持动态平衡〔二〕黄疸胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸。当血浆胆红素浓度超过34.2μmol/L(2mg/dl)时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为显性黄疸。假设血浆胆红素升高不明显，在1～2mg/dl之间时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性黄疸。临床上常根据黄疸发病的原因不同，简单的将黄疸分为三类：溶血性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸1．溶血性黄疸溶血性黄疸，又称为肝前性黄疸。属于高未结合型胆红素血症。此类黄疸是由于红细胞的大量破坏，在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多，超过了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素的能力，造成血液中未结合胆红素浓度显著增高所致。重氮试剂反响：间接阳性2．肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸又称为肝原性黄疸。由于肝细胞功能受损，造成其摄取、