B受体阻滞剂对心血管系统的全面保护

合理膳食禁烟限酒适当运动心理平衡健康的四大基石Framinghan研究表明，心率与寿命成反比。交感神经过度兴奋－社会流行病目前一页\总数一百三十八页\编于十点

自200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破目前二页\总数一百三十八页\编于十点临床第一个-受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，对心绞痛有效，因其副作用而未被推广，但发明者JamesWBlack1988年因提出-受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖。目前三页\总数一百三十八页\编于十点-受体阻滞剂的应用心律失常急性心肌梗死心肌梗死后二级预防稳定型心绞痛不稳定型心绞痛主动脉夹层心力衰竭高血压目前四页\总数一百三十八页\编于十点CAST试验结果使I类药物应用受到质疑，其亚组分析显示了b受体阻滞剂的优越，涌现出性能更佳的受体阻滞剂交感神经激活可导致恶性心律失常及猝死，受体阻滞剂对心脏多种不利情况有治疗和逆转作用作用谱广、致心律失常作用小的受体阻滞剂已成为理想的一类抗心律失常药物。受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前五页\总数一百三十八页\编于十点自主神经(交感及迷走神经)通过神经末稍释放神经递质,作用于相应受体，进而调节细胞膜离子通道的通透性，改变细胞内外的离子分布，影响动作电位的时程和幅度心脏的受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型1和2受体共存于心肌组织中，其中1受体占75%，遍布整个心脏，2受体占25%，主要存在于心室和心房中,1受体在窦房结的密度比右心房高出2.5倍，这决定了1受体更多地参与心率和心律的调节受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前六页\总数一百三十八页\编于十点1及2受体作用的比较1受体2受体心脏兴奋(正性变时、变力)骨骼肌血管扩张肠管抑制支气管扩张脂肪分解糖酵解受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前七页\总数一百三十八页\编于十点器官主要受体生理学效应心肌窦房结房室结心房心室1>2(75:25)1111心率加快传导加快收缩力增强,传导加快收缩力增强,传导加快,自律性提高支气管平滑肌2支气管扩张冠状动脉血管收缩1血管扩张脑血管血管收缩腹腔内脏血管血管收缩血管扩张肾上腺素能受体亚型的分布与效应受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前八页\总数一百三十八页\编于十点抗心律失常作用机制1）阻滞受体

主要甚至唯一电生理：抑制兴奋性、传导性预防缺血：降低自律性、抑折返机制2）膜稳定作用局部麻醉奎尼丁样作用：抑制兴奋性延长不应期延迟传导3）特殊药理作用1选择性：内在拟交感作用（似乎不是抗心律失常作用）受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前九页\总数一百三十八页\编于十点Gs腺苷酸环化酶+PacemakerChannel(HCN4)OutInATPcAMP激动剂NacAMP-受体受体激动后对离子通道的作用受体和起搏通道（Na+）受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前十页\总数一百三十八页\编于十点受体和Ca2+通道Gs腺苷酸环化酶+L-型Ca2+通道Ca2+外膜内膜ATPcAMPPKA++-受体激动剂受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前十一页\总数一百三十八页\编于十点受体和K＋通道Gs腺苷酸环化酶+IKS通道(KCNQ1+KCNE1)外膜内膜ATPcAMPPKA+-受体激动剂K+受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前十二页\总数一百三十八页\编于十点(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化K+外流↑Na+内流↑Ca++内流↑目前十三页\总数一百三十八页\编于十点交感激活对心室肌动作电位的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制心室肌膜电位(mV)0-50200msec钙电流增加钾通道更快激活钠通道内流增多促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位2相缩短促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率促进细胞内钾离子外流，增加了其他离子流的跨膜流动：If(起搏电流)目前十四页\总数一百三十八页\编于十点β－AR阻滞剂(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+β－ARCa2+Na+β－AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)β－AR阻滞剂阻断了β－AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流↓K+外流↓Ca++内流↓↓↓受体阻滞剂治疗心律失常的机制类似IV类药类似I类药类似III类药受体阻滞剂通过竞争性抑制与受体结合的儿茶酚胺起作用目前十五页\总数一百三十八页\编于十点窦房结自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）传导时间延长房室结前向传导减慢有效不应期延长心房组织不同药物作用不同心室肌对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短（对QT间期大多延长，但使QTc缩短）旁路对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前十六页\总数一百三十八页\编于十点阻断b受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌的影响较小受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前十七页\总数一百三十八页\编于十点对窦房结的作用抑制4相自动除极，降低自律性，减慢心率不仅影响自律性而且影响变时性对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前十八页\总数一百三十八页\编于十点交感神经激活与窦房结动作电位受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前十九页\总数一百三十八页\编于十点静息状态刺激交感神经

交感激活对心电图的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前二十页\总数一百三十八页\编于十点对窦房结的作用自动化除极的去极化速率(↓)自动化除极的最大舒张期电位(负↑)自动化除极的阈电位(负↓)

对窦速、窦房折返性心动过速治疗作用好受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前二十一页\总数一百三十八页\编于十点对房室结的作用明显延长房室结不应期，减慢传导在室上性心动过速的治疗中，对房室结依赖性的折返性心动过速（预激、房室结双径路）、房室结参与的快速心室率（房速、房扑、房颤）疗效较好受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前二十二页\总数一百三十八页\编于十点LipidsolublebetablockerVagusnervesSympatheticnerves受体阻滞剂的中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起中枢神经系统症状（嗜睡）亲脂性受体阻滞剂迷走神经交感神经心率减慢电稳定受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前二十三页\总数一百三十八页\编于十点b受体阻滞剂对心律失常各种机制均有治疗作用自律性（降低自律性）折返性（减慢传导）触发性（减低钙负荷）受体阻滞剂治疗心律失常的机制目前二十四页\总数一百三十八页\编于十点

b受体阻滞剂对多种离子通道均有阻断和抑制作用。这决定了b受体阻滞剂是一种广谱抗心律失常药。以一当三，多管齐下！从源头治疗心律失常。目前二十五页\总数一百三十八页\编于十点常用-受体阻滞剂及效能比值-体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的阻滞作用相比的比值口服药物阻滞剂效能比值静脉药物阻滞剂效能比值美托洛尔1美托洛尔1阿替洛尔1艾司洛尔0.02比索洛尔1卡维地洛10普萘洛尔1目前二十六页\总数一百三十八页\编于十点-受体阻滞剂竞争性与受体结合后，减弱或阻滞了激动剂对效应器官的作用影响-受体阻滞剂药效学性质的因素主要有心脏选择性内源性拟交感作用膜稳定性亲脂性

-阻滞剂的药效学影响因素目前二十七页\总数一百三十八页\编于十点心脏选择性受体阻滞剂主要作用于心脏的1受体，特点：作用强：同一剂量可产生同样或更大的心脏作用更安全：对2受体的作用甚少，保护了2受体的扩血管作用，较少引起因阻滞2受体的副作用：如诱发支气管哮喘、低血糖、雷诺氏反应。耐受性强：对代谢的紊乱作用较小，可长期服用。剂量大时也会对2受体发生作用，因为同一器官可同时存在1、2受体，只是比例不同。

-阻滞剂对心脏的选择性选择性只是相对而言目前二十八页\总数一百三十八页\编于十点根据药物对1受体阻滞的程度分为选择性:高选择性和低选择性非选择性1.8:11:35氨酰心胺1:35倍他乐克比索洛尔ICI118.551普萘洛尔增加1选择性无选择性增加2选择性1:71:7卡维地洛1:351:351:75高选择性低选择性非选择性-阻滞剂对心脏的选择性目前二十九页\总数一百三十八页\编于十点

阻滞剂不同“成员”的差异交感神经活性1受体2受体1受体美托洛尔比索洛尔普奈洛尔卡维地洛心血管毒性作用目前三十页\总数一百三十八页\编于十点口服药物阻滞剂效能比值心脏选择性静脉药物阻滞剂效能比值心脏选择性美托洛尔135:1美托洛尔135:1阿替洛尔135:1艾司洛尔0.02—比索洛尔175:1卡维地洛107:1普萘洛尔11:1.8常用-阻滞剂的心脏选择性目前三十一页\总数一百三十八页\编于十点指某些受体阻滞剂不仅具有与受体结合的必要结构，同时还有一定的激动受体结构，这种激动较弱，又称部分激动剂。安静时体内儿茶酚胺水平较低，阻滞作用不明显，表现ISA作用，显示“激动作用”，对心率、心肌收缩力的抑制作用较弱，心率不减慢或减慢幅度小受体接受刺激受体被阻断(部分激动）内在拟交感作用儿茶酚胺-受体阻滞剂-阻滞剂的内在拟交感活性（ISA)目前三十二页\总数一百三十八页\编于十点运动时儿茶酚胺增多，其ISA作用已不能显示，而阻滞剂作用显示，故运动时表现出明显的心率减慢、心肌收缩力减弱。优点：停药时无撤药综合征缺点：临床疗效被ISA作用抵消-阻滞剂的内在拟交感活性（ISA)目前三十三页\总数一百三十八页\编于十点-阻滞剂组安慰剂组P值无ISA活性药物469/6204（7.6%）604/5753（10.5%）<0.0001有ISA活性药物358/4248（8.4%）382/4107（9.3%）NS注：无ISA活性药物主要为美托洛尔、阿替洛尔、普奈洛尔。有ISA活性药物主要为普拉洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔。心肌梗死后阻滞剂的长期治疗

无内源拟交感神经活性的药物才能降低死亡率-阻滞剂的内在拟交感活性（ISA)目前三十四页\总数一百三十八页\编于十点口服药物阻滞剂效能比值心脏选择性内在的拟交感活性美托洛尔135:1-阿替洛尔135:1-比索洛尔175:1-卡维地洛107:1-普萘洛尔11:1.8-常用-阻滞剂的内在拟交感活性（ISA)目前三十五页\总数一百三十八页\编于十点

即奎尼丁样作用：抑制Na离子快速进入细胞膜内，使跨膜动作电位0相位上升速度减慢，幅度降低。过去曾认为受体阻滞剂的抗心律失常作用系膜稳定作用引起，但后来发现：很多受体阻滞剂无膜稳定作用，同样有抗心律失常作用，而且膜稳定作用的血药浓度远远超过治疗时的血药浓度10～50倍，或更高。因此，目前认为受体阻滞剂的抗心律失常作用与膜稳定作用几乎无关。-阻滞剂的膜稳定作用目前三十六页\总数一百三十八页\编于十点口服药物阻滞剂效能比值心脏选择性内在的拟交感活性膜稳定性美托洛尔135:1--阿替洛尔135:1-++比索洛尔175:1--卡维地洛107:1-普萘洛尔11:1.8-++常用-阻滞剂的膜稳定作用目前三十七页\总数一百三十八页\编于十点脂溶性受体阻滞剂（如美托洛尔）吸收快速、完全在肝脏快速代谢，代谢物无活性、受肝功影响受血浆蛋白影响大，全身各器官分布，半衰期短易通过血脑屏障，进入中枢神经，起到中枢性抗心律失常作用，也易引起相关的副作用：头晕、嗜睡常用-阻滞剂的脂溶性目前三十八页\总数一百三十八页\编于十点

水溶性b受体阻滞剂（例如：氨酰心安）吸收慢、不完全代谢极少，半衰期长从肾脏以原形排除，肾功障碍时，半衰期更长受血浆蛋白的影响小，不能广泛分布到各脏器

比索洛尔（Bisoprolol）亲脂（高吸收率）、亲水（半衰期长，低首过效应）各半，集中了两者的优点。常用-阻滞剂的脂溶性目前三十九页\总数一百三十八页\编于十点口服药物阻滞剂效能比值心脏选择性内在的拟交感活性膜稳定性亲脂性美托洛尔135:1--++阿替洛尔135:1-++-比索洛尔175:1--+卡维地洛107:1-+++普萘洛尔11:1.8-+++++常用-阻滞剂的脂溶性目前四十页\总数一百三十八页\编于十点应当具有1选择性+脂溶性–内在的拟交感活性口服药物阻滞剂效能比值心脏选择性内在的拟交感活性膜稳定性亲脂性美托洛尔135:1--++阿替洛尔135:1-++-比索洛尔175:1--+卡维地洛107:1-+++普萘洛尔11:1.8-+++++理想的阻滞剂目前四十一页\总数一百三十八页\编于十点国内常用b受体阻滞剂的效能比值-体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的阻滞作用相比的比值口服药物阻滞剂效能比值静脉药物阻滞剂效能比值美托洛尔1美托洛尔1阿替洛尔1艾司洛尔0.02比索洛尔1卡维地洛10普萘洛尔1目前四十二页\总数一百三十八页\编于十点静脉注射受体阻滞剂作用特点：作用快，起效迅速：直接入血，避免肝的首次通过效应，故需很小剂量，很短时间达到有效浓度。半衰期短：9min（2~3min达峰），20min完全清除可以避免减少副作用，集中发挥其b受体作用负荷剂量后常不需要静脉维持（美托洛尔）国内常用b受体阻滞剂的使用方法目前四十三页\总数一百三十八页\编于十点静脉给药与口服给药比较静脉给药的特点1）起效快2）疗效明确3）可反复给药4）半衰期短5）获得较为完全的受体阻滞作用国内常用的b受体阻滞剂使用方法目前四十四页\总数一百三十八页\编于十点国内应用的静脉制剂的受体阻滞剂艾司洛尔(Esmolol)美托洛尔（Metoprolol）国内常用的b受体阻滞剂使用方法目前四十五页\总数一百三十八页\编于十点具有一定心脏选择性的静脉应用的受体阻断剂没有内源性拟交感活性和膜稳定作用且脂溶性较差是超短效静脉应用的受体阻断剂。国内常用的b受体阻滞剂使用方法艾司洛尔(Esmolol)目前四十六页\总数一百三十八页\编于十点艾司洛尔(Esmolol)药代动力学起效时间：<5min，出现窦性心率减慢达峰时间：5min清除半衰期：9min作用维持时间：10min作用迅速降低,20~30min作用消失停药后24小时内88％以上的药物以无活性的酸性代谢产物形式由尿排出国内常用的b受体阻滞剂使用方法目前四十七页\总数一百三十八页\编于十点给药方法每支2.5g/10ml，500ml稀释2支负荷量：1分钟内0.5mg/kg维持量：按50g/kg/min的速度静脉滴注4min，必要时滴速可增加至300g/kg/min

国内常用的b受体阻滞剂使用方法目前四十八页\总数一百三十八页\编于十点作用减少恶性室性心律失常复发可迅速降低室上速和房颤患者的平均心室率一组63例患者的研究中，对各种室上速病人的有效率为72％，而安慰剂组则为6％一项对比研究中，72％的应用艾司洛尔的患者产生疗效，而69％应用普奈洛尔的患者产生疗效国内常用的b受体阻滞剂使用方法目前四十九页\总数一百三十八页\编于十点副作用有明显的负性肌力作用剂量依赖的低血压是最常见的副作用

对血流动力学的抑制作用与静脉应用4mg普奈洛尔后相似国内常用的b受体阻滞剂使用方法目前五十页\总数一百三十八页\编于十点适应证1）急性的、快速性心律失常2）围手术期的室上速、窦速3）围手术期的高血压急症国内常用的b受体阻滞剂使用方法目前五十一页\总数一百三十八页\编于十点美托洛尔（Metoprolol）药代动力学起效时间：2min达峰时间：15min作用衰减时间：1小时持续时间：4~6小时国内常用的b受体阻滞剂使用方法目前五十二页\总数一百三十八页\编于十点给药方法1）剂量：5~10mg2）方法：首剂5mg，5min缓慢推注；需要时间隔5min再次缓慢推注5mg少数情况时，可再加用5mg3）作用时间：4~6小时，因此原则上不需要静脉维持国内常用的b受体阻滞剂使用方法0.2mg/kg，b受体阻断完全的剂量目前五十三页\总数一百三十八页\编于十点作用减慢房颤和室上速的心室率预防室颤，减少猝死的发生减少心肌耗氧，挽救缺血心肌，缩小梗死面积国内常用的b受体阻滞剂使用方法目前五十四页\总数一百三十八页\编于十点副作用较少，部分病人由于血压和心率的改变，出现头昏和疲乏该药通过血脑屏障，可有多梦国内常用的b受体阻滞剂使用方法目前五十五页\总数一百三十八页\编于十点病例

黄某，男，55岁，突发胸部闷痛1小时，伴胸前导联ST段抬高，诊为急性广泛前壁心肌梗死。就诊后5分钟出现窦速（120bpm），继而发生室颤，电除颤两次，即刻予以美托洛尔5mg，未控制，再次室颤，电复律后，又静脉注射美托洛尔5mg，心率降为60bpm，病情稳定后，送入导管室，冠脉造影“左主干完全闭塞”，急诊搭桥。目前五十六页\总数一百三十八页\编于十点b受体阻滞剂在心律失常中的应用一、窦性心动过速目的：降低伴有症状性窦速的心率级别：I类C级伴有以下情况时，在治疗基础病的同时需治疗1）高血压4）心衰2）心肌梗死5）嗜铬细胞瘤3）甲亢6）不良性窦速目前五十七页\总数一百三十八页\编于十点二、室上性心律失常1、手术后及交感张力增强伴发的房早，转复局灶性房速并预防复发，但对肺心病伴发混乱性房速无效，禁忌2、室上性心动过速常静脉给药，作用：转复：对房室结依赖性的PSVT效果好减慢心率有助于刺激迷走神经，有效终止室上速口服给药预防复发，对激动、运动引发者长期有效3、交界区心动过速对局灶性、非阵发性心动过速有效b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前五十八页\总数一百三十八页\编于十点三、预激综合征1、伴发的PSVT90%顺向性有效10%逆向性2、伴发的心房颤动因b阻滞剂与洋地黄、钙拮抗剂对旁路无阻滞作用，少数有加速作用，还可引起低血压及心脏停搏。目前对预激综合征伴发的心律紊乱不主张应用b阻滞剂。b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前五十九页\总数一百三十八页\编于十点四、快速性房性心律失常1、房性心动过速转复57%，降低心率18%，无效25%2、心房扑动I→C转复23%，降低心室率49%，无效28%3、心房颤动转复13%，降低心室率82%，无效5%1）预防房颤：维持窦律，有效。尤其伴有心肌梗死、高血压，非心脏外科术后2）控制心室率优于地高辛，两者合用作用更佳3）减少房颤的持续时间，伴发的症状，预防短期复发b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前六十页\总数一百三十八页\编于十点五、室性心律失常与交感相关、应急诱发、急性心肌梗死、围手术期、心衰、猝死伴发的各种室性心律失常，治疗效果理想室早：减少数量80%室速：有效减少发作室颤：转复无效预防有效：对各种情况下（急慢性缺血、心衰、心肌病）的室颤预防有效b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前六十一页\总数一百三十八页\编于十点六、长QT综合征

1951年首次报告：心电图长QT，临床猝死晕厥，家族性耳聋，是一种离子通道病变基因型（基因病变的类型和部位）决定了表型（临床症候群）外显率不同：即不同程度的表达反复晕厥或无症状男性儿童期、女性成人期危险性大b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前六十二页\总数一百三十八页\编于十点心电图诊断标准：男性：QTc>0.45s女性及儿童：QTc>0.46s确定诊断：QTc>0.48s

HERG通道亚单位b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前六十三页\总数一百三十八页\编于十点12岁男孩反复发作性晕厥，经诊断证实为LQT，植入ICD，此为一次发作的ICD的记录b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前六十四页\总数一百三十八页\编于十点分型突变基因离子通道临床比率基因比率心电图表现LQT1KCNQ1缓慢激活延迟整流钾电流（Iks）

55％42％T波宽大LQT2HERG外向快速延迟整流钾电流（Ikr）

40％45％T波低平或有切迹LQT3SCN5A缓慢钠通道失活障碍（INa）4％8％ST段延长或T波高尖LQT4Ankyrin-B少见LQT5mink少见3％LQT6Mirpl-KCNE1导致缓慢激活延迟整流钾电流减小

少见2％LQT7KCNJ2内向整流钾电流（Ito）减弱

少见常见LQTS的分型目前六十五页\总数一百三十八页\编于十点分型时间突变基因离子通道临床比率基因比率心电图表现诱发b治疗LQT11991KCNQ1钾通道

55％42％T波宽大运动首选LQT21994HERG钾通道40％45％T波低平、切迹安静首选LQT31994SCN5A钠通道4％8％ST段延长、T波高尖睡眠药物治疗：QT±、QTc下降、QTd下降b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前六十六页\总数一百三十八页\编于十点b受体阻滞剂在心律失常中的应用诊断按QT间期，虽可基因分型，临床上则以T波分型，且两者符合率几乎100％。目前六十七页\总数一百三十八页\编于十点患者女，14岁，长QT综合征，停受体阻滞剂一周后猝死b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前六十八页\总数一百三十八页\编于十点七、心衰及心肌梗死患者伴发的心律失常1、心衰及心肌梗死患者心律失常发生特点房性心律失常发生率高：包括房早、房速、房颤室性心律失常发生高：室早、室速、室颤猝死比例高：II：64％III：51%

IV：33％2、心律失常的影响大：辅助泵作用：恶化心功能15%~45％AV瓣关闭作用

猝死发生率高：心衰已经是交感系统激活状态b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前六十九页\总数一百三十八页\编于十点3、猝死的发生：多种机制引起心肌梗死心肌肥厚原发性心肌病电/结构异常一过性缺血/再灌注神经心理反应神经内分泌激活b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前七十页\总数一百三十八页\编于十点对心衰、冠心病、高血压患者伴有的心律失常疗效显著，降低猝死和总死亡率死亡率n=103NYHAII其他24%心力衰竭12%猝死64%其他15%死亡率n=232*NYHAIII猝死59%死亡率n=27NYHA

IV其他11%心力衰竭56%猝死33%心力衰竭26%b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前七十一页\总数一百三十八页\编于十点4、房颤—室颤—猝死生物链发生率18％受累人群：器质性/非器质性防治：控制房颤控制室率b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前七十二页\总数一百三十八页\编于十点房颤－室颤－猝死链发生原因

1、房颤快速心室率激活交感系统2、房颤快速心室率恶化心功能3、房颤时长短周期现象触发室颤起到关键性作用b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前七十三页\总数一百三十八页\编于十点患者男，64岁，心肌梗死急性期，因频繁阵发性房颤诱发恶性室性心律失常，先后电转复18次例1

房颤

室速室颤b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前七十四页\总数一百三十八页\编于十点例4患者女，26岁特发性房颤2年，本次Holter记录中猝死长短室颤b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前七十五页\总数一百三十八页\编于十点CAST:Ⅰ类抗心律失常药物减少早搏、增加死亡回顾性分析基线时使用-阻滞剂对死亡率的影响2611例入选患者（心肌梗死后/LVEF40%）-阻滞剂组:718例非-阻滞剂组:1893例结果:-阻滞剂组30天、1年、2年心律失常死亡/非致死心脏骤停（主要终点）和总死亡率均显著降低-阻滞剂能二级预防、并可能有抗致心律失常作用KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680上海瑞金医院施仲伟b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前七十六页\总数一百三十八页\编于十点Duringshort-termphaseSurvival(%)Nobeta-blocker3.4%P=0.0019Beta-blocker1.1%0 7 14 21 2810090800daysb受体阻滞剂在心律失常中的应用目前七十七页\总数一百三十八页\编于十点目前七十八页\总数一百三十八页\编于十点5、防治心衰、心梗猝死机制室颤阈值升高60%~80％作用于心率：减少猝死室颤—均有心率增快心电活动稳定中枢性：切断交感神经，使交感神经减弱，扩大的心脏缩小使迷走神经作用于心脏b阻滞剂降低心衰、心梗猝死其他药物不能替代b受体阻滞剂在心律失常中的应用目前七十九页\总数一百三十八页\编于十点分类分级级别室上性的心律失常窦性心动过速IC局灶性房速，用于转复IIaC局灶性房速，用于预防复发IB房室结折返性心动过速IC局灶性交界区心动过速IIaC非阵发性交界区心动过速IIaCWPW伴症状性心律失常IIaC房扑房扑室率控制，耐受性差IIaC房扑室率控制，耐受性好ICb受体阻滞剂在心律失常中的应用目前八十页\总数一百三十八页\编于十点房颤（ESC/AHA/ACC）预防（AMI、HF、HTA、外科手术后，转复窦律后）IA慢性室率控制IB急性室率控制IA转复窦律IIaB与地高辛合用，控制室率IIaA心衰时，急性室率控制IIbC室性心律失常心梗后早期心律失常控制IA心梗后晚期心律失常控制IA心衰和心梗后猝死的预防IAb受体阻滞剂在心律失常中的应用目前八十一页\总数一百三十八页\编于十点八、其他抗心律失常特点儿茶酚胺相关的心血管疾病伴发的心律失常疗效显著二尖瓣脱垂肥厚性心肌病嗜铬细胞瘤肌桥受体阻滞剂治疗心律失常的应用目前八十二页\总数一百三十八页\编于十点九、功能性室性心律失常十、触发性心律失常受体阻滞剂治疗心律失常的应用目前八十三页\总数一百三十八页\编于十点

多种危重、常见的心血管病存在交感神经激活，多种危重心律失常与交感神经激活相关，与缺血相关，而受体阻滞剂治疗有效，可降低猝死，对离子通道作用广泛，治疗心律失常谱广。目前八十四页\总数一百三十八页\编于十点-受体阻滞剂的应用心律失常急性心肌梗死心肌梗死后二级预防稳定型心绞痛不稳定型心绞痛主动脉夹层心力衰竭目前八十五页\总数一百三十八页\编于十点-受体阻滞剂治疗急性心肌梗死How?急性心肌梗死时-受体阻滞剂的具体应用Why?急性心肌梗死时-受体阻滞剂的使用策略What?临床研究证据雪中送炭－溶栓、PCI锦上添花－ACEI、-受体阻滞剂目前八十六页\总数一百三十八页\编于十点急性心肌梗死时美托洛尔的使用方法用药前如患者HR不小于60bpm，Sbp不低于100mmHg，PR间期不超过240ms，应尽早给药。每两分钟缓慢推注1支5mg美托洛尔，期间观察3~5min，如果HR不低于50bpm，sBP不低于90mmHg，继续静推第二支、第三支，总量15mg。静推完成15min后，如患者BP在90mmHg以上，HR在50bpm以上，即开始口服普通片剂美托洛尔，50mg/片，q6h，总量200mg，用2天；从第3天普通片剂100mg，bid，或控释片200mg，qd，长期维持。EvertsB,etal.EurJClinPharmacol,1997;53:23目前八十七页\总数一百三十八页\编于十点急性心肌梗死时美托洛尔的使用策略急性心肌梗死时要争取在最短时间内达到最大的受体阻断作用。冠脉闭塞6h之内，形成50％的梗死心肌12h，75％18～24h，几乎100％室颤等恶性心律失常也最常发生在起病的最初数小时内。目前八十八页\总数一百三十八页\编于十点急性心肌梗死时美托洛尔的使用策略心肌梗死治疗的时限性（最佳治疗时间窗）！单用口服片剂，需几小时才可取得完全的治疗作用，故急性期治疗常规先用静脉注射，使药物迅速发挥作用，进而加用普通剂型口服药物以维持有效浓度。目前八十九页\总数一百三十八页\编于十点急性心肌梗死时美托洛尔剂量的选择要取得最大的受体阻断作用（即HR下降幅度达20％左右），血药浓度约需达到200～400nmol/L，美托洛尔的日用剂量为200mg/天时，才可能达到取得最大疗效所需的血药浓度。目前九十页\总数一百三十八页\编于十点静注与口服美托洛尔对接受溶栓治疗的急性心肌梗死患者疗效非致命性再MIP=0.07P=0.02P=0.07RobertsR,etal.Circulation,1991;83:422目前九十一页\总数一百三十八页\编于十点急性心肌梗死冠脉血运重建术前应用受体阻滞剂住院期间死亡率％PAMI,PAMI-2ANDstentPAMI研究荟萃分析P=0.0035HarjaiKL,etal.AmJCardiol,2003;91:655目前九十二页\总数一百三十八页\编于十点冠脉介入前应用-受体阻滞剂具有心脏保护作用15月随访时死亡率(%)P=0.04SharmaSK,etal.Circulation2000;102:147目前九十三页\总数一百三十八页\编于十点-受体阻滞剂治疗急性心肌梗死指征急性心肌梗死后24h内，只要无禁忌证，不论是否溶栓或直接PCI均应使用。使用原则：迅速、全面、持续阻滞。目前九十四页\总数一百三十八页\编于十点-受体阻滞剂的应用心律失常急性心肌梗死心肌梗死后二级预防稳定型心绞痛不稳定型心绞痛主动脉夹层心力衰竭目前九十五页\总数一百三十八页\编于十点-受体阻滞剂在心肌梗死二级预防中的临床疗效26项研究，24,000患者治疗期间病死率-受体阻滞剂对照组827986相对危险度下降23％95％可信限：15～30％；P<0.0001(n=10452)(n=9860)(10.0%)(7.9%)目前九十六页\总数一百三十八页\编于十点-受体阻滞剂在心肌梗死二级预防中的临床疗效26项研究，24,000患者再梗死发生率-受体阻滞剂对照组549693相对危险度下降26％95％可信限：17～34％；P<0.0001(n=9643)(n=9198)(7.5%)(5.7%)目前九十七页\总数一百三十八页\编于十点

Treating1000patientswith100~300mgmetoprolol/XLaloneforlong-termavoidsabout21earlydeaths,18nonfatalreinfarctions.目前九十八页\总数一百三十八页\编于十点NewsecondaryPreventionGuidelinesforPatientsWithCVD(AHA,ACCSept25,2001)-受体阻滞剂

Startinall(notjustthosewithleftventriculardysfunctionorsymptomsoffailure)post-MIandacuteischemicsyndromepatients.Continueindefinitely!(ratherthansixmonthsminimum)ThenewguidelinesaremoreaggressivethanAHA´s1995consensuspanelstatement.目前九十九页\总数一百三十八页\编于十点-受体阻滞剂的应用心律失常急性心肌梗死心肌梗死后二级预防稳定型心绞痛不稳定型心绞痛主动脉夹层心力衰竭目前一百页\总数一百三十八页\编于十点慢性稳定型心绞痛的治疗要素Aspirin(mortality23%)-blocker(mortality33%)Cholesterol(mortality30%)DietEducationAnti-anginaltherapyBloodpressureCigarettesmokingDiabetesExercise目前一百零一页\总数一百三十八页\编于十点-Blocker:First-LineOralDrugTreatmentinAnginapectorisEffecton-blockerCalciumchannelblockerOralnitrateHeartrateDiastolicfillingofcoronaryarteriesReliefofanginayesyesvariableBloodflow(subendocardialischemicarea)variableM.GabrielKhan:CardiacDrugtherapy(sixthedition)目前一百零二页\总数一百三十八页\编于十点-Blocker:First-LineOralDrugTreatmentinAnginapectorisEffecton-blockerCalciumchannelblockerOralnitrateFirst-linetreatmentforanginapectorisPreventionofrecurrentventricularfibrillationPreventionofcardiacdeathprovennonoyesM.GabrielKhan:CardiacDrugtherapy(sixthedition)nonononoproven目前一百零三页\总数一百三十八页\编于十点-Blocker:First-LineOralDrugTreatmentinAnginapectorisVirtuallyallpatientswithanginashouldreceivea-Blocker,preferablemetoprolol,bisoprolol,orcarvedilol,atacardioprotectivedosage,ifthisapproachisnotcontraindicated.Thedoseofmetoprololis100~300mgetal.Thesalutaryeffectofsmallerdoseisunknownandlargerdosesarelikelytobenonprotective.Itisimportanttoreemphasizethatonlythecardioselective,lipid-soluble-Blockersmetoprolol,timololandpropranolandrecentlycarvedilolhavebeenshowninRCTStodecreasemortalityinpost-MI.M.GabrielKhan:CardiacDrugtherapy(sixthedition)目前一百零四页\总数一百三十八页\编于十点-受体阻滞剂的应用心律失常急性心肌梗死心肌梗死后二级预防稳定型心绞痛不稳定型心绞痛主动脉夹层心力衰竭目前一百零五页\总数一百三十八页\编于十点-Blocker:First-LineOralDrugTreatmentinAnginapectorisEffecton-blockerCalciumchannelblockerOralnitratePreventionofpainfromcoronaryspasmPreventionofdeathinpatientswithcoronaryarteryspasmnonoM.GabrielKhan:CardiacDrugtherapy(sixthedition)yesvariablenono目前一百零六页\总数一百三十八页\编于十点-Blocker:First-LineOralDrugTreatmentinAnginapectorisMustaddunlesscontradicated:-Blockerinsufficientdose(e.g.,metoprolol50~100mgevery8h).Holdthedoseifthesystolicbloodpressure<95mmHgortheheartrateis<45bpmORgiveIV-Blockersforoneortwodosefollowedbyoraldoses.Severeobstructiveatheroscleroticcoronaryarteryisverycommon,whearesCASinitspureformisveryrare.Thus,inpatientswithnew-onsetrestinganginanotproventoresultfromCAS,-Blockertherapyisstronglyindicated.M.GabrielKhan:CardiacDrugtherapy(sixthedition)目前一百零七页\总数一百三十八页\编于十点-受体阻滞剂的应用心律失常急性心肌梗死心肌梗死后二级预防稳定型心绞痛不稳定型心绞痛主动脉夹层心力衰竭目前一百零八页\总数一百三十八页\编于十点β受体阻滞剂治疗主动脉夹层急诊处理三要素：消除疼痛：吗啡5～10mg，静推，必要时重复降低左室射血速率(dP/dT）遏制夹层延展最重要的因素药物：静脉β受体阻滞剂控制sBP至100～120mmHg在单独β受体阻滞剂剂量充分的基础上如血压未达标，加用血管扩张剂硝普钠。EurHeartJ,Vol22.18,Sep2001目前一百零九页\总数一百三十八页\编于十点静脉β受体阻滞剂的使用艾司洛尔：在2～5min给予0.5mg/kg的负荷剂量，之后以0.1～0.2mg/kg/min持续静点。美托洛尔：0.05～0.15mg/kg静推，每4~6小时重复。如患者存在β受体阻滞剂禁忌证时可考虑静脉维拉帕米或地尔硫卓。药物剂量的临床考核指标：HR在60～80bpm。目前一百一十页\总数一百三十八页\编于十点2004年9月ＥＳＣ关于β受体

阻滞剂专家共识文件β受体阻滞剂对心血管的全面保护目前一百一十一页\总数一百三十八页\编于十点高血压心律失常心脏性猝死急性心肌梗死的早期干预和梗死后二级预防心力衰竭肥厚型心肌病主动脉夹层血管迷走性晕厥长ＱＴ综合征二尖瓣脱垂非心脏手术预防心血管事件β受体阻滞剂治疗疾病谱目前一百一十二页\总数一百三十八页\编于十点

拮抗儿茶酚胺的心脏毒性

主导作用抗高血压作用：伴有心排血量减少，抑制肾素释放和血管紧张素ＩＩ生成，阻断突触前α肾上腺素能受体和降低中枢血管运动活性。抗缺血作用：通过降低心率、心脏收缩力和收缩压，降低心肌耗氧量。并且，心率减慢使舒张期延长，有利于增加心肌灌注。抑制肾素、血管紧张与醛固酮的生成：通过阻断肾小球旁细胞的β１肾上腺素能受体减少肾素释放和减少血管紧张Ⅱ与醛固酮的生成。

β受体阻滞剂的作用机制目前一百一十三页\总数一百三十八页\编于十点改善左心室的结构和功能，使扩大的左心室变小和提高EF。改善心功能的机制减慢心率抑制儿茶酚胺诱导的游离脂肪酸从脂肪组织释放，改善心肌能量代谢上调β肾上腺素能受体减少心肌氧化负荷。β受体阻滞剂的作用机制目前一百一十四页\总数一百三十八页\编于十点抗心律失常作用直接的心电生理作用：减慢心率，抑制异位起搏点的自发放电，减慢传导，延长房室结不应期。间接的心电生理作用：抑制交感兴奋，减少心肌缺血，改善压力感受器功能和预防儿茶酚胺诱导的低血钾。

β受体阻滞剂的作用机制目前一百一十五页\总数一百三十八页\编于十点抑制经激活β肾上腺素能通道介导的心脏凋亡抑制血小板聚集，减低对动脉粥样硬化斑块的机械负荷，预防斑块破裂使β肾上腺素能通道恢复敏感性和心肌基因表达改变，即肌浆网ATP酶mRNA和α-肌球蛋白重链mRNA增加和β-肌球蛋白重链mRNA水平下降有些β受体阻滞剂具有抗氧化和抑制血管平滑肌细胞增生作用

β受体阻滞剂的其它作用机制目前一百一十六页\总数一百三十八页\编于十点β受体阻滞剂的分类非选择性β受体阻滞剂：竞争性阻断β１和β２肾上腺素能受体，如普萘洛尔、塞吗洛尔(timolol)等。选择性β１受体阻滞剂：阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔等，后者选择性最高。具有内源拟交感活性（Intrinsicsympathomimeticactivity,ISA）的β受体阻滞剂：对心脏的保护作用较差，如普拉洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔等，国内无。

选择性为剂量依赖现象，当使用大剂量时，这种选择性减低，甚至消失。

目前一百一十七页\总数一百三十八页\编于十点具外周血管扩张的β受体阻滞剂卡维地洛(carvedilol)和拉贝洛尔(labetalol)：能同时阻断α１肾上腺素能受体，扩张外周血管吲哚洛尔(pindolol)和塞利路尔(Celiprolol)：兴奋β２肾上腺素能受体，扩张外周血管布新洛尔(bucindolol)和奈必洛尔(nebivolol)：直接扩张外周血管β受体阻滞剂的分类目前一百一十八页\总数一百三十八页\编于十点根据药物动力学特征可分为：脂溶性β受体阻滞剂：如美托洛尔、普萘洛尔等。快速、完全从胃肠道吸收，在肠壁和肝内广泛代谢，有首过效应，因此生物利用度低（10％～30%）而清除半衰期短（1～5小时）。容易通过血脑屏障

水溶性β受体阻滞剂：如阿替洛尔等。完全从胃肠道吸收，而以原形或活性代谢产物从肾脏排出，其半衰期较长（6～24小时），与其他肝代谢药物无相互作用。很少通过血脑屏障

β受体阻滞剂的其他分类目前一百一十九页\总数一百三十八页\编于十点最新的荟萃研究显示：水溶性的β受体阻滞剂如阿替洛尔在降压的同时，并不能减少心血管事件的发生率和死亡率。脂溶性的β受体阻滞剂如普萘洛尔、美托洛尔等则已在高血压、急性心肌梗死和心肌梗死后二级预防、慢性心力衰竭等大规模研究中证明能显著降低心血管死亡率。脂溶性与水溶型β受体阻滞剂的临床效益目前一百二十页\总数一百三十八页\编于十点平衡性β受体阻滞剂：如比索洛尔、卡维地洛、艾司洛尔等。比索洛尔具有低的首次通过代谢，可进入中枢神经系统；卡维地洛由于有强的首过效应，口服的生物利用度低。艾司洛尔为超短效药物，经静脉使用，迅速被红细胞酯酶水解，半衰期仅９分钟。

β受体阻滞剂的其他分类目前一百二十一页\总数一百三十八页\编于十点心血管方面：严重窦缓或房室阻滞：主要见于用药之前已有窦房结功能和房室结（而不是束支或分支）传导受损的患者，而很少发生于早期静脉用药的急性心肌梗死或口服用药的慢性心力衰竭患者。左、右束支或分支阻滞以及Ｉ度房室阻滞不是β受体阻滞剂的禁忌证。β受体阻滞剂的不良反应目前一百二十二页\总数一百三十八页\编于十点外周血管疾病方面：可能诱发或加重四肢发冷（Raynaud现象），使有严重外周血管疾病患者的症状加重。但在外周血管疾病和冠心病患者中，阻断β受体临床显著获益。外周血管疾病患者常合并有冠心病。具有扩张外周血管作用的β受体阻滞剂或选择性β１受体阻滞剂外周血管副作用较轻。β受体阻滞剂不良反应β受体阻滞剂也可增加冠状动脉血管运动张力？目前一百二十三页\总数一百三十八页\编于十点代谢方面：对于１型糖尿病患者，非选择性β受体阻滞剂掩盖某些低血糖的警示症状（震颤、心动过速），但其他低血糖体征（如出汗）仍存在。因此，在此类患者中至少应首选选择性β１受体阻滞剂。在许多临床情况，尤其是心肌梗死后的糖尿病患者，β受体阻滞剂获益显著大于风险。

β受体阻滞剂不良反应目前一百二十四页\总数一百三十八页\编于十点肺脏方面：可能引起致命性的气道阻力增加，禁忌用于哮喘或支气管痉挛性COPD患者。有哮喘史仍应视为β受体阻滞剂的禁忌证。但如无明显的反应性气道疾病，COPD并非β受体阻滞剂的禁忌证。某些患者，使用选择性β１受体阻滞剂可能的受益大于恶化肺功能的危险。β受体阻滞剂不良反应目前一百二十五页\总数一百三十八页\编于十点中枢作用：疲乏、头痛、睡眠障碍、失