ALK阳性NSCLC脑转移的治疗策略

（优选）ALK阳性NSCLC脑转移的治疗策略目前一页\总数四十一页\编于十点内容背景初治时脑转移的治疗治疗过程中发生脑转移的治疗治疗策略目前二页\总数四十一页\编于十点血脑屏障——

抗肿瘤药物的阿喀琉斯之踵血脑屏障耐药机制：1、内皮细胞P糖蛋白等MDR基因高表达，增加药物排除2、内皮细胞排列紧密，药物无法通过>98%的小分子药物无法有效通过血脑屏障理论上100%的大分子药物无法通过血脑屏障，但……WM.Pardrigde.NeuroRx,2005目前三页\总数四十一页\编于十点靶向药物脑脊液/血浆药物浓度比值研究药物血浆浓度脑脊液浓度脑/血比值吉非替尼13730nmol/L39.4nmol/L0.011厄洛替尼2980nmol/L19nmol/L0.02克唑替尼3237nmol/L0.616nmol/L0.0026JackmanDM,etal.JClinOncol2006;.2.YangH.TargetedOncology.2014；3.CostaDB,etal.JClinOncol2011;29:e443-5.克唑替尼IC50值：240nmol/LDMSO0.0010.010.1110020406080100120A549(KRASG12S)H3255(EGFRL858R)HCC827(EGFRdelE746_A750)H3122(EML4-ALKE13A20)克唑替尼(μM)细胞存活率(%)目前四页\总数四十一页\编于十点PingYang,etal.JThoracOncol.2012;7:90–97ALK阳性NSCLC患者易发生脑、肝转移ALK阳性NSCLC易发生脑转移目前五页\总数四十一页\编于十点内容背景初治时脑转移的治疗治疗过程中发生脑转移的治疗治疗策略目前六页\总数四十一页\编于十点ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗前

存在脑转移目前七页\总数四十一页\编于十点MO07.02PROFILE1005、PROFILE1007：

克唑替尼用于晚期ALK重排非小细胞肺癌

脑转移患者的临床经验目的：

回顾性研究PROFILE1005和1007中ALK阳性脑转移患者经过克唑替尼治疗疗效研究终点：1.治疗12周颅内和全身DCR2.无疾病进展生存期（PFS）1.KimD-W,etal.JClinOncol2012;30(Suppl.)(abstr.7533);2.ShawAT,etal.NEnglJMed2013;368:2385–2394.目前八页\总数四十一页\编于十点PROFILE1005、PROFILE1007研究中

888例可评估患者基线特征临床特征未治疗脑转移（n=109)曾治疗脑转移（n=166)无脑转移（n=613)中位年龄，年龄（范围）48(22-77)48(19-81)54(24-83)性别，n(%)男性46(42)73(44)264(43)种族，n(%)亚洲人76(70)90(54)231(38)白人31(28)71(43)356(58)其他2(2)5(3)26(4)吸烟史，n(%)从未吸烟70(64)107(64)408(67)曾经吸烟32(29)53(32)184(30)现在吸烟7(6)6(4)21(3)组织学，n(%)腺癌105(96)159(96)572(93)ECOG生存质量评分n(%)021(19)40(24)186(30)168(62)96(58)332(54)2/320(18)30(18)95(15)疾病进展，n(%)局部进展6(6)8(5)49(8)转移103(94)158(95)564(92)脑转移部位分类，n(%)目标病灶9(8)9(5)NA目标和非目标病灶13(12)9(5)NA非目标病灶87(80)148(89)NAECOGPS,EasternCooperativeOncologGroupperformancestatus;NA,notapplicable目前九页\总数四十一页\编于十点克唑替尼对基线有/无脑转移（BM）患者的

抗肿瘤活性未治疗脑转移（n=109)

n结果曾治疗脑转移（n=166)n结果无脑转移（n=613)n结果12周疾病控制率，%（95%CI）颅内10956(46-66)16662(54-70)NA全身10963(54-72)16665(57-72)61371(68-75)客观缓解率，%（95%CI）颅内1097(3-14)1667(4-12)NA脑转移目标病灶2218(5-40)1833(13-59)NA全身10953(43-63)16646(39-54)61355(51-59)中位至肿瘤缓解期（范围）a，周颅内86.0(4.9-12.4)126.4(5.9-17.7)NA全身586.1(2.0-31.4)776.1(3.1-35.3)3366.1(3.0-49.1)中位缓解持续时间b（范围）a，周颅内826(6.1-59.3)12NR(6.0-59.9)NA全身5848(5.3-55.0)7756(4.4-95.3)33649.0(4.1-96.1)中位全身无进展生存b（95%CI）c月1098.3(6.7-14.0)16613.5(6.2-16.5)6139.9(8.8-12.2)目前十页\总数四十一页\编于十点DCR以SD为主目前十一页\总数四十一页\编于十点克唑替尼治疗后脑转移灶完全缓解病例使用克唑替尼前克唑替尼250mg每天两次治疗6周后该脑转移（分类为目标病灶）患者曾化疗和姑息性颅内放射治疗。治疗6周后病灶完全缓解，并维持54周直至数据终止（courtesyofJ-YHan,NationalCancerCenter,Goyang,SouthKorea）

目前十二页\总数四十一页\编于十点PROFILE1014研究设计主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOGPS0−2病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

连续用药(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

顺铂75mg/m2

或卡铂AUC5–6q3w,

≤6个周期

(N=171)研究终点主要终点PFS(RECISTv1.1,IRR审核)次要终点ORROS安全性

患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)随机分组

疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c

aALK状态由中心实验室检测，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分层因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亚洲人

vs.非亚洲人，脑转移

（有vs.无）cIRR审核b

研究时间：2011-01–2013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−77目前十三页\总数四十一页\编于十点整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效

−PFSandORRa基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2test克唑替尼显著提高ITT人群、基线时有/无脑转移人群的疾病有效缓解率目前十四页\总数四十一页\编于十点整体人群及基线时有/无脑转移的系统疗效

-PFSandORRa基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移aByIRR;batbaseline;ctwo-sidedlog-ranktest(ITTpopulation:stratified;patientsubgroupswith/withoutbaselinebrainmetastases:unstratified);dcrizotinibvs.chemotherapy;etwo-sidedPearsonχ2testHR0.450.40.51(95%CI)(0.35–0.60)(0.23–0.69)(0.38–0.69)Pc<0.001<0.001<0.001克唑替尼显著降低ITT人群、基线时有/无脑转移人群的疾病进展风险目前十五页\总数四十一页\编于十点整体人群及基线时有/无脑转移的颅内疗效

−PFSNR,notreached;atimefromrandomizationtofirstdocumentationofintracranialtumorprogressionbyIRR;btwo-sidedlog-ranktestCriz

(n=39)Chemo(n=40)Events,n(%)9(23)12(30)Median,mo15.712.5HR(95%CI)0.45(0.19−1.07)Pb0.063基线时有脑转移基线时无脑转移51015253526159773103020100000132131Time(months)939256323311203711000Probabilityofnoprogression(%)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk39400100806040200Time(months)CrizotinibChemotherapyNo.atrisk5101525353020Probabilityofnoprogression(%)0100806040200Criz

(n=132)Chemo(n=131)Events,n(%)16(12)14(11)Median,moNRNRHR(95%CI)0.69(0.33−1.45)Pb0.323目前十六页\总数四十一页\编于十点结论克唑替尼是ALK阳性NSCLC脑转移患者的标准治疗克唑替尼治疗ALK（+）NSCLC脑转移为什么有效？目前十七页\总数四十一页\编于十点内容背景初治时脑转移的治疗治疗过程中发生脑转移的治疗治疗策略目前十八页\总数四十一页\编于十点ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗后

出现脑转移目前十九页\总数四十一页\编于十点回顾性分析放疗+克唑替尼治疗后持续克唑替尼治疗孤立性CNS进展的ALK重排阳性NSCLC患者21例患者中，7例出现单发脑转移进展患者持续接受克唑替尼治疗至少4个月而没有出现疾病进展其中1例患者在后续的克唑替尼治疗期间出现复发的孤立性CNS失败，但在再次接受放疗后重新使用克唑替尼治疗至少8.5个月日本经验TakedaM,etal.JThoracOncol2013;8:654-657.目前二十页\总数四十一页\编于十点脑转移病灶的克唑替尼治疗疗效研究结论：对于CNS转移病灶控制良好的孤立性CNS进展的ALK重排NSCLC患者，放疗后持续克唑替尼治疗可作为治疗选择之一TakedaM,etal.JThoracOncol2013;8:654-657.患者首次疗效首次PFS(月)首次PD部位CNS失败类型CNS转移的治疗第二次PFS(月)第二次PD部位第三次治疗的PFS(月)1PR7.6CNS新病灶WBRT4.8肺、CNS2CR17.2CNS新病灶WBRT6.2(正进行)3SD4.1CNS新病灶SRT7.5肺4PR4.9CNS新病灶WBRT4.4肺5PR2.6CNS重生长SRT11.0CNS8.5(正进行)6PR11.0CNS重生长SRT7.5(正进行)7PR5.5CNS新病灶WBRT5.1(正进行)8PD1.6CNS新病灶无目前二十一页\总数四十一页\编于十点欧美经验AndrewJ,etal.JThoracOncol.2012December;7(12):1807–1814.目前二十二页\总数四十一页\编于十点目前二十三页\总数四十一页\编于十点2015NCCNALK阳性NSCLC中新增

脑转移PD后治疗目前二十四页\总数四十一页\编于十点最新的报道：ALK+NSCLC脑转移的

生存和预后因素JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.回顾6个中心90例ALK阳性的脑转移患者，其中84例接受过放疗（SRS和/或WBRT)，86例接受过克唑替尼，41例接受过第二代TKI。研究终点：OS，颅内PFS(iPFS)，利用COX模型的预后因素分析目前二十五页\总数四十一页\编于十点总生存期和颅内无进展生存期m-OS=49.5m

(29.0—notreach)颅内PFS=11.9m(10.1—18.2m)JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.目前二十六页\总数四十一页\编于十点颅外病灶转移或患者KPS评分对疗效影响伴有颅外远处转移的患者，生存期显著缩短（32.6mvs.notreach,p=0.003）KPS评分是OS的强预测因素，KPS90-100，OS：54.8mKPS70-80，OS：27.8mKPS<70,OS：3.5m(p<0.001)JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.目前二十七页\总数四十一页\编于十点颅内病灶数量或TKI治疗时机对疗效的影响诊断时颅内病灶数量与长期生存未见显著相关在使用TKI前即出现脑转移的患者，生存期较接受TKI治疗过程中出现脑转移的患者更长JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.目前二十八页\总数四十一页\编于十点脑转移未治疗接受过脑转移治疗中位颅内TTP=7months中位全身TTP=12.5months中位颅内TTP=13.2months中位全身TTP=14.0months此项研究中的发现与PROFILE1005/1007的结论一致接受过局部治疗的脑转移患者，颅内病灶PFS可达13.2月JohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.目前二十九页\总数四十一页\编于十点不同类型放疗对脑转移生存没有显著区别OSiPFSJohungKL，etal.JClinOncol,2015;33.目前三十页\总数四十一页\编于十点Alectinib治疗克唑替尼耐药后的脑转移Alectinib（600mgBID）可测量病灶（n=16）可测量和不可测量病灶（n=52）缓解患者（ORR，%）12（75.0）21(40.4)[95%CI][47.6;92.7][27.0;54.9]

完全缓解，n(%)4(25.0)13(25.0)Non-CR/non-PD4(25.0)30(57.7)*缺失或不可评估0(0.0)1(1.9)DCR，n(%)16(100.0)46(88.5)[95%CI][79.4;100.0][76.6;95.6]中位DOR，月（95%CI）11.1[5.8;11.1]11.1[10.8;NE]*包括只在具有可测量病灶患者中观察到的PRCNSORR瀑布图Shaw,etal.2015WCLCAbstract1261.自基线直径减少(最大值)(%)患者CR(n=4SD(n=4)PR(n=8)10-40-50-70-80-100503040200-1 0-30-20-60-90目前三十一页\总数四十一页\编于十点CNSORR（根据既往放疗情况）所有CNS转移的患者*（n=52）Alectinib（600mgBID）既往接受过放疗（n=34）既往未接受过放疗（n=18）缓解患者（ORR，%）9（26.5）12(66.7)[95%CI][12.9;44.4][41.0;86.7]

完全缓解，n（%）3(8.8)10(55.6)

部分缓解，n（%）6(17.6)2(11.1)疾病稳定，n（%）20(58.8)5(27.8)

疾病进展，n（%）4(11.8)1(5.6)

缺失或不可评估，n（%）1(2.9）—*包括可测量病灶和不可测量病灶Shaw,etal.2015WCLCAbstract1261.目前三十二页\总数四十一页\编于十点三代ALK/ROS1TKI：lorlatinib(PF-06463922)

在晚期A