甲状腺疾病与不孕症诊疗进展 北京大学深圳医院

甲状腺疾病与不孕症相关诊疗进展钱

卫

平

易子云北京大学深圳医院生殖医学中心•

2017.10.19OUTLINE:一、概述二、甲状腺疾病与不孕症的关系三、甲状腺疾病与不孕症的诊断四、甲状腺疾病与不孕症的治疗五、小结一、概

述一、概

述甲状腺疾病的分类临床甲状腺功能减退由于甲状腺激素分泌不足引起的综合症候群。亚临床甲状腺功能减退（SCH）TSH水平轻度升高，而血清甲状腺激素(FT4，FT3)水平正常，患者无甲减症状或仅有轻微甲减症状。甲状腺疾病甲状腺功能亢进垂体TSH抑制，血清T3或T4升高或两者均升高,临床症状：如心悸、多汗、易激动等.自身免疫性甲状腺疾病（AITD）特点是出现抗甲状腺抗体（ATA），包括甲状腺球蛋白抗体（TG-ab），甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-ab）等。一、概

述不孕症与甲状腺疾病的关系不孕症甲状腺功能异常在不孕症患者中的发病率：定义：1年未采取任何避孕措施，性生活正常而没有成功妊娠。原因：女性因素占35%，男性因素占30%，约15%原因不明。【1】甲亢在不孕患者中的发病率与正常人群无异，但甲亢患者22%会出现月经紊乱。【4】

与正常人群相比，不孕人群中，亚临床甲减（SCH）的发生率明显升高（13.9%

VS

3.9%）。甲状腺疾病发病率：

近期一项对394例不孕患者进行研究显示，23.9%为临床甲减或亚临床甲减（SCH），76%的患者在治疗后1年内成功自然妊娠【5】【6】

甲减在育龄妇女中的患病率为2-4%【2】

亚临床甲减（SCH）在育龄妇女中发病率8-9%【3】

不孕人群中血清TSH值普遍高于正常人群。【7】【1】Krassas.EndorcrRev,2010,31(5):702-755.【2】POPPE

K.ClinEndocrinol(Oxf).2007,66(3):309-321.【3】CANARIS

GJ.ArchIntern

Med,2000,160(4):526-534.【4】Krassas

GE,Clin

Endocrinol,1994,40(5):641644.【5】Abalovich

M.Gynecol

Endocrinol,2007,23(5):279-283.【6】VernaI,IntJApplBasic

Med

Res,2012,2(1):17-19【7】Arojoki

M.2000,14(2):127-131.一、概述甲状腺轴（HPT）与生殖内分泌轴(HPO)的相互关系女性生殖系统广泛表达甲状腺素受体（TR）人类卵巢间质细胞和卵巢表面上皮细胞表达TR；人类颗粒细胞表达TR；人卵母细胞、卵泡丘细胞、黄体细胞也表达TR，人类子宫内膜和肌层表达TR。Martina

Colicchia,

etal,Human

Reproduction

Update,2014,Vol.20.No.6.pp.884-904.一、概述甲状腺轴（HPT）与生殖内分泌轴(HPO)的相互关系促甲状腺激素释放激素（TRH）的甲状腺激素（T3\T4）的作用孕期的相互关系作用(直接)(间接)HCG与TSH有生物同源性，T4可提高T3可协同FSH刺激颗粒细胞分化，调节颗粒细胞增生。促性腺激素的黄体生成作用，促进颗粒细胞分泌孕激素。甲状腺激HCG有较弱的促甲状腺活性。所以孕期HCG可增加甲状腺激素分泌，增大甲状腺体积。促进垂体也影响卵泡刺激素（FSH）的释放素通过对FSH/LH作用间接影响卵巢。合成和分泌泌乳素（PRL）一、概述甲状腺功能与胚胎着床甲状腺激素参与囊胚与子宫内膜相互作用的调节。甲状腺功能异常会引起胚胎植入失败、复发性流产等不良结局。Martina

Colicchia,

etal,Human

Reproduction

Update,2014,Vol.20.No.6.pp.884-904.二、甲状腺疾病与不孕症的关系二、甲状腺疾病与不孕症的关系（一）甲状腺功能亢进与不孕症甲亢女性患者的性激素变化

甲亢引起激素异常、营养失调等均可影响月经

，出现闭经、月经稀发、月经频发、月经过少和过多等。

甲亢患者子宫内膜活检示有排卵，但其生育力相对降低。目前普遍认为

：重度甲亢可导致不孕，但不能肯定轻、中度甲亢是否会导致不孕。

研究显示

，甲亢患者黄体中期的孕酮水平低于正常女性。

不孕女性中，甲亢的发生率无明显升高；但当TPOAb阳性时，不孕者TSH降低的比例升高。Akuno

Y.Endocrine

J.2010,57(12):1017-1022;Rassa

GE,Philadelphia:

Lip-pincott

Willians&Wilkins,2005,621-628.二、甲状腺疾病与不孕症的关系（一）甲状腺功能亢进与不孕症

TH分泌增加血清性激素结合球蛋白（SHBG）及雌二醇。甲亢患者的雌二醇值可达健康女性的2-3倍。雌二醇升高

血清中睾酮和雄烯二酮合成增加，可直接导致甲亢影响HPO轴雌二醇和雌酮增加。机制TH分泌增加

导致卵泡期和黄体期的LH水平明显高于正常妇女。LH升高RassasGE.EndocrRev.2010,35(5):702-755二、甲状腺疾病与不孕症的关系（二）临床甲状腺功能减低与不孕症甲减女性患者的性激素变化甲减患者子宫内膜活检通常为增殖期子宫内膜，提示不排卵。严重甲减与性欲降低和排卵障碍有关。轻度甲减可妊娠，但常出现流产、死胎

和早产。[1]RitaVasconcello,

Arq

BrasEndocrinolMetab.

2014;58/2[2]Martina

Colicchia.

Human

ReproductionUpdate,Vol.20,No.6pp.884–904,

2014[3]KaracaNetal.IntJ

ResMed

Sci.2015

Jun;3(6):1299-1304[4]Simona,Mechanisms

inendocrinology.2015(172),R9-R21.二、甲状腺疾病与不孕症的关系II-1

临床甲状腺功能减退对HPO轴的影响：甲低患者基础代谢率低、肝功能受损等共同原因导致血浆中游离雌激素增多。而雌激素升高又可刺激TGB合成，致使FT4水平进一步降低，反馈性TSH增加

，进一步加重甲减【1】雌激素升高甲减影响GnRH脉冲式分泌，并影响卵泡细胞对FSH反应性，导致卵泡生长发育受阻，同时影响对LH反应性及其分泌，导致排卵异常【2-3】甲状腺功能减退影响排卵功能高泌乳素血症甲减时，TH下降，使TRH和TSH分泌升高，进而使PRL浓度升高，导致高泌乳素血症【4】[1]RitaVasconcello,

Arq

BrasEndocrinolMetab.

2014;58/2[2]Martina

Colicchia.

Human

ReproductionUpdate,Vol.20,No.6pp.884–904,

2014[3]KaracaNetal.IntJ

ResMed

Sci.2015

Jun;3(6):1299-1304[4]Simona,Mechanisms

inendocrinology.2015(172),R9-R21.二、甲状腺疾病与不孕症的关系II-2

亚临床甲状腺功能减退与不孕症2015年，ASRM在FertilSteriil上发表:亚临床甲状腺功能减退症与不孕症指南；系统回顾了1966年至2014年所有英文文献。二、甲状腺疾病与不孕症的关系II-2

亚临床甲状腺功能减退（SCH）与不孕症

SCH定义：亚临床甲状腺功能减退又称轻度甲状腺功能异常，是介于健康和临床甲状腺功能异常的中间状态，是指育龄期妇女血清TSH升高（＞4.5m

IU/L）或在妊娠早期（1-3个月内）血清TSH升高（＞2.5m

U/L）而血浆FT3、FT4处于正常范围，且患者无明显甲减症状和体征的一类疾病。（2015

ASRM指南）

并没有充足证据证明：SCH（TSH＞2.5m

U/L，FT4正常）与女性不孕症之间存在相关性。

SCH伴甲状腺自身抗体阳性与不孕症间存在一定程度的关联性。SCH伴TPOAb阳性患者不孕症的发病率比抗体阴性的不孕症发病率高。二、甲状腺疾病与不孕症的关系II-3

亚临床甲状腺功能减退与早期流产：SCH与早期流产：

充分证据证明：SCH（TSH＞4m

IU/L）与流产相关；但是有尚不充足的证据表明：TSH2.5-4m

IU/L与流产相关。

充足证据表明：当TSH＞4m

IU/L时治疗SCH，能够提高妊娠率、降低流产率。

充足的证据表明甲状腺自身免疫疾病与不孕、流产有相关性。并且，当TSH＞2.5m

U/L，对于SCH伴甲状腺自身抗体阳性患者应用左旋甲状腺素治疗，可改善妊娠结局。

妊娠后，不推荐常规检测甲状腺功能。二、甲状腺疾病与不孕症的关系III-1

自身免疫性甲状腺疾病与不孕症

自身免疫性甲状腺病(autoimmune

thyroid

disease,AITD)

是由于自身免疫紊乱导致的甲状腺疾病;患者血中可检出针对甲状腺抗原的自身抗体包括甲状腺球蛋抗体(Tg)和抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）等。包括Graves病、甲状腺炎和原发性甲状腺功能减退症等。[1]Oulis

KA.EurJEndocrinol,2010,162(4):643-652.[2]IvityS.Cell

Mol

Immunol,2011,8(3),243-247.[3]Wig

G.J

Autoimmun,2012,38(2-3):275-281二、甲状腺疾病与不孕症的关系III-2甲状腺自身抗体（TAI）阳性与ART结局（1）2014

临床研究

近期研究表明：甲状腺功能正常的不孕症患者中，甲状腺自身抗体阳性与ART结局无相关性（妊娠率、出生率等）。【1】

2016年一项针对251名不孕症患者的研究表明，甲状腺功能正常的不孕症患者中，甲状腺自身抗体阳性与ICSI-ET结局无相关性。【2】[1]SusanneEndocrinology.2014.170,495-500.【2】MN.Sakar.Journal

of

Obstertrics

and

Gynaecology.2016,36-2Tan,etal.EuropeanJournalof甲状腺疾病与不孕症的关系III-2

自身免疫性甲状腺疾病与ART结局（2）AITD与反复ART失败：关系尚未明确

甲状腺功能正常但甲状腺自身抗体阳性的不孕症患者，IVF/ICSI妊娠的流产率显著升高。【1】

有研究认为AITD是ART失败的独立危险因素。

【2】

一项前瞻性研究显示：伴有AITD患者IVF临床妊娠成功率相似，但AITD患者妊娠后流产率为53%，显著高于不伴有AITD的患者23%。【3】【1】Shakila

Thangaratinam,et

al.BMJ

2011;342:d2616【2】Rassas

GE,ENDOCR

Rev,2010,31(5):702-755.【3】Ppooe

K,JClin

Endocrinol

Metab,2003,88(9),4149-4152.甲状腺疾病与不孕症的关系甲状腺自身抗体（TAI）阳性与流产（1）2011META分析[1]

甲状腺抗体阳性的患者发生流产的概率是阴性对照组的接近3倍，差异有统计学意义.[1]

对甲状腺抗体阳性患者应用左旋甲状腺素后，流产率下降，并且流产风险性下降高达52%[1,2]【1】Shakila

Thangaratinam,et

al.BMJ

2011;342:d2616【2】Rassas

GE,ENDOCR

Rev,2010,31(5):702-755.二、甲状腺疾病与不孕症的关系III-3

甲状腺自身抗体（TAI）阳性与流产（2）2016META分析

甲状腺自身抗体阳性与自然流产、复发性自然流产（RSA）等不良生殖与妊娠结局相关。

有RSA病史的患者，若合并甲状腺自身抗体阳性，再次发生流产的概率较甲状腺自身抗体阴性者显著升高。二、甲状腺疾病与不孕症的关系III-3

自身免疫性甲状腺疾病与流产（3）免疫反应通过引起干扰素-γ、TNF及IL-10过度表达，促进CD3/CD4活性T细胞增多，引起免疫反应增强。AITD诱发流产促使外周NK细胞活跃性增强，从而导致子宫内膜细胞毒性NK细胞增多，改变免疫和激素反应。NK细胞机制维生素D可调节

胚胎植入过程。AITD患者维生素D缺乏发生率是正常人群的2.5倍。维生素D[1]Oulis

KA.EurJEndocrinol,2010,162(4):643-652.[2]IvityS.Cell

Mol

Immunol,2011,8(3),243-247.[3]Wig

G.J

Autoimmun,2012,38(2-3):275-281三、甲状腺疾病与不孕症的诊断三、甲状腺疾病与不孕症的诊断•

临床表现•

体格检查•

实验室检查三、甲状腺疾病与不孕症的诊断III-1甲状腺功能亢进与不孕症诊断临床表现：易激动、烦躁失眠、心悸、乏力、怕热、多汗、消瘦、食欲亢进、大便次数增多或腹泻，女性月经稀少。体格检查：不同程度的甲状腺无痛性肿大。可有单纯性或浸润性突眼。实验室检查：

TSH降低（垂体性甲亢TSH不降低，或升高），血清FT3、FT4升高。三、甲状腺疾病与不孕症的诊断III-1

甲状腺功能亢进不孕症诊断（2）实验室检查：临床甲亢：TSH降低（垂体性甲亢TSH不降低或升高），血清FT3、FT4升高。亚临床甲减（SCH）：TSH水平轻度升高，而FT4，FT3水平正常，排除其他引起血清TSH降低的原因。自身免疫性甲状腺疾病（AITD）

：可伴有甲状腺刺激抗体（TSAb），TSH受体抗体（TRAb),甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），甲状腺球蛋白抗体（TgAb）的升高。三、甲状腺疾病与不孕症的诊断III-2

甲状腺功能减退与不孕症诊断（1）临床表现：早期病人：没有特异症状典型病人：畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记忆力减退、少汗、关节疼痛、体重增加

、便秘。排卵功能障碍、女性月经紊乱、不孕、溢乳、多毛。甲状腺体征：典型病人：表情呆滞、反应迟钝、声音嘶哑、听力障碍，面色苍白、颜面和眼睑水肿、唇厚舌大、常有齿痕，皮肤干燥、粗糙、脱皮屑、皮肤温度低，水肿，脉率缓慢。少数病人：胫前粘液性水肿。重症可发生黏液性水肿昏迷。三、甲状腺疾病与不孕症的诊断III-2

甲状腺功能减退与不孕症诊断（2）实验室检查：临床甲减（原发性）：TSH增高，总T4及FT4均降低。亚临床甲减（SCH）：TSH增高，总T4及FT4正常。三、甲状腺疾病与不孕症的诊断III-3甲状腺抗体阳性与不孕症诊断（1）临床症状与体征无实验室检查：自身免疫性甲状腺疾病（AITD）

：可伴有甲状腺刺激抗体（TSAb），TSH受体抗体（TRAb),甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），甲状腺球蛋白抗体（TgAb）的升高。甲状腺炎：可伴有

TPOAb,

TgAb的升高。[1]Poppe

K.Clin

Endocrinol(Oxf),2007,66(3):309-321.[2]Krassas

GE,

et

al.

Endocr

Rev,2010,31(5):702-755.[3]郑维娜，中国优生与遗传杂志,

2015(04)

:122-123三、甲状腺疾病与不孕症的诊断III-3甲状腺抗体阳性与不孕症诊断（2）PCOS和子宫内膜异位症常伴有甲状腺抗体阳性（TAI），子宫内膜异位症和PCOS与TAI相关性不孕可能有共同的免疫遗传病因，而后者又常导致甲减发生。【1，2，3】建议对不孕女性，尤其是有子宫内膜异位症或PCOS患者常规筛查甲功（TSH,FT4）和甲状腺抗体（抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-A

b）,抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab），促甲状腺激素受体抗体（TR-Ab））。【1，2，3，】[1]Poppe

K.Clin

Endocrinol(Oxf),2007,66(3):309-321.[2]Krassas

GE,

et

al.

Endocr

Rev,2010,31(5):702-755.[3]郑维娜，中国优生与遗传杂志,

2015(04)

:122-123三、甲状腺疾病与不孕症的诊断甲状腺疾病诊治（2017

ASRM

指南）甲状腺功能筛查人群有以下高危因素者，应行甲状腺筛查：1

甲状腺功能不全病史、2

甲状腺抗体阳性或甲状腺肿物3

甲状腺手术史、甲状腺术前行头/颈部放射性治疗4

大于30岁5

I型糖尿病病史及其他自身免疫性疾病史等6

反复流产史、不孕症7

多次妊娠史（≥2）8

甲状腺疾病家族史9

病理性肥胖(BMI

≥

40

kg/m2)10

应用胺碘酮、锂或碘放射治疗史11

所在地区中到重度缺碘。Erik.Alexander

etal.

THYROID.Volume

27,Number

3,2017四、甲状腺疾病与不孕症的治疗四、甲状腺疾病与不孕症的治疗IV-1甲状腺功能亢进与不孕症治疗药物治疗：适应症：病情轻、甲状腺轻中度肿大的甲亢病人。年轻、妊娠期甲亢，不能耐受手术者。药物：甲巯咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）

；副作用：皮疹、皮肤瘙痒、

白细胞/粒细胞减少症、中毒性肝病和血管炎。I131治疗：用于药物治疗禁忌、过敏或失败；副作用：继发性甲减。手术治疗：治愈率高，适用于中重度甲亢、药物治疗无效者。四、甲状腺疾病与不孕症的治疗VI-2临床甲状腺功能减退与不孕症（1）药物治疗：治疗目标：临床甲减症状和体征消失，TSH、总T4及FT4维持在正常范围（继发于下丘脑和垂体的甲减，TSH不是控制指标）。主要药物：左甲状腺素：是主要替代治疗药物，一般需终生替代。硒制剂：联合左旋甲状腺素治疗甲状腺炎可改善治疗效果。四、甲状腺疾病与不孕症的治疗IV-2

临床甲状腺功能减退与不孕症（2）药物治疗：甲减所致不孕主要影响以下三个步骤：排卵、受精以及着床。【1】在甲减致排卵障碍，从而引起不孕的患者中应用甲状腺素有必要，并可使64%育龄妇女成功受孕。【2，3】ART中甲减引起TSH降低会导致临床妊娠率下降【1】ART中甲减患者应用左旋甲状腺素片可使TSH升高【1】[1]Giorgio

Grani,

Am

JReprodImmunol.

2013Oct;70(4):336‐41.[2]J

HLazarus,JClin

Pathol

2005;58:449–452

.[3]Jerzy

Sowin

ski.

Gynecological

Endocrinology,2013-issue2甲状腺疾病与不孕症的治疗VI-2

亚临床甲状腺功能减退（SCH）与不孕症（3）SCH与不孕症（2015

ASRM

指南）

推荐不孕症妇女常规检测TSH。若TSH＞4m

IU/L，应给患者应用左旋甲状腺素治疗，并维持TSH低于2.5m

U/L（GradeB）

若妊娠前TSH在2.5m

U/L与4m

IU/L之间，可采取：监测TSH水平，仅当TSH＞4m

IU/L应用左旋甲状腺素治疗；或者应用左旋甲状腺素治疗，并维持TSH低于2.5m

U/L（GradeC，缺乏充分证据支持）

妊娠前三个月，若TSH＞2.5m

U/L，应给予药物治疗（GradeB）

仅当监测TSH，出现反复TSH＞2.5m

U/L，或有甲状腺疾病其它危险因素时，应检测甲状腺相关抗体（如：TPO-Ab）。（GradeC）

若TPO-Ab阳性并且TSH＞2.5m

U/L，应考虑给予药物治疗（GradeB）ASRM,FertilityandSterility.2015,0015-0282.四、甲状腺疾病与不孕症的治疗VI-2

亚临床甲状腺功能减退（SCH）与不孕症(4)对合并有SCH的不孕症患者应用LT4治疗，可以显著提高妊娠率，降低TSH水平并且缩短不孕年限。Waka

Yoshioka,Endocrine

Journal,2015,62(1),87-92.四、甲状腺疾病与不孕症的治疗VI-3

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）与不孕症治疗（1）2014

回顾性研究

对于AITD患者，当患者TSH（＞2.5m

IU/ml）时，给予甲状腺激素治疗，可以明显降低TSH水平，从而提高IUI种植率和妊娠率。BirgitJatzko,etal.ReproductiveBiologyan四、甲状腺疾病与不孕症的治疗VI-3

自身免疫性甲状腺疾病与不孕症治疗（2）

AITD妇女可考虑静脉应用免疫球蛋白，以减少发生流产的风险性。【1】

采用免疫球蛋白联合应用左旋甲状腺素

、阿司匹林、泼尼松龙中的两种药物,可以提高IVF种植率和妊娠率。【2】左旋甲状腺素（levothyroxin，LT）阿司匹林（acetylsalicylic

acid

，ASA)，泼尼松龙（prednisolone

，P).[1]Stricker

RB,

et

al.Fertil

Steril

,2000,73(3):536[2]Evelli

A.ReprodBiol

Endocrinol,2009,7:137-142.四、甲状腺疾病与不孕症的治疗VI-3

甲状腺功能正常伴甲状腺自身抗体（TAI）阳性与不孕症治疗

甲状腺自身抗体对甲状腺功能正常的育龄妇女的生殖与妊娠有无影响存在一定争议，多数研究认为无影响。【1，2】

大在多数研究认为甲状腺自身抗体异常但甲状腺功能正常妇女，出现自然流产、复发性流产等不良妊娠结局有关。

【3，4】

对于该类患者，可应用静脉注射免疫球蛋白、泼尼松和阿司匹林联合治疗，左旋甲状腺素或在应用左旋甲状腺素基础上加硒治疗等，可以降低流产、早产等不良妊娠风险性。【3，4，5】[1]Susanne

Tan,

et

al.European

Journal

of

Endocrinology.2014.170,495-500.【2】MN.Sakar.Journal

of

ObstertricsGynaecology.2016,36-2【3】Shakila

Thangaratinam,et

al.BMJ

2011;342:d2616[4]Rassas

GE,ENDOCR

Rev,2010,31(5):702-755.【5】Stricker

RB,etal.FertilSteril.2000.73(3):536-540.四、甲状腺疾病与不孕症的治疗甲状腺疾病与不孕症（2017

ASRM

指南）

对不孕症患者常规检测血清TSH浓度。（Weak

recommendation

）

对于伴有明显甲低的不孕症患者，推荐进行左旋甲状腺素(LT4)治疗（Strong

recommendation）

亚临床甲减（SCH）并且甲状腺相关抗体阴性，不进行ART治疗的患者，不推荐进行LT4治疗。这种患者一旦妊娠，可以考虑给予低剂量LT4（25-50ug/d）治疗（Weakrecommendation

）Erik.Alexander

etal.THYROID.Volume

27,Number

3,

2017四、甲状腺疾病与不孕症的治疗甲状腺疾病与ART结局（2017

ASRM

指南）

亚临床甲减（SCH）患者进行IVF/ICSI治疗时，推荐进行左旋甲状腺素(LT4)治疗。（Stron