抗血小板药物的临床应用进展

关于抗血小板药物的临床应用进展第1页，课件共37页，创作于2023年2月抗血小板治疗药物的演变氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林

1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险

第一个噻吩吡啶类

1991年FDA批准严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜1998年FDA批准疗效、安全性被广泛证实*普拉格雷*替格瑞洛第2页，课件共37页，创作于2023年2月各种抗血小板药物作用机理第3页，课件共37页，创作于2023年2月氯吡格雷化合物结构通用名:硫酸氢氯吡格雷类别:ADP受体拮抗剂分子量=419.91.ClopidogrelPrescribingInformation,US,February2002.第4页，课件共37页，创作于2023年2月COX(环氧酶)ADP(二磷酸腺苷)TXA2(血栓素A2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(Fibrinogenreceptor)CollagenthrombinTXA2ActivationTXA2氯吡格雷作用位点1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.第5页，课件共37页，创作于2023年2月ADP受体激活机理AdaptedfromSaviPetal.BiochemBiophysResCommun2001;283:379–83,andFergusonJJ.ThePhysiologyofNormalPlateletFunction.In:FergusonJJ,ChronosN,HarringtonRA(Eds).AntiplateletTherapyinClinicalPractice.London:MartinDunitz;2000:pp.15–35.ADP/ATPP2Y1P2X1P2Y12Gi2coupledGq蛋白耦联Ca2+Ca2+cAMP血小板变形、暂时集聚阳离子内流Calciummobilization纤维蛋白原受体激活生成TXA2持续血小板聚集作用第6页，课件共37页，创作于2023年2月氯吡格雷：药代动力学特性口服吸收率50%85%被脂酶水解灭活15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。血浆半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30分钟4倍剂量，可使活性代谢产物浓度加倍肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似第7页，课件共37页，创作于2023年2月氯吡格雷：药效动力学特性氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态(抑制5MADP诱导的聚集率50%,出血时间为基线的1.5-2倍)效应具有剂量及时间依耐性,不受血透影响停药5天血小板聚集功能恢复第8页，课件共37页，创作于2023年2月75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜治疗剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28氯吡格雷安慰剂10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition

血小板聚集抑制噻氯吡啶BoneuB,DestelleG(onbehalfofCAPRIEstudygroup).Plateletanti-aggregatingactivityandtoleranceofClopidogrelinatheroscleroticpatients.Thrombo&Haemo.1996;76(6):939-943第9页，课件共37页，创作于2023年2月治疗中止后5天内血小板活性逐渐回到正常水平(n=9)0123456-20-100102030405060Mean%Inhibition(+/-SEM)7氯吡格雷停药天数血小板聚集抑制率停药后无反跳效应！第10页，课件共37页，创作于2023年2月300mg负荷量在3小时内迅速达到全面抑制血小板聚集功能11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748时间(小时)平均血小板聚集抑制率(%)**p<0.002vsclopidogrel75mg(n=20/组)*****健康受试者第11页，课件共37页，创作于2023年2月高负荷剂量氯吡格雷（600mg）可更迅速抑制血小板聚集103名NSTEACS患者随机接受300,600or900mg氯吡格雷治疗600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率MontalescotGetal.ABIONstudy.JACC2006;48:931-8血小板聚集抑制率(%)5mmol/LADP504030201000123456*p<0.05vs300mg300mg600mg900mg时间(小时)******第12页，课件共37页，创作于2023年2月相对于标准剂量，加倍负荷剂量(600mg)氯吡格雷可显著降低主要终点事件RRR14％P=0.039加倍剂量氯吡格雷显著降低30天一级疗效终点事件率，RRR达14％MehtaSRetal.LancetPublishedonlineSeptember1,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4一级疗效终点:是指30天时首次发生的心血管（CV）死亡、心梗（MI）、或卒中的联合终点事件第13页，课件共37页，创作于2023年2月加倍负荷剂量的氯吡格雷显著降低经冠脉造影检查确诊的支架血栓形成冠脉造影检查确诊的支架血栓形成率显著降低，RRR达46％临床获益自给药后第2天即开始（HR0.49,95%CI0.27–0.89,p=0.018），直至治疗30天(HR0.58,95%CI0.37–0.90,p=0.016)RRR46％P=0.0001MehtaSRetal.LancetPublishedonlineSeptember1,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4临床获益第二天即显现第14页，课件共37页，创作于2023年2月加倍负荷剂量氯吡格雷治疗后，出血风险无显著升高加倍剂量组的TIMI大出血、致命性出血、颅内出血风险无显著升高CURRENT定义的大出血风险略有升高，但CURRENT定义的严重出血风险无升高MehtaSRetal.LancetPublishedonlineSeptember1,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4第15页，课件共37页，创作于2023年2月怎样看待新型抗血小板药物？普拉格雷替格瑞洛第16页，课件共37页，创作于2023年2月

噻氯匹定

Ticlopidine

氯吡格雷Clopidogrel普拉格雷

PrasugrelCO2HFNOSHZ普拉格雷活性代谢物R-138727第17页，课件共37页，创作于2023年2月替格瑞洛TicagrelorATP(内源性P2Y12抑制剂)第18页，课件共37页，创作于2023年2月ADP受体拮抗剂的肝脏CYP450酶代谢一览Yousuf,O.&Bhatt,D.L.Nat.Rev.Cardiol.advanceonlinepublication12July2011;doi:10.1038/nrcardio.2011.96氯吡格雷：肝脏CYP450酶两步代谢（CYP2C19,CYP3A4等）普拉格雷：肝脏CYP450一步代谢替格瑞洛：2/3以原型化合物起效，1/3可经肝脏CYP3A4代谢，代谢产物仍有活性第19页，课件共37页，创作于2023年2月几种抗血小板药物的主要代谢通路CYP:cytochromeP450;hCE1:humancarboxylesterase;UDPGT:uridine5’-diphospho-glucuronosyltransferaseGiorigiMAetal.ExpertOpin.Pharmacother201110.1517/14656566.2011.55057315%85%90%10%2/31/3第20页，课件共37页，创作于2023年2月肝脏CYP450代谢途径：氯吡格雷vs.普拉格雷第21页，课件共37页，创作于2023年2月作用于P2Y12的ADP受体拮抗剂ESCthetaskforceforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation.EuropeanHeartJournal2011,doi:10.1093/eurheartj/ehr236第22页，课件共37页，创作于2023年2月平均血小板聚集率(MPA)降低的初始速率比较(AmJCardiol2007;100:331–336)第23页，课件共37页，创作于2023年2月MPA降低的初始速率23%/hr203%/hrP<0.001(AmJCardiol2007;100:331–336)第24页，课件共37页，创作于2023年2月抗血小板药物起效速度与作用强度抗血小板治疗抑制血小板聚集速率新生血小板7-10天为一个成熟周期速率血小板聚集率血小板聚集诱导因子速率每日新增10%药物起效后，抑制血小板活性与体内新生血小板之间应处于动态平衡，方可发挥最佳的抗血小板疗效/出血风险获益比；任何一个药物，如果过快、过强地抑制血小板活性，而体内新生的血小板功能未能及时代偿，则动态平衡被打破，从而引发高出血风险。第25页，课件共37页，创作于2023年2月当代抗血小板药物治疗的发展：缺血与出血风险的平衡抗血小板药物单药治疗双联抗血小板药物更强的血小板聚集抑制剂Reductionin

IschemicEventsIncreasein

MajorBleedsAdaptedfromGibson,AHA2007第26页，课件共37页，创作于2023年2月大出血输血低血压终止治疗ASA/Clop死亡率缺血支架血栓形成炎症BhattDLetal.InBraunwald:Harrison’sOnline2005.出血风险常与死亡率增高相关第27页，课件共37页，创作于2023年2月

0510150306090180270360450HR0.81

(0.73-0.90)

P=0.0004PrasugrelClopidogrel天终点事件(%)12.19.9HR1.32

(1.03-1.68)

P=0.03PrasugrelClopidogrel1.82.4138

events35

events普拉格雷:抗血小板疗效增强，出血风险明显升高CV死亡/MI/StrokeTIMI大出血风险

非CABG相关出血NNT=46NNH=167第28页，课件共37页，创作于2023年2月既往卒中/TIA的患者服用Prasugrel的临床净结果有害*，而年龄≥75岁和体重<60kg的患者无临床净获益*

合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁否是0.512有卒中/TIA病史年龄体重危险(%)+54-16-1-16+3-14-13危险比Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更优氯吡格雷更优＜75岁≥75岁＜60kg＜75岁≥75岁≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁合计≥60kg＜60kg＜75岁≥75岁*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点第29页，课件共37页，创作于2023年2月安全性研究队列(N=13,457)出血事件事件率(%)ARD0.6%

HR1.32

P=0.03

NNT=167ARD0.5%

HR1.52

P=0.01

ARD0.2%

P=0.23

ARD0%

P=0.74

ARD0.3%

P=0.002

既往有卒中/TIA病史的患者中发生脑内出血的例数(N=518)氯吡格雷组0(0)%

Prasugrel组6(2.3)%

(P=0.02)

WiviottSDetalNEJM357:2001,2007氯吡格雷Prasugrel1.80.90.90.10.32.41.41.10.40.3024TIMI大出血危及生命的

出血非致死性出血致死性出血脑内出血TIMI大出血危及生命的

出血非致死性出血TIMI大出血危及生命的

出血致死性出血非致死性出血TIMI大出血危及生命的

出血脑内出血致死性出血非致死性出血TIMI大出血危及生命的

出血RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%Prasugrel显著增加出血风险第30页，课件共37页，创作于2023年2月1. AntmanEM.OralpresentationatAHA2007.Availableat:.Accessed17December2008;

2. GRACEdatabases(1999–2007).Dataonfile.TRITON-TIMI38研究将许多出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，上述高危患者的出血风险要远远大于该研究所观察到的出血风险年龄≥75或体重<60kg既往卒中/TIA年龄≥75或体重<60kg或既往卒中/TIATRITONGRACE需要更关注出血高危因素的患者第31页，课件共37页，创作于2023年2月替格瑞洛显著降低ACS患者

心血管事件发生危险达16%PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天，替格瑞洛显著降低CV死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%Daysafterrandomisation060120180240300360121110987654321013累积发生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelor第32页，课件共37页，创作于2023年2月然而，代价是非CABG相关的

大出血风险明显升高。。。70K-Mestimatedrate(%peryear)98654321Non-CABG

PLATOmajor

bleeding4.53.8p=0.032.82.2p=0.037.47.9NS5.35.8NSTicagrelorClopidogrelNon-C