急性髓系白血病规范化治疗

关于急性髓系白血病规范化治疗第1页，课件共106页，创作于2023年2月初始评估包括有无毒物暴露或MDS病史、细胞遗传学和分子标志，这些对化疗疗效和复发风险产生影响的因素是治疗选择的依据。对患者的身体状况，包括是否合并其他疾病进行评估，以判断其对化疗的耐受能力。第2页，课件共106页，创作于2023年2月初始评估FAB分类分型系统（1976年），采用细胞化学染色。AML细分为8个亚型。将30％原始细胞作为MDS与AML之间的界线。WHO分类系统（1999年），将预后因素如分子学标志、染色体易位和骨髓增生异常的证据均包括进来，根据形态学和上述预后特征确定AML类型，使患者能从具有针对性的治疗决策中获益。该分类确定了至少17个AML亚型。将原始细胞>20％作为诊断AML的标准WHO还将具有异常造血与特征性克隆结构的细胞遗传学异常包括t（15；17）、t（8；21）、inv（16）或t（16；16）确诊为AML，而不论其骨髓原始细胞百分比的多寡。第3页，课件共106页，创作于2023年2月初始评估常规组织化学染色能将75％的急性白血病患者分为淋巴和髓系。免疫分型对于部分患者还是必须的，特别是具未分化形态原始细胞的患者，免疫分型的结果比组织化学出来更快，这样有助于更早开始治疗。细胞遗传学：核型分析是最重要的独立预后因子，能够预测缓解率、复发和整体生存。CALGB(TheCancerandLeukemiaGroupB)临床研究中，1213例AML患者的5年生存率在低危、中危和高危核型改变者中分别是55％、24％和5％。第4页，课件共106页，创作于2023年2月初始评估将c-KIT,FLT3,CEBPA和NPM-1纳入新的遗传学风险范畴。当癌症和白血病B组（CALGB）试验组由细胞遗传学研究的数据，常规剂量阿糖胞苷巩固治疗在总的inv(16)或t(8,21)病人无复发生存率50-60%，累计治疗相关死亡率8-10%，随后的数据重新进行分析复发率和结果，包括对这些20-30%低危病人出现的c-kit的突变，在野生型c-kit的inv16复发率29%增加到突变型的56%，2年的总生存率也有下降，在t(8:21)病人复发风险由30%增加到70%，2年的总生存率减少到42%。第5页，课件共106页，创作于2023年2月危险分层

根据细胞遗传学和分子突变预后染色体改变基因变化良好inv(16)t(8;21)t(16;16)单独NPM1突变的正常核型中等Normal仅有+8、t(9;11)其他伴有t(8;21)orinv(16)的患者c-KIT突变不良复杂染色体(﹥3)-5、-7、5q-、7q-累计11q23的染色体异常,除外t(9;11)inv(3)、t(3;3)、t(6;9)、t(9;22)单独FLT3-ITD突变的正常核型第6页，课件共106页，创作于2023年2月急性髓性白血病治疗指南（除APL）急性白血病的治疗分为诱导化疗和缓解后治疗（巩固治疗）。诱导化疗的目的是降低白血病负荷，恢复正常造血。指南中把60岁作为实施诱导化疗的分界线，因为60岁以上患者存在不良核型以及前驱骨髓增生异常综合征的较多，多药耐药的发生几率也相对较高，而且常合并其他疾病而影响到患者对强化治疗的耐受性。第7页，课件共106页，创作于2023年2月诱导化疗（60以下年轻患者）标准方案诱导化疗以阿糖胞苷和蒽环类（或蒽醌类）药物为基础，这在过去25年间几乎没有改变。柔红霉素是最常用的蒽环类药物（45-60mg/m2）。伊达比星在细胞内停留时间更长（12.mg/m2x3days），也得到了广泛应用。大多数应用阿糖胞苷和蒽环类的协作组试验，50岁或更年轻的病人CR率在60-70%之间第8页，课件共106页，创作于2023年2月诱导化疗（60以下年轻患者）最近ECOG研究报告，在<60岁病人用柔红霉素90mg/m2x3天对45mg/m2x3天CR率（71%versus57%）总生存率显着增加。获得生存率好处仅限于低、中等危险度细胞遗传学病人并且年龄小于50岁。在欧洲试验中，他们用去甲氧柔红霉素12mg/m2x3或4天对柔红霉素80mg/m2×3天年龄在50-70岁病人中，显示CR率83%对70%(p=0.024)。在所有组中复发率、EFS和OS没有区别。第9页，课件共106页，创作于2023年2月诱导化疗（60以下年轻患者）注射用阿糖胞苷7天联合去甲氧柔红霉素或升级柔红霉素。NCCNAML专家组1类推荐，对于心脏功能受损的病人其他方案联合非蒽环类（如福达拉滨或拓扑替康）与阿糖胞苷。近期两项大型协作临床研究对诱导化疗中提高阿糖胞苷剂量进行了观察。第10页，课件共106页，创作于2023年2月澳大利亚白血病研究组方法：301例60岁以下患者随机分为两组，分别接受大剂量阿糖胞苷（在第1，3，5，7天，每12小时给药3g/m2，总量24g/m2）或标准剂量阿糖胞苷（第1-7天，100mg/m2/天连续输注）。诱导期间两组均接受柔红霉素（第1-3天，50mg/m2）和依托泊苷（第1-7天，75mg/m2）。结果：两组的完全缓解率基本相同，分别为71％和74％，但大剂量阿糖胞苷组的治疗相关致残和致死率更高。两组患者都接受2个疗程标准剂量的阿糖胞苷、柔红霉素和依托泊苷作为巩固治疗，大剂量阿糖胞苷组的中位缓解期达到45月，而标准剂量组为12个月。第11页，课件共106页，创作于2023年2月西南肿瘤协作组（SWOG）方法：患者随机分为两组，分别接受大剂量阿糖胞苷（在第1-6天，每12小时给药2g/m2，总量24g/m2）或标准剂量阿糖胞苷（第1-7天，200mg/m2/天）；所有患者同时接受柔红霉素（第1-3天，45mg/m2/天）。大剂量阿糖胞苷组患者再行一次大剂量阿糖胞苷作为巩固治疗，而标准剂量组随机接受2个疗程的标准剂量阿糖胞苷或一个疗程的大剂量阿糖胞苷加柔红霉素作为巩固治疗。第12页，课件共106页，创作于2023年2月西南肿瘤协作组（SWOG）结果：两组的完全缓解率仍非常接近：50岁以下患者中，大剂量阿糖胞苷组CR率为55％，标准剂量组为58％；50-56岁患者中，HDAC组CR率为45％，标准剂量组为53％。HDAC组患者的治疗相关死亡率和神经毒性发生率相对较高，HDAC组死亡率为12％，标准剂量组死亡率仅为5％。第13页，课件共106页，创作于2023年2月西南肿瘤协作组（SWOG）大剂量阿糖胞苷作为诱导和巩固治疗，4年生存率为52％，无病生存率为34％。接受标准剂量阿糖胞苷4年生存率为34％，无病生存率为24％。大剂量组中达到完全缓解，却未能完成巩固治疗者的比例是标准剂量组的两倍。神经毒性和肾功能不全的风险明显增加，此类患者均需严密监测肾功能和神经系统改变。第14页，课件共106页，创作于2023年2月癌症和白血病B组（CALGB）在癌症和白血病B组研究中，接受标准剂量阿糖胞苷－柔红霉素诱导治疗和3-4程大剂量阿糖胞苷巩固治疗的患者，其4年无病生存率达到44％，神经毒性发生率和治疗相关死亡率同上述研究结果相似。第15页，课件共106页，创作于2023年2月结论由于HDAC和标准剂量组缓解率基本相似，想减少HDAC巩固治疗或早期进行自体造血干细胞移植，患者可选用HDAC作为诱导治疗；如果采用标准剂量阿糖胞苷作为诱导方案，需进行3-4疗程的HDAC巩固治疗。没有使用超过60毫克的柔红霉素或12毫克去甲氧柔红霉素加高剂量阿糖胞苷数据。本指南中大剂量阿糖胞苷作为诱导方案属于2B类建议。第16页，课件共106页，创作于2023年2月治疗高危病例，接受常规诱导化疗后仅有40％-50％能达完全缓解，而且持续时间很短。进入临床试验（采取化疗或低强度治疗）同胞或无关供者的异基因移植是达到疾病长期控制的最佳选择，伴前驱骨髓增生异常综合征和治疗相关继发白血病的患者，如有现成同胞供者的可考虑不经诱导化疗而直接进行干细胞移植。第17页，课件共106页，创作于2023年2月治疗EBMT试验中，对高危骨髓增生异常患者或由骨髓增生异常演变而来的AML患者，移植前不化疗，直接给予了异基因移植治疗，3年无病生存率为25%。而移植前行化疗并获得完全缓解患者的3年无病生存率为45%，未能获得缓解的患者骨髓移植后3年无病生存率仅为10%。第18页，课件共106页，创作于2023年2月诱导治疗后监测诱导治疗结束后7-10天进行骨髓检查，以便评价诱导治疗的疗效。常规剂量阿糖胞苷诱导治疗的患者如仍有较多残留原始细胞，或显著细胞减少但还未到增生障碍程度，应考虑再行常规剂量阿糖胞苷联合蒽环或蒽醌类药物化疗。第19页，课件共106页，创作于2023年2月诱导治疗后监测对于这些残留较多原始细胞或诱导失败的患者，还可考虑大剂量阿糖胞苷单用或联合蒽环类化疗、相合的同胞或其他供者的异基因干细胞移植、参加临床试验或采用支持治疗。骨髓为低增生性（定义为细胞比例在10-20％，原始细胞比例5-10％），应延迟至骨髓增生恢复能够对缓解状态进行评估后做出下一步治疗决定。第20页，课件共106页，创作于2023年2月诱导治疗后监测大剂量阿糖胞苷的患者，如完成化疗后仍有较多残留原始细胞，可以认为是诱导化疗失败。这些患者有相合的同胞供者，进行异基因干细胞移植能够挽救25-30％的患者。考虑进入临床试验。髓系、淋巴系双免疫表型的患者，如采用AML方案无效，有时采用针对急淋方案有效。第21页，课件共106页，创作于2023年2月缓解后治疗

目前巩固治疗的策略有三种：多疗程大剂量阿糖胞苷一或多程大剂量阿糖胞苷继以自体干细胞移植同胞或无关供者的异基因干细胞移植。

第22页，课件共106页，创作于2023年2月缓解后治疗多疗程（3~4个疗程）HDAC化疗方案已成为60岁以下、细胞遗传学分型为低—中风险患者的标准巩固治疗方案。94年的CALGB试验，比较了阿糖胞苷100mg/m2，400mg/m2和3g/m2剂量的治疗情况；3g/m2组的4年无病生存率为44%，治疗相关性死亡率为5%，严重的神经毒性发生率为12%。第23页，课件共106页，创作于2023年2月缓解后治疗根据细胞遗传学风险因素对患者进行分组，在后继分析中发现不同细胞遗传学改变对接受HDAC巩固治疗患者的生存情况有很大影响：低风险组患者无病生存率为60%，中等风险组为30%，高风险组为12%，这些结果与SWOG试验中所见类似。第24页，课件共106页，创作于2023年2月自体还是异基因干细胞移植，主要取决于以下几点：1）常规化疗后的预期复发率，2）与移植过程有关的附加合并症和致死率，这些反过来主要受到患者个体化因素影响，3）挽救治疗选择。病人的年龄、并发症、和诊断时的情况包括白细胞数（>50,000/mcL)或获得缓解诱导循环数，需要2个疗程化疗获得缓解的病人是高危复发因素，只要有可能应当考虑临床试验或异基因造血干细胞移植。第25页，课件共106页，创作于2023年2月EORTC/GIMEMA研究自体和异基因干细胞移植后结果进行了分析，低风险组t（8：21）或inv（16），自体干细胞移植患者的无病生存率是66％，异基因是62％；自体干细胞移植的治疗相关死亡率是6％，而异基因组为17％，异基因造血干细胞移植限定为拯救治疗或有c-kit突变的病人。正常核型异基因干细胞移植4年的无病生存期为48.5%而自身干细胞移植为45%，中剂量阿糖胞苷(1.5-2.0gm/m2)，<60岁AML患者正常核型5年DFS分别为中或高剂量阿糖胞苷四个周期（41％），自体造血干细胞移植（45％）。第26页，课件共106页，创作于2023年2月专家建议低危没有c-kit突变病人巩固治疗方案，3-4循环大剂量阿糖胞苷(HiDAC)(1类推荐)后维持治疗(2B推荐)或1-2循环常规剂量阿糖胞苷后自身干细胞移植（2B推荐)。有c-kit突变病人，他们的预后更像中危组，应当考虑为分子学不正常，巩固治疗类似中危组，对于这些病人拯救的方案，同胞或无关供者造血干细胞移植应成为重要的组成部分。第27页，课件共106页，创作于2023年2月德国一项大型试验已显示“正常”核型患者其他的分子学预后标记，一个独立突变NPM1存在能改善预后能与低风险遗传学的病人媲美。对于这部分病患，多个周期HiDAC是一种合理的选择，移植应保留至复发。与此相反，正常核型患者有FLT3基因突变，与那些高危遗传学病人相似，应进行临床试验或早期异体移植。第28页，课件共106页，创作于2023年2月NCCN专家成员强烈推荐临床试验作为那些预后差的病人的标准治疗，其中包括正常核型有FLT-3异常，诊断时高白细胞(>50,000/ul)或诱导时需2个循环获得CR。在EORTC/GIMEMA试验中，预后差的核型病人做同胞异基因干细胞移植获得43%DSF，与国际骨髓移植登记处报道的无关供者移植的结果类似。自身干细胞移植结果和化疗相差无几，DSF为18%。第29页，课件共106页，创作于2023年2月专家组一致认为具高危遗传学改变者、分子学异常、治疗相关AML以及前驱MDS患者都应该接受同胞或无关供者的异基因移植或临床试验作为巩固治疗。另一选择是在没有同种异体移植的情况下，高剂量使用阿糖胞苷，巩固治疗一到两次之后行自体造血干细胞移植（2类B推荐）。第30页，课件共106页，创作于2023年2月诱导治疗（>60岁）专家推荐根据病人的体能状态，加上预后不良因素（如不良的核型、治疗相关的AML或者前驱的MDS）等综合因素来选治疗方案，而不是单独依靠年龄。英国医学研究委员会AML14随机研究217例不适宜化疗的老年人，接受每天2次20mg阿糖胞苷皮下注射连续10天/月或用羟基脲。在低危、正常核型的必然获得18%CR率，生存期有改善。第31页，课件共106页，创作于2023年2月老年人有良好的体能状态(ECOG评分0-2)较少的并发症，良好的核型或分子学突变忽视年龄，标准治疗可以获益。对这些患者的适当的治疗方案为7天连续输注标准剂量阿糖胞苷（每天100-200mg/m2）随着3天的蒽环类。对于正常核型病人，用阿糖胞苷加去甲氧柔红霉素或柔红霉素或米托蒽醌缓解率有40-50%。75岁以上患者明显合并症通常不会受益于常规化疗。然而少见的伴有良好或正常核型没有明显并发症的病人可以在常规化疗受益。第32页，课件共106页，创作于2023年2月由Pautas等人2007年ASH会议摘要显示，去甲氧柔红霉素和大剂量80mg/m2柔红霉素治疗相比，后者较高的完全缓解率。Löwenberg等人的研究表明，病人的CR率和2年的总生存率用柔红霉素90mg/m2与去甲氧柔红霉素（12mg/m2）的结果是可比的，在伴有CBF白血病的<65岁的病人用高剂量的柔红霉素总生存率较高。第33页，课件共106页，创作于2023年2月Burnett的等人所建立的低剂量阿糖胞苷作为不适合化疗的老年白血病病人标准化疗方案。这项研究表明，低剂量阿糖胞苷与治疗与羟基脲相比有较高的CR率（18％与1％）和较长总生存率。由Fenaux等人的研究比较5氮胞苷与传统治疗相比最佳支持治疗或低剂量阿糖胞苷相比用5氮胞苷生存期有明显提高，超出前者9.5个月。5氮胞苷比较标准诱导治疗有一个更好的总体存活率，但样本太小。第34页，课件共106页，创作于2023年2月地西他滨（20mg/m2/天，5天）已被用来作为诱导缓解治疗的老年患者急性髓性白血病，CR率为29%(包括3/10预后差核型病人)。另外最近注意到有可能治疗老年白血病的药物是嘌呤核苷类似物氯法拉滨。单剂氯法拉滨显示了CR/CRp为45%，30天的死亡率为10％。在115例中位年龄71岁组，有效的中位总生存期为59周；无效的中位总生存期41周。第35页，课件共106页，创作于2023年2月NCCN的专员小组推荐对60岁或以上的AML病人方案为包括皮下阿糖胞苷、5氮杂胞苷、地西他滨低强度的治疗方案和中等强度的氯法拉滨的治疗方案及最佳支持治疗。新诊断AML的老年人，ECOG评分0-2之间有或无不良预后可用由下列选项之一：临床试验，静脉滴注标准阿糖胞苷和蒽环类，或低强度/中间强度治疗）。ECOG评分大于2、明显的并发症或高危核型的患者，专家小组认为支持治疗临床试验研究新型制剂或低强度的治疗是合适的。第36页，课件共106页，创作于2023年2月缓解后治疗老年患者化疗完成后7-10天进行骨髓检查以根据原始细胞和增生减低等情况来评估疗效。达到完全缓解者可继续单独用阿糖胞苷或联合蒽环类治疗。具较好健康状况、肾功能正常、中或低危遗传学改变者还可考虑单用较高剂量阿糖胞苷（1-1.5g/m2/d共4-6次）。非清髓异基因移植可作为60岁以上老年患者的选择之一，具体指征为：接受诱导治疗后达到CR者作为缓解后治疗，或作为诱导失败后治疗。第37页，课件共106页，创作于2023年2月法国一项随机试验获得缓解后另加1疗程标准阿糖胞苷200mg/m2x7天加上蒽环类或者6个月1次1天蒽环类用上述剂量和阿糖胞苷60mg/m2/q12h，每月5天在家皮下注射。病人接受门诊治疗比单纯强烈的巩固治疗2年的DFS高（28%对17%）P=0.03，总生存率、输血的需求、住院天数都倾向于门诊治疗。CALGB试验高剂量阿糖胞苷治疗老年病人没有显示整体效益，一部分有良好状态、正常肾功能和正常或低危核型病人可考虑用单一阿糖胞苷(1-1.5g/m2/dx4-6剂量)不用蒽环类药。第38页，课件共106页，创作于2023年2月低强度异体造血干细胞移植作为巩固治疗。缓解患者移植2年总生存率40-60％，非复发死亡20％。Estey与其合作者进行了一项前瞻性研究，该研究中50岁以上具高危核型者都接受非清髓性异基因移植。入组的259例患者中，结果与接受常规剂量化疗的配对病例进行比较，结论认为非清髓异基因移植提高了无复发生存，有进一步研究意义。第39页，课件共106页，创作于2023年2月指南认为非清髓异基因移植可作为60岁以上老年患者的选择之一，具体指征为：(1)接受诱导治疗后达到CR者作为缓解后治疗，(2)作为诱导失败后低增生病人的治疗。第40页，课件共106页，创作于2023年2月缓解后监测每1-3月检查全血细胞计数（包括血小板计数），连续2年；每3-6个月检查一次，随访5年。一般不推荐定期行骨髓检查，除非发现血象异常或者是作为临床试验方案要求内容。第41页，课件共106页，创作于2023年2月挽救治疗60岁以下患者诱导治疗缓解后6月内复发，应考虑加入I期或II期临床试验。如复发时，肿瘤负荷较小或已经有同胞或无关供者，应首先考虑挽救治疗后进行异基因干细胞移植。患者经历较长缓解期后（6个月以上），应采用达到缓解时原方案或进入临床试验接受新药治疗。再次达到缓解后，也应行异基因移植或自体移植（无相合供者）。第42页，课件共106页，创作于2023年2月挽救治疗60岁以上60岁以上患者晚期复发时如果身体状况较好，并愿意再接受治疗，可以考虑以下挽救治疗：临床试验（强烈推荐）、吉妥珠单抗或对于有较长时期初始缓解期的可重复初始诱导治疗。不愿意再接受强烈化疗者应该采取支持治疗。第43页，课件共106页，创作于2023年2月第44页，课件共106页，创作于2023年2月第45页，课件共106页，创作于2023年2月第46页，课件共106页，创作于2023年2月第47页，课件共106页，创作于2023年2月第48页，课件共106页，创作于2023年2月第49页，课件共106页，创作于2023年2月第50页，课件共106页，创作于2023年2月第51页，课件共106页，创作于2023年2月第52页，课件共106页，创作于2023年2月第53页，课件共106页，创作于2023年2月第54页，课件共106页，创作于2023年2月第55页，课件共106页，创作于2023年2月第56页，课件共106页，创作于2023年2月第57页，课件共106页，创作于2023年2月第58页，课件共106页，创作于2023年2月第59页，课件共106页，创作于2023年2月第60页，课件共106页，创作于2023年2月第61页，课件共106页，创作于2023年2月第62页，课件共106页，创作于2023年2月第63页，课件共106页，创作于2023年2月第64页，课件共106页，创作于2023年2月第65页，课件共106页，创作于2023年2月第66页，课件共106页，创作于2023年2月第67页，课件共106页，创作于2023年2月第68页，课件共106页，创作于2023年2月第69页，课件共106页，创作于2023年2月第70页，课件共106页，创作于2023年2月第71页，课件共106页，创作于2023年2月上海市第一人民医院血液科急性髓系白血病（除APL外）规范化治疗第72页，课件共106页，创作于2023年2月诊断形态学免疫学遗传学分子生物学第73页，课件共106页，创作于2023年2月诱导缓解柔红霉素60mg（米托蒽醌15mg/日×3天或10mg/日×3-4天或伊达比星15mg/日×3天或10mg/日×3-4天）/日×3天；阿糖胞苷150mg/日（连续24小时静脉点滴）×7天。(>60岁剂量酌情减低）血象恢复后做骨穿涂片：获得完全缓解，原方案巩固一次（其中阿糖胞苷100mg/日不需持续点滴），进入巩固治疗阶段。获得部分缓解（原始细胞减少>50％）原方案再治疗一次（判定为高危患者）获得缓解，进入巩固治疗阶段。未缓解者（原始细胞减少<50％）进入拯救方案第74页，课件共106页，创作于2023年2月巩固治疗（低危、标危≤60岁）自身干细胞移植。大剂量阿糖胞苷1.5g，q12h，第1、3、5天；30天循环1次共2次。自身干细胞移植。大剂量阿糖胞苷治疗每30天1循环：阿糖胞苷1.5g，q12h，威猛100mg/日，第1、3、5天。换用标准剂量DA/IDA/MA方案巩固治疗。阿糖胞苷2g，q12h，第1、3、5天。换用标准剂量DA/IDA/MA方案巩固治疗。阿糖胞苷3g，q12h，第1、3、5天。第75页，课件共106页，创作于2023年2月巩固治疗（低危、标危）61－70岁：阿糖胞苷剂量减三分之一，1－2循环后进入随访。>70岁缓解后直接进入随访。第76页，课件共106页，创作于2023年2月巩固治疗（高危）异基因干细胞移植（<55岁且经济条件允许）配型找合适供体。同时换用标准剂量DA/IDA/MA方案巩固治疗。条件不允许：大剂量阿糖胞苷治疗或临床试验。第77页，课件共106页，创作于2023年2月拯救性治疗异基因干细胞移植（<55岁经济条件允许者）。大剂量阿糖胞苷。FLAG方案。CAG方案临床试验包括姑息治疗。第78页，课件共106页，创作于2023年2月随访随访血常规每月1次，连续2年；后每3月1次，连续3年。骨髓每3月1次，连续2年；半年1次，连续3年。如有基因异常者，每3月1次随访5年。如有血常规异常者，立即行骨髓检查。如发现复发，按拯救性治疗第79页，课件共106页，创作于2023年2月急性早幼粒细胞白血病(APL)15号染色体上急性早幼粒细胞白血病基因（PML)与17号染色体上维甲酸受体（RAR）α基因所形成的融合基因是APL的分子学标志。通过临床观察发现维甲酸可有效诱导APL细胞分化，并逆转凝血功能异常，这一发现导致APL的治疗策略与AML其他亚型显著不同。为了减少凝血功能障碍导致的死亡，应在形态学、免疫学和DIC表现基础上，一旦考虑APL，即可应用ATRA和蒽环类抗生素，不必等待分子生物学结果证实诊断。如果APL诊断不被遗传学和分子生物学检查所证实，可停用ATRA，之后按其他AML治疗方案治疗。第80页，课件共106页，创作于2023年2月诱导治疗1988年上海某研究显示，单独使用ATRA，CR达85%。北美研究组证实单剂使用ATRA缓解率70%的相当于常规剂量使用Arac和柔红霉素。法国APL93实验比较化疗后加用ATRA与同时化疗和使用ATRA。两组CR均达到92%，但是两年后复发率在同时使用组仅6%，ATRA组复发率达16%。第81页，课件共106页，创作于2023年2月诱导治疗意大利GIMEMA93试验组和西班牙PETHEMALPA94试验组ATRA用加伊达比星诱导方案达到95%CR率APL诱导治疗中要不要应用阿糖胞苷.PETHEMALPA94研究结果,在这项研究中诱导方案相同的（去甲氧柔红霉素和ATRA）在低危组（WBC≤10,000/mcL和血小板>40,000/mcL)1-3循环的巩固治疗中加入ATRA，CR率为91％第82页，课件共106页，创作于2023年2月诱导治疗2006年法国APL2000组Ades等报告在340例<60岁，WBC<10000/mcl在诱导治疗中接受ARTA（45mg/m2)和柔红霉素（60mg/m2每天，3天），用或不用阿糖胞苷（200mg/m2每天7天），那些随机诱导中接受阿糖胞苷的在巩固治疗中也接受阿糖胞苷，二组的完全缓解率相同（加阿糖胞苷99%，没有阿糖胞苷94%,用阿糖胞苷2年无病生存率93%，不用阿糖胞苷的79%）。在WBC>10000/mcl,<60岁病人CR率97%2年无病生存率89%，>60岁达79%。第83页，课件共106页，创作于2023年2月诱导治疗PETHEMA99法国APL2000联合研究结果报告年龄<65岁，WBC<10000/mclCR率相同而3年的复发率PETHEMA组用ARTA巩固治疗比APL2000组用阿糖胞苷低（4.2%；14.3%，然而对于WBC>10,000/mcL病人,含有阿糖胞苷方案CR率(95%对84%)3年生存率(92%vs.81%)(P=0.18)。北美协作组第二次临床试验也用ATRA(45mg/m2),柔红霉素(50mg/m2每天，4天)和阿糖胞苷(200mg/m2/天，7天)获得同样的完全缓解率。第84页，课件共106页，创作于2023年2月诱导治疗指南对各风险组已优先列出等效方案。小组建议，遵循临床试验的方案治疗，一个方案治疗必须完全贯彻始终，不可以用一个临床实验的诱导方案加另一个临床实验的巩固方案。对于低或中等风险的患者建议最初全反式维甲酸诱导单加去甲氧柔红霉素（1类）或全反式维甲酸和柔红霉素加阿糖胞苷（1类）或临床试验。高危病人，专家倾向于全反式维甲酸加柔红霉素和阿糖胞苷。尽管完全缓解率差异不大，但含阿糖胞苷方案的2年无病生存率高。第85页，课件共106页，创作于2023年2月诱导治疗-三氧化二砷2004年，陈等人首次发表的结果，单药使用全反式维甲酸，三氧化二砷，或两者相结合，所有三组试验ＣＲ率超过９０％，用定量ＰＣＲ测定PML/RAR的阿尔法融合蛋白数量减少程度，联合应用有显著的提高。血液学缓解更迅速，１８月无复发存活率有改善。Estey等联合全反式维甲酸和三氧化二砷治疗25例低/中度风险ＡＰＬ十九例高危患者用全反式维甲酸和三氧化二砷加吉姆单抗奥佐米星９mg/m2第１天诱导治疗。获得低风险完全缓解25例中有24例和高风险的19例中15例。第86页，课件共106页，创作于2023年2月诱导治疗-三氧化二砷NCCN指南指出ATRA加三氧化砷对于不能耐受蒽环类治疗的病人是一种选择。第87页，课件共106页，创作于2023年2月巩固治疗

ATRA分化作用长于常规化疗，骨髓评估通常到治疗后4-6周血象恢复后进行，遗传学在这一阶段也变成正常。分子学缓解常常至少需要二个循环治疗巩固治疗后。早期7-14天的骨髓评价常常会使人误入歧途，并且导致过度治疗。APL巩固治疗的目标是形态学、遗传学缓解到持续性分子学缓解。所有的巩固方案都有心脏累积毒性，病人的心脏功能应该在每个用含蒽环类或米托蒽醌巩固周期前评定。第88页，课件共106页，创作于2023年2月巩固治疗PETHEMA试验（LPA99）每3个蒽环类巩固治疗加15天的ATRA，在LPA94，低危组伴用ATRA和相同巩固治疗不伴用ATRA复发率（3%-6%）3年DSF（93%-97%）没有不同，中危组复发率2.5%对14%，3年DSF97%对82%，对于高危组尽管加上ATRA改善复发率及DSF，复发率21%和3年DSF77%。意大利GIMEMA组证实在巩固治疗中加入全反式维甲酸结果明显改善。第89页，课件共106页，创作于2023年2月巩固治疗法国APL2000试验柔红霉素巩固治疗随机加阿糖胞苷在低中危组2年DSF93%（用阿糖胞苷）对77%（不用阿糖胞苷）。这样的蒽环类巩固治疗加上ATRA或阿糖胞苷结果同样也适用于中危组。高危组低于60岁病人加上阿糖胞苷２年ＤＳＦ８９％。

西班牙研究(LPA2005),阿糖胞苷（1g/m2/day，4天）加在全反式维甲酸（45mg/m2/day，14天）和去甲氧柔红霉素（7mg/m2/day，4天）巩固治疗在60岁以下的高危患者。在高风险的病人用和没用阿糖胞苷相比3年复发率明显降低（11％对21％。）第90页，课件共106页，创作于2023年2月巩固治疗LPA2005试验开始探讨在低、中危病人减少米托蒽醌剂量（从10mg/m2/day*5天到10mg/m2/day*3天）和减少去甲氧柔红霉素（从7mg/m2/day4天到5mg/m2/day4天）减少巩固治疗期的毒性。结果:在低、中危组病人降低米托蒽醌剂量而减少其毒性及住院时间，同时能保持抗白血病的活性。北美协作组巩固治疗用三氧化二砷减少毒性，在这项试验中,完全缓解后即随机接受三氧化二砷25天（5天/周，5周）紧接着标准的2个疗程以上ＡＴＲＡ加柔红霉素，高危病人中取得比仅２个疗程ＡＴＲＡ加化疗更高的无病生存率及总生存率。使用ATO巩固治疗中潜在的好处可以减少心血管并发症，或许降低继发性MDS风险。第91页，课件共106页，创作于2023年2月巩固治疗对于高危病人专家建议包括如法国APL2000试验用阿糖胞苷或PETHEMALPA2005的标准化疗后用2个循环的ATO或如美国协作组试验的巩固治疗。当使用含有阿糖胞苷时，对于老年病人和肾功能不全的病人阿糖胞苷需调整剂量。对于低危病人，专家对于法国APL2000和NAIT实验组更倾向于接受PETHEMA2005方案，因为其更容易管理和减少毒性。然而这3种方案都将产生良好的结果。对于中危组结果非常相似，只要在诱导后1方案贯穿整个巩固治疗。第92页，课件共106页，创作于2023年2月巩固治疗在诱导时用ATRA和ATO且不耐受蒽环类病人，诱导后重复用同样2个药物循环。NCCN专家建议巩固治疗ATO(0.15mg/KgIV/天，每周5天，隔月应用4个循环）ATRA（45mg/m2每天分次应用，每月用1周用7循环）。第93页，课件共106页，创作于2023年2月维持治疗巩固治疗后病人用骨髓PCR法被判定为分子学缓解，对于用维甲酸获得PCR阴性1-2年的病人的维持治疗推荐为6-MP+MTX。法国APL93的试验表明维持治疗减少2年复发率，（单用维甲酸21%，6MP和MTX13%，维甲酸加6-MP和MTX8%，不维持35%)，应用维甲酸和持续应用6-MP和MTX能显示更好的效果。WBC>5000/μL的病人获益最高。10年复发率从不维持68.4％，用全反式维甲酸联合化疗下降至20.6％。在白细胞计数小于5000/μL患者，10年复发率不维持29.2％对联合维持11.5%。

第94页，课件共106页，创作于2023年2月维持治疗第一美国协作组试验显示接受维甲酸维持治疗对不维持有更优越的无病生存率。AIDA试验资料显示对那些巩固结束时分子学阴性的病人维持治疗没有更有利。固结方案已经改进到包括全反式维甲酸或三氧化二砷，维持化疗的作用还不太清楚，特别是对这些在巩固治疗末已获得分子学缓解的低风险患者。矛盾的结果表明，维持治疗的好处取决于前期的诱导及巩固治疗。第95页，课件共106页，创作于2023年2月监测分子学缓解后用PCR方法监测是必需的,可以用外周血或骨髓。在中、高风险患者建议至少每3个月监测1次在2年的维持治疗中。低风险的巩固治疗完成后达到分子学缓解的病人复发的风