中药注射剂不良反应与临床合理用药-中国中医科学院西苑医院翁维良2011116-精选文档

中药注射剂不良反应与临床合理用药--中国中医科学院西苑医院翁维良2011116-精选文档第一页，共75页。我国目前共有136种中药注射剂。按照功能主治分类，清热解毒类、活血化瘀类注射剂较多，其次是补益类、抗风湿类，抗肿瘤类，清热利湿类注射剂等第二页，共75页。2009年8月，卫生部颁布的《国家基本药物目录》收载了柴胡注射液、参麦注射液、生脉注射液、血栓通注射液（含注射用冻干粉）、血塞通注射液（含注射用冻干粉）、丹参注射液、脉络宁注射液等品种，表明了其在临床上的重要地位。第三页，共75页。中药注射剂主要有溶液型注射剂(含水针和静脉注射剂)、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂。第四页，共75页。从2001年11月到2007年11月，国家药品不良反应监测中心共发布12期《药品不良反应信息通报》，有10种中成药因发生不良反应被通报第五页，共75页。其中中药注射剂就有8种，包括：清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、穿琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液和莲必治注射液。第六页，共75页。中药不良反应报告数量占ADR报告总数的13％中药注射剂的不良反应报告占中药不良反应病例报告总数的70%第七页，共75页。中药注射剂不良反应分析约1/2—2/3为过敏反应多为轻度过敏反应很小部份严重过敏反应-甚至死亡，造成负靣影响大原因复杂、品种间差别大第八页，共75页。过敏反应又称为变态反应，某些中药引起与抗原抗体结合有关的不良反应，造成组织损伤或生理功能紊乱病理变化及临床症状多种多样。常见的为皮肤荨麻疹、红斑、紫癜等，严重时也会发生大疱性剥脱性皮炎，重者全身症状为溶血、血小板减少、白细胞减少、肝肾损害、呼吸困难、喘息、过敏性休克等危及生命。第九页，共75页。过敏反应的一般规律人体首次用药多不发生（有例外），因为其从接受抗原到抗体充分形成，需要一定的时间，称为潜伏期人体抗体充分形成后，再次用药就会迅速发病。致敏性会终身存在，当重复用药时会再次发病过敏反应对相同或类似结构物质可能出现交叉或不完全交叉过敏。第十页，共75页。中药注射剂在临床应用中诱发的过敏反应类型Ⅰ型（如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应）、Ⅱ型（如溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜）、Ⅲ型（如血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮）、Ⅳ型（如接触性皮炎、湿疹型反应等）第十一页，共75页。Ⅰ型过敏反应临床报道的中药注射剂不良反应绝大多数是Ⅰ型过敏反应，并且该类型病情进展迅速，危险性高，容易造成病人死亡，因此重点应放在Ⅰ型变态反应第十二页，共75页。过敏反应好发的部位肥大细胞多分布于呼吸道、消化道的粘膜和皮下疏松结缔组织，尤其是血管周围，而产生IgE抗体的浆细胞也多分布在呼吸道、消化道的粘膜固有层和扁桃体等处，故一旦发生过敏反应，抗原作用于有IgE吸附的肥大细胞，产生生物活性物质而出现的一系列症状表现在这些部位就尤为明显。第十三页，共75页。例如：反应发生在皮肤可引起荨麻疹；发生在呼吸道可引起支气管哮喘和喉头水肿；发生在消化道可引起腹痛、腹泻。若全身受影响，则引起过敏性休克。第十四页，共75页。葛根素注射液。不良反应为皮疹、哮喘，发热、肝损害、溶血性贫血、过敏性休克、死亡。第十五页，共75页。清开灵注射液。主要为过敏反应，严重过敏反应有导致死亡报告参麦注射液。过敏反应与输液反应，严重过敏反应为过敏性休克、呼吸困难、死亡第十六页，共75页。双黄连注射液。为过敏反应与输液反应。包括严重过敏反应如过敏性休克、呼吸困难、剥脱性皮炎、甚至死亡第十七页，共75页。穿琥宁注射液。不良反应有药疹、呼吸困难、寒战、发热、血小板减少、过敏性休克。血管性刺激疼痛第十八页，共75页。莪术油注射液。为过敏样反应、皮疹、呼吸困难、过敏性休克、死亡第十九页，共75页。莲必治注射液。不良反应表现为急性肾功能损害、皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等第二十页，共75页。鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠注射液、新鱼腥草素氯化钠注射液、注射用新鱼腥草素钠第二十一页，共75页。截止到06年5月31日，共收到鱼腥草注射液等7个品种注射的不良反应报告5488例严重不良反应病例258例。其中过敏性休克132例，死亡44例特别是2006年1－6月收到死亡病例报告25例第二十二页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因1药材质量不稳定导致不同厂、不同批间差异。药材，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响成份第二十三页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因1药材质量不稳定导致不同厂、不同批间差异。药材，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响成份第二十四页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因1药材质量不稳定导致不同厂、不同批间差异。药材，由于产地不同，受土质、气候、采收季节等种植条件影响成份第二十五页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因3干-鲜鱼腥草存在差异有的生产厂家用干鱼腥草投料，是造成鱼腥草注射液质量不稳定的原因之一第二十六页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因4鲜草运输、保存中的霉变、腐烂、变质问题鲜草中的杂质问题第二十七页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因5生产工艺问题蒸馏与非蒸馏第二十八页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因6助溶剂吐温80用量不一，有的严重偏高吐温缺静注用标准吐温的质量问题吐温引起ADR第二十九页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因6无论是国产的还是进口的聚山梨酯80，均可引发豚鼠和犬的阳性反应鱼腥草注射液（9个企业，19批次）聚山梨酯80含量为0.07%～0.59%表明：不同企业生产的鱼腥草注射液中聚山梨酯80的含量相差8倍，聚山梨酯80的添加存在一定的随意性第三十页，共75页。中药注射剂ADR原因7肌注与静注给药严重不良反应发生不同

病例报告总数严重 休克 死静脉注射 4455 216 11331肌内注射 35 2 10 第三十一页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因8不合理用药静脉用药过多儿童大量使用不按适应证使用超量使用第三十二页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因9企业对不良反应重视不够缺乏相应组织与专业人员，尢其是临床人员未进行监测风险意识不足应急反应能力差缺乏药物经济学概念第三十三页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因10与其它输液一起进行时，它们之间可能发生药物相互作用，引起过敏反应第三十四页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因11注射液说明书不规范功能主治用法用量禁忌注意事项等均有待完善第三十五页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因12患者过敏体质第三十六页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因13上市前临床研究的局限性1.病例少2.研究时间短3.试验对象年龄范围窄第三十七页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因14未进行上市后再评价1).在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应2).新上市药品与其他治疗方法相比有何优点.针对注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究3).药物长期效果和毒性第三十八页，共75页。4).用药对象条件控制严5).研究目的单纯6).难发现发生频率低于1%的ADR7).需要较长时间才能发现或迟发的ADR第三十九页，共75页。鱼腥草注射剂ADR原因15未采取有效措施未变被动为主动国内外经验与教训应未吸取第四十页，共75页。中药注射剂优势

1）药效迅速，作用可靠中药注射剂改变了传统中药的给药方式，药物直接进入血液循环，起效快速，能满足抢救危重急病症的需要至关重要。许多品种成为急诊的基本和必备药物。第四十一页，共75页。2）剂量准确，疗效提高现代中药注射剂制备工艺和质量控制标准，将有效和无效成分分离，定性或定量检测技术的发展使大部分药物成分可知，使给药剂量更加准确。同时也提高了药效物质含量，减少了有害成分，能更好发挥治疗作用。第四十二页，共75页。3）避免口服给药的不足临床上神昏、抽搐、厥脱状态病人，需禁食、胃肠道手术病人，或者不能配合口服给药的病人，采用注射途经给药能发挥特有作用。第四十三页，共75页。中药注射用药虽有优势，但较口服给药风险也增加。随着中药注射剂应用增多,范围扩大，其不良事件/不良反应的报道也逐渐增多。第四十四页，共75页。药物警戒药物警戒是对药物的整个生命周期,包括研发、生产以及上市前、后和临床应用全过程的风险管理,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施,第四十五页，共75页。药物警戒是一项卫生保健专家、制药企业以及临床医师之间的共享行动。 一个新药商品化后,在上市的整个生命周期中,必须接受利/弊的评价;即药物警戒是一项严格监测该新药在不同人群中利与弊的基本任务。 一般第一次评价是在上市后第3年;第二次评价是在第7年!第四十六页，共75页。注射液的安全性进行全面研究

处方、原料、辅料、生产工艺、质量标准、说明书及流通领域等。检查本企业药品生产过程中不规范的问题药品生产企业生产过程中提取、纯化、包装等因素并针对提高药品质量问题进行相关科研工作第四十七页，共75页。可选择适宜监测方法，重点研究不良反应、严重不良反应发生及影响因素，并对其它的不良反应进行必要的分析和预防作用的探索第四十八页，共75页。计算出不良反应,严重不良反应发生率，及过敏反应发生率重点发现非预期不良反应开展注射剂不良反应发生机制的深入研究综合评价该品种的风险/效益第四十九页，共75页。可选择的安全性监察方法临床试验和随访研究自发报告系统处方事件监测

医院集中监测门诊监测病区监测第五十页，共75页。探索并建立过敏反应的临床试验观察模式。并提出相应的预防措施和手段。第五十一页，共75页。中药注射剂高效益常和高风险并存。中药注射剂的使用应明确临床定位，严格掌握适应症，严格按照药品说明书使用，加强用药监测，才能够在最大程度上降低风险、提高用药安全第五十二页，共75页。引导医疗机构临床合理用药，增进医护人员、药剂人员和公众对合理使用中药注射剂的认识，进一步提高药品使用风险意识，切实保障患者用药安全第五十三页，共75页。中药注射剂临床合理用药1.中药注射剂临床用前要认真检查有无质量问题，包括液体的澄明度、有无杂质、溶液瓶有无裂痕、铝盖有无松动、一次性输液用品包装有无破损以及有效期等第五十四页，共75页。2.微粒是引起输液反应的重要因素，目前发现的不溶性微粒有活性炭、橡胶屑和药物残渣等，输入人体会引起肉芽肿、局部组织的血栓和坏死等不良后果。为减少此类微粒的产生，配液操作应注意以下几点：第五十五页，共75页。在锯割安瓿瓶时，由于安瓿玻璃的脆性，产生许多无方向性的玻璃微粒易被负压吸入瓶内，如果操作不正确或没有消毒处理，会将大量玻璃微粒吸入药液中第五十六页，共75页。1只5ml的安瓶，砂轮锯割后掰开带有玻璃微粒，如用酒精棉球擦拭后再开瓶，微粒污染减少1/4。第五十七页，共75页。配液时应注意药液配制顺序、加药方法，尤其是粉针剂，应注意先将药物充分溶解后，再加入输液中第五十八页，共75页。配药后放置时间也会影响药液微粒和稳定性，放置时间越长越会增。有些药品对配液时间有明确规定，如清开灵注射液稀释后应在4小时以内使用。因此，应尽可能缩短药物配液后搁置的时间第五十九页，共75页。输液器终端可有效截留各种途径产生的输液微粒，是避免直径较大微粒进入人体的最后关卡。所以，选用合格的输液器非常重要。

第六十页，共75页。3.溶媒是小容量中药注射剂输入静脉的载体。溶媒的选择对于保证药物成分的稳定性至关重要，因为在药液溶解或稀释时，药液内微粒会剧增第六十一页，共75页。

输液pH值低于5.9很容易引起静脉炎。微粒的增加与稀释后pH的改变有较大关系，因此，合理选择溶媒是有效降低中药注射剂不良事件的措施之一第六十二页，共75页。4.输液速度与输液反应,输液反应中输液速度不当是其主要因素。输液速度过快可使循环血量急剧增加，加重心脏负荷，引起心力衰竭和肺水肿第六十三页，共75页。中药注射剂滴速要适当慢些，用药前10min内滴速宜控制在15～20滴/min并对患者进行密切观察，10min后若无不良情况发生再将滴速调至30～40滴/min第六十四页，共75页。输液速度常根据病人的年龄、病情、药物性质来调节，老年体弱、婴幼儿、颅脑、心肺疾患者及老年人输液均宜以缓慢的速度滴入。第六十五页，共75页。5.中药注射剂与其他药物配伍的研究尚不充分。与其他注射药物混合使用，可能增加不良反应发生的几率和不可预知性，因此应严格遵守药品说明书，尽量单独使用，不宜与其他药物在同一容器中混合使用第六十六页，共75页。中药注射剂说明书上要求避免与其它药物混合静滴，确实需要两组或两组以上液体治疗的情况下，需适当间隔一定时间；不序贯给药，防止两种药物在血液中混合发生化学反应引起不良反应发生第六十七页，共75页。6.疗程合理临床上为了维持药物在体内的有效浓度，达到治疗目的，需要连续用药至一定的次数或时间。疗程长短和用药间隔时间，是根据病情、药物的作用和体内代谢过程来决定的