药物分析第三章杂质柳

目前一页\总数四十五页\编于十九点例：纯度要求PethidineHydrochloride

盐酸哌替啶无效异构体I无效异构体II目前二页\总数四十五页\编于十九点二、杂质来源与种类

sourceandsortsofimpurities酸度：水解试剂带入乙醇中不溶物：水解中间体(糊精)SO32-：产品用H2SO3漂白可溶性淀粉：水解不完全1.制备过程中产生目前三页\总数四十五页\编于十九点2.贮藏过程中产生

外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、微生物等引起药物产生例如：麻醉乙醚醛及有毒的过氧化物目前四页\总数四十五页\编于十九点

杂质的种类

(1)一般杂质：在多种药物中普遍存在的杂质。(Cl-SO42-PbAsFe)有害杂质(PbAs)信号杂质（Cl-SO42-）：考察生产工艺，反映药物的纯度水平

(2)特殊杂质：个别药物的生产及贮藏中引入的杂质。

目前五页\总数四十五页\编于十九点3、杂质的限量检查（limittest）杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。限量表示(g/g)：百分之几（%）百万分之几（10-6）限量检查：检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，通常不要求测定其准确含量。

目前六页\总数四十五页\编于十九点杂质限量检查方法

取一定量(C·V)与被检杂质相同的纯品或对照品配成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。目前七页\总数四十五页\编于十九点NaCl对照液葡萄糖稀硝酸10ml硝酸银1ml稀硝酸10ml硝酸银1ml对照液浊度>供试液浊度目前八页\总数四十五页\编于十九点杂质限量的计算：式中：L杂质的限度（%）

C对照液浓度（g/ml）

V对照液的加入体积（ml)

S供试品的量(g)注意:单位统一目前九页\总数四十五页\编于十九点例1：对乙酰氨基酚中氯化物的检查：样2.0g溶于100ml水中，取25ml检查Cl-，与标准NaCl溶液(10μg/ml)5ml对照液相比，不得更深。C=10μg/mlV=5.0mlS=252.0100=0.5g目前十页\总数四十五页\编于十九点第二节一般杂质检查方法条件：硝酸酸性条件（稀硝酸10ml）反应试剂：硝酸银试液1.0ml杂质对照：NaCl(10µg/ml)灵敏度范围：50~80g/50ml讨论：选择稀硝酸反应条件的意义。一、氯化物（Chloride）检查原理：目前十一页\总数四十五页\编于十九点

注意：比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。平行操作原则。3.若供试品有色，需经处理后方可检查。

目前十二页\总数四十五页\编于十九点）干扰及排除

（1）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。（2）内消色法：倍量法供试品有色处理方法目前十三页\总数四十五页\编于十九点二、重金属（HeavyMetals）的检查1、第一法硫代乙酰胺法

适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物

原理：

Pb2++醋酸盐缓冲液+硫代乙酰胺(CH3CSNH2)PbS(黄~棕黑)条件：介质：醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2ml杂质对照液：PbNO3(10µg/ml)灵敏度范围：10~20g/27ml目前十四页\总数四十五页\编于十九点例2：葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓冲盐，依法检查，其重金属不得超过百万分之五，取标准铅（10μg/ml），v=?C=10μg/mlL=510-6S=4.0g

V=2.0ml目前十五页\总数四十五页\编于十九点

注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。

1.外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。2.内消色法。3.改用第四法，微孔滤膜过滤法。

目前十六页\总数四十五页\编于十九点第二法：含芳环或杂环的有机药物

如苯佐卡因、甲硝唑第三法:溶于碱的药物或在稀酸产生沉淀的药物，如磺胺类、巴比妥类第四法：铅斑法目前十七页\总数四十五页\编于十九点C垫圈(外径10mm,内径6mm)

D滤膜(直径10mm,孔径3.0µm)E辅助滤板CDABFE滤器下部滤器上盖连接头微孔滤膜过滤法检查重金属装置目前十八页\总数四十五页\编于十九点三、砷盐arsenic国内外常用方法：第一法古蔡氏法Gutzeit第二法Ag-DDC法白田道夫法Bettendorff

目前十九页\总数四十五页\编于十九点＊古蔡氏法SbH3+HgBr2→SbH2(HgBr)+HBr锑斑Zn+HCl白田道夫法目前二十页\总数四十五页\编于十九点检查砷盐仪器装置8cm18cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶目前二十一页\总数四十五页\编于十九点＊二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法目前二十二页\总数四十五页\编于十九点四、干燥失重lossondrying干燥失重物主要指水分(结晶水或吸附水)或挥发性物质恒温干燥干燥剂干燥减压干燥热分析法thermalanalysis,TA目前二十三页\总数四十五页\编于十九点在程序控制温度下,测量物质的质量与温度关系的方法热重分析法

thermalgravimetricanalysis,TGA:差示热分析法在程序控制温度下,测定供试品与参比物质之间的温差(ΔT)随温度变化的函数关系differentialthermalanalysis,DTA:目前二十四页\总数四十五页\编于十九点草酸钙(CaC2O4·H2O)的热重曲线ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在温度T1时CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在温度T2时CaC2O4CaCO3+CO在温度T3时CaCO3CaO+CO2目前二十五页\总数四十五页\编于十九点···样品参比加热炉至信号放大器加热器导线炉温控制器⑴热差曲线的直线⑶吸热峰⑵放热峰⑶⑴⑵T(℃)△T热差曲线示意图差示热分析仪主要结构简图目前二十六页\总数四十五页\编于十九点盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃目前二十七页\总数四十五页\编于十九点15℃/minProgram1、纯双氯青霉素转变成液态并降解2、加入乳糖3、加入硬脂酸镁4、加入硬脂酸，主成分峰消失5、单加入硬脂酸，主峰亦消失℃0100200△T12345DTA扫描图目前二十八页\总数四十五页\编于十九点甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线℃50100150200DSCTGA目前二十九页\总数四十五页\编于十九点不纯物质的DSC图t(min)△T目前三十页\总数四十五页\编于十九点不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度97.2%98.6%标准品目前三十一页\总数四十五页\编于十九点温度(℃)508011014017020023026029015.000.007.50盐酸舍曲林晶型Ⅰ的DSC曲线mcal/sec目前三十二页\总数四十五页\编于十九点温度(℃)50801101401702002302602905.000.002.50mcal/sec盐酸舍曲林晶型Ⅲ的DSC曲线目前三十三页\总数四十五页\编于十九点有机溶剂残留量测定法

有机溶剂限度,%限度,%苯0.010.0002氯仿0.0050.006二氧六环0.010.038二氯甲烷0.010.06吡啶0.010.02甲苯0.010.089环氧乙烷0.0010.001Ch.P(95)

Ch.P(2000)目前三十四页\总数四十五页\编于十九点六、有机溶剂残留量测定色谱系统与系统适用性试验SystemSuitabilityTests;SSTs以直径为0.25~0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为80~170℃；并符合下列条件：⑴用待测物的色谱峰计算的N应大于1000；⑵内标物与待测物的两个色谱峰的R≥1.5；⑶每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的RSD≤5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD≤10%目前三十五页\总数四十五页\编于十九点嗅味及挥发性的差异

颜色的差异

溶解行为的差异

旋光性质的差异

吸附或分配性质的差异

对光选择吸收性质的差异第三节特殊杂质检查物理性质上差异：目前三十六页\总数四十五页\编于十九点

酸、碱性质的差异

氧化还原性的差异

杂质与一定试剂产生沉淀

杂质与一定试剂产生颜色反应

杂质与一定试剂反应产生气体化学性质上差异：目前三十七页\总数四十五页\编于十九点旋光性质的差异Ch.P规定黄体酮在乙醇中的比旋度为：＋186°～198°黄体酮及其中间体的比旋度（溶剂：乙醇）

化合物

浓度%

温度℃

[а]D黄体酮1～1.420～25+193°±4°醋酸双烯醇酮0.920-31°±2°醋酸妊娠烯醇酮～1常温+20°±2°目前三十八页\总数四十五页\编于十九点220260300nm肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸收曲线λmax310nm目前三十九页\总数四十五页\编于十九点目前四十页\总数四十五页\编于十九点吸附或分配性质的差异

薄层色谱法TLC一般要求：颗粒直径10~