一类用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的

一类用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的第一页，共21页。目录一、治疗类风湿性关节炎的药物二、JAK抑制剂类药物（Baricitinib）三、研究展望第二页，共21页。一、治疗类风湿性关节炎的药物1、类风湿性关节炎美国FDI总结影响人体健康的五大类疾病：心血管病关节炎病阿尔茨海默病癌症艾滋病第三页，共21页。类风湿性关节炎(RA)是一种常见的以慢性多关节炎症为主要表现的全身性自身免疫性疾病。主要侵犯关节滑膜,同时心、肺、肾、动脉、神经及眼等脏器也可能受到影响。

病理变化为滑膜细胞增生、扩张、充血,血管壁肥厚,炎细胞浸润,纤维组织增生、透明、变性等。左边为病变关节，右边为正常关节第四页，共21页。2、发病机理

发病机理尚未完全明确,可能是遗传、感染、免疫调节和自身免疫等因素,导致滑膜增殖和炎症反应,引起骨和软骨的破坏,或体液免疫失常产生类风湿因子、免疫复合物造成透明软骨和纤维的破坏。第五页，共21页。3、治疗类风湿性关节炎的药物[1]3.1环氧化酶-2特异性抑制剂尼美舒利美洛昔康环氧化酶-2(COX-2)特异性抑制剂属于非甾体类抗炎药(NSAIDs),该类药物能有效减轻急性关节炎的症状,主要通过抑制环氧化酶(COX),以减少花生四烯酸转化成前列腺素(PG)等炎症介质,从而改善关节滑膜的充血、渗出等炎症现象,达到控制关节肿、痛的目的。第六页，共21页。RofecoxibValdecoxibEtoricoxib该系列药物副作用越来越小，而且药物的半衰期逐渐延长，药效逐渐增强。Celecoxib第七页，共21页。3.2乳清酸脱氢酶抑制剂来氟米特还被认为是自90年代10余年来开发的第一种专用于治疗类风湿性关节炎并能缓解病情的药物。

体外试验显示：它作用于细胞的二氢乳清酸去氢酶，使核内的尿嘧啶核苷单磷酸(rUMP)的合成受抑,低水平的rUMP使细胞浆内P53进入细胞核并造成核的损伤,使活化的T淋巴细胞生长受抑,降低自身免疫反应,对RA有一定的疗效。来氟米特第八页，共21页。总结：环氧化酶-2特异性抑制剂和乳清酸脱氢酶抑制剂类药物需长期服用，而且可能会导致产生各类重大的毒副作用，如严重感染、肥胖、高血压、心脏病、性腺抑制等，且病人依从性差。

此外，对于国内制药行业和患者而言，生物制品的生产成本和治疗费用是公认的不可承受之重。第九页，共21页。二、JAK抑制剂类药物1、JAK[2]

Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，Janus激酶（JAK）家族在牵涉免疫应答细胞增殖因子依赖性调节中起着一定的作用[3].

目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1（亦称Janus激酶-1），JAK2（亦称Janus激酶-2），JAK3（亦称Janus激酶，白细胞；JAK：L-JAK和Janus激酶-3）和TYK2（亦称蛋白质-酪氨酸激酶2）。该JAK蛋白质的尺寸范围为120-140kDa，包括其中保留性JAK同源性（JH）结构域；其中之一是催化激酶结构域，另一个潜在地发挥调节功能和/或用作STAT的停泊位点的假激酶结构域。第十页，共21页。2、JAK抑制剂[3]

在JAK激酶水平下的阻断信号转导为炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和人类癌症（仅举几个例子）的治疗方法的开发提供了前景。JAK激酶的抑制也预见到在患有皮肤免疫疾病如银屑病和皮肤敏化的患者中具有治疗效益。第十一页，共21页。3、目前研究的JAK抑制剂类药物第十二页，共21页。4、BaricitinibBaricitinib由Lilly公司与Incyte公司联合开发，是一种可口服的小分子JAK抑制剂，主要用于治疗RA、银屑病和糖尿病性肾病，同时也有治疗癌症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、关节固定性脊柱炎、银屑病性关节炎和反应性关节炎（莱特尔综合征）等疾病的潜在功效。第十三页，共21页。4.1Baricitinib全合成第十四页，共21页。第十五页，共21页。4.2Baricitinib的活性及临床研究(1)活性测试

Baricitinib

能优先抑制JAK1(IC50=5.9nmol·L-1)和JAK2(IC50=5.7nmol·L-1)，对JAK1和JAK2的选择性较对TYK2高10倍及对JAK3高70倍，且其能在全血中抑制IL-6刺激的Stat3磷酸化(IC50=128nmol·L-1）.(2)动物实验在佐剂性关节炎大鼠模型(AIA)中，Baricitinib(10mg·kg-1，po)能抑制JAK1/2信号转导

(抑制率不低于50%)长达8h。

此外，本品(10mg·kg-1，po)可使胶原蛋白诱导的小鼠关节炎模型(CIA)的关节损伤综合评分降低47%，还可使胶原抗体诱导的小鼠关节炎模型(CAIA)的血管翳、骨损伤、软骨损伤和炎症信号分别减少74%、78%、43%和33%，疾病综合评分降低53%，并对这2个关节炎模型迟发型超敏反应的抑制率达48%。

第十六页，共21页。4.3临床研究

在评估本品长期安全性和有效性的Ⅱb期临床扩展研究中，201名患者接受长达1年、平均剂量为4mg·d-1的本品治疗，结果治疗半年后,分别有74%、41%和21%的受试者达到ACR20、ACR50和ACR70，而1年后，此疗效率分别为71%、49%和27%。

虽然在Ⅱ期临床试验中,Baricitinib的ACR20疗效较Tofacitinib差，且其还具有剂量限制性副作用,并会诱发贫血(对JAK2的抑制作用所致)，但其药效非常明确。

2012年6月开展的一项为期52周的初始Ⅲ期临床研究涉及全球多个国家的1280名中至重症RA患者,考察了Baricitinib(4mg,qd)与阿达木单抗和MTX联用的安全性和有效性。第十七页，共21页。5、已上市新药Tofacitinib

Tofacitinib(CP690550，商品名为Xeljanz，1)是由辉瑞制药公司研发、于2012年11月6日获美国FDA批准用于治疗RA的新型口服药物，为成人中度至重度活动性RA患者在使用MTX标准治疗无效或不能耐受时提供了一种新的治疗选择。第十八页，共21页。

Tofacitinib是选择性JAK3抑制剂，对JAK3的抑制活性(IC50=1nmol·L-1)是对JAK2(IC50=20nmol·L-1)的20倍及JAK1(IC50=112nmol·L-1)的100倍，而对TYK2几乎无活性。Tofacitinib的主要副作用有严重感染率和低密度脂蛋白水平提高，最常见的不良反应为上呼吸道感染、头痛、腹泻、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。Tofacitinib最大优点就是具有新的作用机制且为口服制剂，与其他传统DMARD药物相比，它不仅可缓解症状，而且还能减缓或阻止疾病的损害进展。

但是，JAK/STAT信号通路是一个基础的酪氨酸激酶传导系统，可介导60多种细胞因子信号转导，所以以JAK/STAT信号通路为靶标的Tofacitinib可能存在长期用药的安全性问题，而且其严重不良反应也让医生们感到困扰。第十九页，共21页。三、研究展望

以Tofacitinib为代表的JAK抑制剂已经通过临床研究证实了这类药物在治疗RA中的持续疗效和较好的安全性，但是其长期安全性仍有待观察。另外，亚型选择性

JAK抑制剂的临床开发也在开展中。JAK抑制剂除用于治疗RA外，其他多种适应症也被积极探索研究中，包括银屑病