生物技术药物概论

生物技术药物概论生物技术药物概论第1页一、生物制药发展历史1、传统生物技术阶段公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒公元前4000年埃及人发酵面包我国殷朝制酱周朝制醋特点:自然发酵、全凭经验

神农最早应用生物材料作为治疗药品，用厣（包含甲状腺头部肌肉）治疗甲状腺肿大，用紫河车（胎盘）作强壮剂，用鸡内金止遗尿及消食健胃；10世纪，民间使用天花患者衣服预防天花；秋石治病，出自11世纪沈括所著《沈存中良方》

；明代李时珍《本草纲目》等。生物技术药物概论第2页年代产品公元前30～20世纪面包发酵、果汁酿酒、原始啤酒、醋酱、奶酪公元前10世纪酱油公元前6世纪以霉治外创公元11世纪人痘接种公元12世纪酒精（从酒中蒸出）公元17世纪人工培植蘑菇公元18世纪牛痘接种生物技术药物概论第3页1860年荷兰微生物学家列文虎克创造显微镜发觉了微生物。1865年法国科学家巴斯德证实了发酵原理。1928年英国Fleming发觉青霉素1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素20世纪40年代，抗生素工业化生产，发觉和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素；50年代，发酵法生产氨基酸类药品；60年代，从生物体分离、纯化酶制剂及技术日趋成熟；80年代，生化药品有350各种；90年代，生化药品500各种，临床诊疗试剂100各种。2、近代生物技术阶段生物技术药物概论第4页英国细菌学家弗莱明1928年弗莱明发觉青霉菌抑菌现象，并证实青霉菌分泌物含有强大杀菌能力。生物技术药物概论第5页青霉素杀菌作用生物技术药物概论第6页

青霉素对动物无毒性，对人体白血球也无毒性。给几位患者做试验，尽管其含量很低，效果却非常显著。遗憾是，弗莱明没有浓缩青霉素技术。而医学界此时正把眼光集中在刚才问世磺胺制剂上，没有更多人注意青霉素诞生。在今后10年中青霉素一直躺在试验室中，未能走入临床。生物技术药物概论第7页英国生物化学家，1945年诺贝尔生理学或医学奖得主钱恩第二次世界大战暴发，传染病又一次在欧洲肆虐。钱恩和弗洛里在浩瀚文海中找到了弗莱明9年前发表论文，开始研究青霉素。生物技术药物概论第8页钱恩和弗洛里从青霉菌培养一星期后溶液提取得到了一个性质稳定化学物质。用这种青霉素注射到老鼠体内，老鼠依然活蹦乱跳。1941年2月12日他们用青霉素治疗了一位因脸部刮伤而感染警官，2天后，病人病情稳定。生物技术药物概论第9页1942年冬，第二次世界大战正打得难分难解之际，英国首相邱吉尔突然患肺炎，医生决定用青霉素治疗，结果没几天邱吉尔就康复了。青霉素从此名声大振。生物技术药物概论第10页青霉素在美国得到大规模工业化生产，在第二次世界大战军队中投入使用，挽救了许多病人和伤员生命，其临床效果得到了充分必定。1945年，青霉素发觉者弗莱明和青霉素生产技术创造者钱恩和弗洛里博士一起获诺贝尔生理学医学奖。生物技术药物概论第11页生物技术药物概论第12页生物技术药物概论第13页来自土壤结核菌克星——链霉素1939～1943年，俄裔美国微生物学家瓦克斯曼和助手们共从土壤中分离出10000株放线菌，发觉其中有一个丝状微生物——链霉菌属提取物能够对结核杆菌和其它各种革兰氏阴性杆菌产生抑制作用，而且毒副作用较小。生物技术药物概论第14页瓦克斯曼为后人寻找新抗生素奠定了方向，由此荣获1952年诺贝尔生理学或医学奖。生物技术药物概论第15页抗生素（antibiotics）是瓦克斯曼于1941年首次提出并使用，指是在其代谢过程中能产生杀灭或抑制其它种生物（真菌、放线菌或细菌等微生物）作用化学物质。生物技术药物概论第16页

自青霉素以后，抗生素研究与生产快速发展。至今为止，大家发觉和创造抗生素已经有几千种，常见不到百种。每种抗生素都有一定抗菌范围，每种抗生素都不是万能。生物技术药物概论第17页3、当代生物技术阶段生物制药发展历史年份事件1953DNA双螺旋结构发觉1966破译遗传密码1970发觉限制性内切酶1971第一次完全合成基因1973用限制性内切酶和连接酶第一次完成DNA切割和连接，揭开了基因重组序幕1975杂交瘤技术创建，揭开了抗体工程序幕1977第一次在细菌中表示人类基因1978基因重组人胰岛素在大肠杆菌中成功表示1982FDA同意了第一个基因重组生物制品——胰岛素（Humulin）上市，揭开了生物制药序幕1982第一个用酵母表示基因工程产品胰岛素（Novolin）上市人胰岛素生物技术药物概论第18页

不能忘记人

JDWatsonFHCCrick1953年4月25日，英国《自然》杂志发表了沃森和克立克文章“核酸分子结构—DNA一个结构模型”。标志着DNA双螺旋结构建立，从此，遗传学和生物学历史从细胞阶段进入了分子阶段。生物技术药物概论第19页

FSangerWGilbert

桑格（英国化学家）最早测定胰岛素氨基酸次序取得1958年诺贝尔化奖。22年后，他因测定了一个噬菌体一级结构获1980年诺贝尔化学奖。吉尔伯特在DNA测序领域，因其卓越工作取得1980年诺贝尔化学奖。

不能忘记人生物技术药物概论第20页

PaulBerg

伯格（美国生物化学家）经过把两个不一样起源DNA连结在一起并发挥其应有生物学功效，证实了完全能够在体外对基因进行操作。他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化学奖。

不能忘记人生物技术药物概论第21页年份事件1983PCR技术出现1984嵌合抗体技术创建1986人源化抗体技术创建1986第一个治疗性单克隆抗体药品（OrthocloneOKT3）获准上市，用于预防肾移植排斥1986第一个基因重组疫苗上市（乙肝疫苗，Recombivax-HB）1986第一个抗肿瘤生物技术药品α-干扰素（IntronA）上市1987第一个用动物细胞（CHO）表示基因工程产品t-PA上市1989当前销售额最大生物技术药品EPO-α获准上市生物技术药物概论第22页KaryBMullis1985年穆利斯创造了高效复制DNA片段聚和酶链式反应（PCR）技术，利用该技术可从极其微量样品中大量生产DNA分子，使基因工程取得了革命性发展。

不能忘记人生物技术药物概论第23页年份事件1990人源抗体制备技术创建1994第一个基因重组嵌合抗体ReoPro上市1997第一个肿瘤治疗治疗性抗体Rituxan上市1997第一个组织工程产品——组织工程软骨Carticel上市1998第一个（也是当前唯一一个）反义寡核苷酸（Vitravene）上市，用于AIDS病人由巨细胞病毒引发视网膜炎治疗1998Neupogen成为生物技术药品中第一个重磅炸弹（年销售额超出10亿美元）1998第一次分离培养了人胚胎干细胞人类基因组草图绘就第一个治疗性人源抗体Humina获准上市中国同意了第一个基因治疗药品——重组人p53腺病毒注射液生物技术药物概论第24页二、生物技术药品市场现实状况和研究现实状况（一）生物制药——涛头弄潮

近20年来，国际生物技术飞跃发展，尤其是基因操作技术、生物治疗技术、转基因动植物技术、人类和其它生命体基因组工程、基因治疗技术、蛋白质工程技术、生物信息技术、生物芯片技术等发展较快。生物技术创新正在带动着生物技术巨大产业发展，它包含：基因药品、重组疫苗、生物芯片、生物反应器、基因工程抗体、基因治疗与细胞治疗、组织工程、转基因农作物、兽用生物制品、生物技术饲料、胚胎移植工程、基因工程微生物农药、环境保护、海洋生物技术，以及当代生物技术对发酵、制药、轻工食品等传统产业改造。生物技术药物概论第25页1.国际上生物技术领域已取得研究结果中60%以上是医药领域；2.各国对生物技术投资80%以上集中在医学生物技术领域；3.生物技术研究开发60-80%力量主要集中在医学领域；生物制药已经成为朝阳产业中“朝阳”，突出表现在：生物技术药物概论第26页4.总销售额超出10亿美元生物技术产品主要为医药生物制品；5.美国1300多家生物技术企业60%以上，欧洲800多家生物技术企业中近80%集中在医药领域；6.生物制药市场资本总额达3500亿美元，主要生物技术药品有红细胞生成素、胰岛素、干扰素等，年销售额均在10亿美元左右。生物技术药物概论第27页7.美国FDA正式同意上市已经有117种生物技术药品用于治疗各种疑难病和常见病，仅年上六个月就同意了27种；8.处于临床研究阶段有1000各种；9.近20年来，生物技术制药占国际药品和生物制品份额逐年递增，到年已到达13%。生物技术药物概论第28页主治病症生物新药数量癌症400各种阿尔茨海默症26种心脏病、心肌梗塞、AIDS和精神病100各种糖尿病25种关节炎19种帕金森氏病16种骨质疏松症14种儿童治疗使用200各种当前正在研制1000各种新药分布生物技术药物概论第29页生物技术药物概论第30页生物技术药物概论第31页生物技术药物概论第32页生物技术药物概论第33页生物技术药物概论第34页（二）我国生物制药产业发展现实状况1986年开启“863”高技术研究计划，确立生物技术制药产业为优先发展和扶持重点。近15年来，我国有617家从事生物技术企业，其中有81家从事生物技术药品生产；至1998年已经有14个基因工程药品，3个基因工程疫苗和数十个基因重组诊疗试剂投放市场；另有26种基因工程药品处于临床试验；2.1997年中国生物技术药品市场规模超出30亿元，教授预测，年将到达300亿元；生物技术药物概论第35页3.基因工程制药产业发展迅猛，基因工程药品与疫苗销售额1996年2.2亿元，年则高达22.8亿元，平均每年增加79.42%。4.1999年我国生物制药行业盈利约为12亿元，年全国生物制药业盈利到达25亿元。预计在今后几年，生物制药业将会保持20－30%年增加速度，到年利润将达40－48亿元。生物技术药物概论第36页生物技术药物概论第37页生物技术药物概论第38页（三）影响我国生物制药产业发展主要原因1.研发投入

2.投融资与产业化模式

国外：2－3亿美元/基因药品我国：10多年来，对生物制药总投入仅有40多亿元国外：政府、企业、科研院所三位一体，大、中小企业结成战略联盟——创投基金（风险资金）体系相对成熟我国：政府、企业、科研院所各自为政或偶然两两结合——投融资机制不健全生物技术药物概论第39页3.市场竞争环境4.产品信誉

国外：市场竞争激烈，但秩序很好，市场份额多为大企业所垄断我国：仿制与重复建设、重复生产现象非常严重，出现了一哄而上过热现象，市场恶性竞争，无法实现规模效益国外：产品信誉很好我国：产品信誉低，“出现信洋不信中，买洋不买中”现象生物技术药物概论第40页5.创新与知识产权国外：创新意识高，尤其重视知识产权（主要是专利、商标）保护我国：创新意识低，严重缺乏自主知识产权产品，当前，我国已产业化21种基因工程药品和疫苗中只有3种拥有自主知识产权，其它均为仿制产品生物技术药物概论第41页生物技术药物概论第42页生物技术药物概论第43页三、生物技术药品主要品种类型1、细胞因子干扰素类2、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子3、造血系统生长因子类4、生长因子类5、重组蛋白质与多肽类激素6、心血管病治疗剂与酶制剂7、重组疫苗与单抗制品8、基因药品主要有干扰素α、干扰素β、干扰素γ临床应用有IL-2和突变型IL-2，肿瘤坏死因子有TNF-α和TNF受体G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO、TPO等IGF、EGF、PDGF、NGF及各种神经营养因子Humulin、rhGH、FSH、LH、HCG等主要有水蛭素、尿激酶、链激酶、SOD等重组乙肝表面抗原疫苗（酵母）、乙肝基因疫苗、艾滋疫苗、肿瘤疫苗等基因药品是指应用于基因治疗目标DNA片断重组物，用于遗传性疾病、肿瘤、艾滋病、囊性纤维变性、糖尿病和心血管病等治疗生物技术药物概论第44页生物技术药品分类类别生物学活性成份产品示例激素生殖激素Ovidrel（绒毛膜促性腺激素HCG）人生长激素Somatrem，Somatropin，Saizen甲状腺刺激激素Thyrogen（促甲状腺素-α）人胰岛素及其突变体Humulin（胰岛素），Humalog（胰岛素突变体），酶代谢酶失常遗传性疾病替换酶Aldurazyme（治疗粘多糖病），Cerezyme（治疗戈谢病）纤溶酶原激活剂Abbokinase（高分子量尿激酶）脱氧核糖核酸酶Pulmozyme（治疗囊性纤维化）凝血因子NovoSeven（凝血因子Ⅶ），Kogenate（凝血因子Ⅷ）细胞因子集落刺激因子Leukine（巨噬细胞粒细胞集落刺激因子GM-CSF）白介素Kineret（IL-1Ra），Proleikin（IL-2）干扰素Referon-A（干扰素α-2a），IntronA（干扰素α-2b）促红细胞生成素Epogen（EPO-α），Recormon（EPO-β）其它细胞因子RegranexGel（血小板衍生生长因子PDGF-BB）生物技术药物概论第45页生物技术药品分类类别生物学活性成份产品示例疫苗病毒疫苗Engerix-B（乙肝小S疫苗），Hepacare（乙肝大S疫苗）细菌疫苗LYMErix治疗性单克隆抗体或抗体样蛋白鼠源抗体Zevalin嵌合抗体ReoPro，Rituxan人源化抗体Avastin，Campath，Hercepin，Mylotarg人源抗体HUMIRA受体－Fc融合蛋白Enbrel（肿瘤坏死因子TNFαR-Fc）其它基因重组蛋白Xigris（蛋白C），FORTEO核酸反义寡核苷酸Vitravene，治疗AIDS病人巨细胞病毒性视网膜炎细胞治疗和组织工程产品组织工程产品Apligraf（组织工程双层皮），Carticel（组织工程软骨），Demagraf（组织工程真皮）生物技术药物概论第46页截至6月年销售额最大10种生物技术药品（亿美元）商品名排位销售额说明表示系统EPYPO1411135EPO-α动物细胞EPOGEN2301269EPO-α动物细胞REMICADE3221730Anti-TNFα抗体动物细胞ENBREL420TNFα

R-Fc动物细胞ARANESP5191908EPO突变体动物细胞RITUXAN6191340Anti-CD20抗体动物细胞NEULASTA7151290PEG化G-CSF大肠杆菌NEUPOGEN8131623G-CSF大肠杆菌AVONEX9121618干扰素-β动物细胞HERCEPTIN1081268Anti-EGFRⅡ抗体动物细胞生物技术药物概论第47页全球十大制药企业（）和十大生物制药企业（）年收入（Revense）和研发投入（R&D）生物制药企业R&D（亿美元）年收入（亿美元）R&D∶Rev（％）制药企业R&D（亿美元）年收入（亿美元）R&D∶Rev（％）Amgen111165512320辉瑞71133961318.0Genentech61242711923葛兰素史克45142981215.2CeleraGenl41831710128默克31172241914.1Serono315