儿童毛细血管渗漏综合征的研究进展

儿童毛细血管渗漏综合征的研究进展摘要：毛细血管渗漏综合征（capillaryleaksyndrome，CLS）是由于不同病因引起的毛细血管内皮损伤，导致大量液体包括晶体和胶体（主要是白蛋白）从机体血管内渗漏至血管外组织间隙为发病机制的严重并发症，临床上以低血容量低血压、低蛋白血症、血液浓缩、少尿、全身水肿、低氧血症乃至休克为主要表现，CLS患者通常病情危重，来势凶险、复杂，给临床诊治带来了极大的困难，而且是影响抢救成功率的重要因素。关键词：毛细血管渗漏综合征；诊断；治疗毛细血管渗漏综合征其最早是在1960年由Clarkson等【1】首先提出，是全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）的严重并发症，是由于明确诱因引起的一种突发的毛细血管内皮损伤导致可逆性的毛细血管高渗透性，大量液体包括晶体和胶体（主要是白蛋白）从机体血管内渗漏至血管外组织间隙内，严重者可发生多器官功能障碍综合征（（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS）），甚至多器官功能衰竭（MOF）【2】。目前有已两种类型的CLS被发现：原发性CLS，这种通常出现在成人中，很少在儿童中发生。和继发性CLS，它可以在各种原因伴发血管损伤的情况下发生【3-4】。Piastra等认为发生儿童毛细血管渗漏的主要特点是低血压和血液浓缩【5】。CLS患儿通常病情危重，由于各器官都可以发生间质性水肿，所以其临床表现复杂且多样，病期界限模糊。CLS不仅来势凶险、严重、复杂，给临床诊治带来了极大的困难，而且是影响抢救成功率的重要因素。临床上患儿在原发疾病上发毛细血管渗漏综合征（capillaryleaksyndrome，CLS）其病情将发生急剧恶化，死亡率增高。隆彩霞等对28例脓毒症并发毛细血管渗漏综合征患儿回顾性分析研究发现病死率高达57%【6】，因此能否及时发现并诊断及进行有效治疗可影响患儿的预后。本文将就儿童毛细血管渗漏综合征的病因、发病机制及诊断治疗进行以下综述。1、CLS的常见危险因素因儿童可能存在各种免疫功能低下及先天性基础疾患等因素，感染性疾病高CLS会使原发病恶化，影响预后。CLS的常见危险因素很多，隆彩霞等【6PICUCLSMarxG【7】的报CLS最常见的原因之一【8Hamada等【9】报道心脏手术体外循环后会发生全身炎症反应，且导致毛细SIRSCLSSIRS造成CLS发病的关键【10】。Yabe等【11】报道了6岁的男孩因范可尼贫血进行干细胞移植术后发生毛细血管渗漏综合征。Karagol等【12】研究发现新生儿围产期缺血缺氧性脑病亦可导致毛细血管渗漏。其他常见病因有严重创伤、毒蛇咬伤、烧伤、过敏反应、急性胰腺炎、有机磷农药中毒等。偶可为药物所致如重组白细胞介素【13】多克隆抗体【14】、粒细胞集落刺激因子【15-16】等导致CLS的报道。Zhang等【17】对116名患儿进行研究发现C4A基因缺乏的患儿体外循环后极大可能引起的毛细血管渗漏征。2、发病机制到目前为止，CLS的发病机制仍不十分清楚，尚无明确定论。但主要与细胞因子，白三烯，血管内皮生长因子（VEGF）和补体等有关联【18】。细胞因子如单核-巨噬细胞系统激活而释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6、血小板活化因子、磷酯酶A等，激活多形核白细胞和内皮细胞等效应细胞，释放氧自由基、蛋白酶等炎症介质，形成瀑布效应并介导免疫反应参与引起SIRS19】。ChiharaCLSB4增加，推测其可能与血管通透性增加导致血浆外渗等有关【20】。血浆血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）水平不仅与脓毒症严重程度和病死率相关，而且与脓毒症的毛细血管渗漏的发生密切相关【21】。Parikh-2在循环中的过度表达可破坏血管内皮屏障，引起血管渗漏和充血【22C4A基因缺乏的患儿因机体清除肝素－鱼精蛋白复合物的能力下降，使得其能长时间停留于体内，激活补体系统促发炎性反应【17】。在缺血再灌注时内皮细胞膜囊泡释放氧化磷脂可以作为重要信号，同时引起促炎和抗炎级联反应。释放的介质，在血管内皮的损伤中起了重要作用【23-24】。在炎症介质作用下，毛细血管内皮细胞损伤，血管内皮细胞收缩。导致细胞连接分离，出现裂隙，毛细血管运输通道的孔径增大、血管通透性增高。血糖增高可加重炎症反应，导致CLS【25】。一氧化氮可导致血管内皮细胞损伤，使毛细血管通透性增加，Samlowski等研究发现内皮细胞一氧化氮合酶与lL-2诱导的低血压和毛细血管渗漏相关【26】。Mukund等人的研究表明CLS的发生与血管内皮细胞凋亡有密切关系【27如内毒素、氧自由基和血小板等在血管壁聚集，和炎症介质的作用均可以使毛细血管内皮损伤，血管通透性增高。3、临床分期及其表现CLS20×10390×103的分子亦不能被阻留，导致血管内白蛋白等大分子物质渗漏至组织间隙，形成第三间隙液体，引起组织间隙胶体渗透压（colloidosmoticpressure，COD）升高，血管内水分子进人体组织间隙而引起全身水肿，导致肺水肿、胸腔积液、腹腔积液、心包积液等，导致有效循环血量下降，引起CLS分为渗漏期和恢复期【19，28】。渗漏期主要病理生理特点是全身毛细血管通透性增加，可致血管内液体及大分子急剧渗出血管外，多持续（1～4）d毛细血管通透性逐渐恢复正常，组织间液回流，大分子、血浆回渗到血管内，液CLS恢复期。4、诊断方法诊断CLS的金标准为输入白蛋白后测定细胞外液菊粉分布容量和进行生物电阻抗分析，观察胶体渗透浓度的改变【29】。但此方法因价格昂贵在临床上不实用。目前CLS诊断主要依靠相关病史、临床表现和辅助检查，在排除某些肾脏疾病如急性肾小球肾炎、肾病综合征等后，对早期诊断儿科CLS的依据归纳如下：1）存在引起CLS的危险因素。（2）非失血性原因出现低血容量；（3）全身皮肤黏膜水肿、球结膜水肿，非心源性血压及中心静脉压进行性下降，少尿，体重增加，多浆膜腔积液，如（胸腔积液，腹腔积液，心包积液等）；（4）低氧血症；（5）x线胸片提示肺间质渗出性改变；（6）实验室检查示血浆蛋白降低（<25g/L）。即CLS【30-31】。5、治疗CLS敏感抗生素抗感染治疗，如对脓毒症患儿进行积极抗感染集束化治疗【32】。CLS时给予晶体液还是胶体液治疗仍存在争议【33】。CLS的分期采用分期液体治疗，在渗漏期因毛细血管渗漏通透性增加，晶体液相对分子质量小，可大部分渗出到组织间隙导致全身水肿加剧，故【31】。既往提倡应用人工胶体—羟乙基淀粉【34】。认为人工合成的中分子羟乙基淀粉分子量大，不仅具有良好的扩容效应，还能通过降低内皮细胞活性、减少中性粒细胞黏附、减轻炎症反应等作用来改善毛细血管通透性，从而减轻CLS【35】。但近两年来有研究认为羟乙基淀粉的使用显著增加肾脏替代治疗的风险【36】。恢复期毛细血管通透性得到逐步纠正，大分子、血浆回流至血管内，血容量得以恢复。在此期尿量多会自行增多，若根据尿量继续进行补液，常可致急性肺水肿、脑水肿甚至导致患者死亡。最好是在血流动力学监测下给予补液治疗，一般需要限制补液甚至应用利尿剂减轻器官水肿。对严重脓毒症或多脏器功能衰竭患儿，可采用非创伤性的正交极化光谱成像监测内脏灌注情况【37】。CLS时可从毛细血管漏出到组织间隙中，从而使CLS扩容时使用白蛋白【38】。但我国学者崔乃杰在肺毛细血管渗漏动物实验中采用同位素标记白蛋白治疗发现，在开始存在白蛋白外渗现象时，随着白蛋白剂量加大、速度加快能起到很30年的临床实践中一直使用大剂量白蛋白+了较好疗效。其方法是：快速静脉滴注白蛋白，立即追加速尿，4～6hCLS肺间质和全身性水肿及胸腹腔积液可取得良好疗效，对心功能差和老年患者剂量应减半【39】。CLS渗漏期，毛细血管内的大量液体渗漏至肺间质引起肺间降低气道阻力，减少肺内渗出，增加组织器官的氧供，改善机体内环境。此病理ARDSCLS的机械通气治疗原则也应采用肺保护性通气策略【40】。通透性、减轻渗漏的作用。使用相当于生理剂量的小剂量激素对炎症介质介导的血管内皮损伤有效，不仅可减轻临床症状，并可避免激素诱发的高血糖和相关的CLS的发生，且还可以改善脓毒症时并发的肾上腺皮质功能不全【41】。但因激素的副作用限制，不宜应用作预防性治疗【42】。31】：有研究表明两者均可以有效去除患者减轻液体负荷，改善肺部通气和换气功能，稳定血流动力学，控制氮质血症，使全身炎症反应综合征症状得到控制，阻止病情向多器官功能障碍综合征发展，提高CLS患儿抢救成功率。尤其对于病情较重的患者，若出现肾功能不全时，使用连续性血液滤过治疗，可在一定程度上改善患者预后。基因治疗：通过抑制或促进某一位点的基因表达，从而抑制或促进某些促炎因子或抗炎因子的产生，使促炎因子与抗炎因子达到一个新的平衡。Zhang等[17]C4AC4A基因的血浆制CLSC4水平升高并消弱体外循环后全身性炎症反应的强度起作用。有研究表明核因子是参与内皮细胞激活的的最近汇聚点，是炎性介质合成及级联反应信号传导通路的中心环节。通过药物如抗氧化剂吡咯烷二硫氨基甲酸酯（PDTC）43】可以抑制核因子-KB阔发展前景。39，44害，并清除氧自由基、炎性介质和细胞因子，降低对毛细血管内皮细胞的损伤，对血管内皮细胞起保护作用。信文启等【45】动物实验也表明，乌司他丁可能能CLS大鼠肺毛细血管通透性。据一些文献报道，可以使用吲哚美辛，甲基黄嘌呤，特布他林，孟鲁司特，VEGFCLS【46-48Tahirkeli等【49CLS的有效药物，原因在于二者能增加细胞AMP调节细胞因子的产生，有保护血管内皮细胞的作用。此外，有实验研究表明干扰素-β（IFN-β）、二盐酸组胺、透明质酸特异性结合肽pep-1均对毛细血管通透性的纠正和血管内皮细胞有保护作用。CLS是许多全身炎症反应性疾病共同的病理生理变化，其发病机制涉及的方面广，目前能否有效地防治或减轻毛细血管内皮细胞损伤所造成的严重渗漏，改善患者的预后，其损伤机制还亟需更进一步深入研究。参考文献：ClarksonB，ThompsonD，HorwithM，eta1．Cyclicaledemaandshockduetoincreasedcapillarypermeability．AmJMed，1960，29（8）：193-216.KirkMD，PhilipRG．Narrativereview：thesystemiccapillaryleaksyndrome．AnnInternMed，2010，153（2）：90-98．BressanAL，GrippA，OliveiraEF，SilvaRS.Systemiccapillaryleaksyndrome.AnBrasDermatol2011；86：593-595.FishelRS，AreC，BarbulA.Vesselinjuryandcapillaryleak.CritCareMed2003；31：S502-511.PiastraM，PietriniD，ContiG，etal.Suddenshockfromcapillaryleak[J].Lancet，2012，379（9819）：976..素分析[J].中国当代儿科杂志，2013，15（3）：219-222MarxG．FluidtherapyinsepsiswithCapillaryleakage ．EurJAnaesthesiol，2003，20（6）：429-442．OnalH，Aktuglu-ZeybekC，AltunG，etal.Capillaryleaksyndromeina5-month-oldinfantassociatedwithintractablediarrhoea.AnnTropPaediatr2007；27：81-86.[9]HamadaY，KawachiK，TsunookaN，etal．Capillaryleakageincardiacsurgerywithcardiopulmonarybypass［J］．AsianCardiovascThoracAnn，2004，12（3）：193－197．合征的影响因素．中国实用儿科杂志，2006，21（10）：753-755．YabeH，YabeM，KoikeT，etal．Rapidimprovementoflife－threateningcapillaryleaksyndromeafterstemcelltransplantationbybevacizumab ［J］．Blood，2010，115（13）：2723－2724．KaragolBS，ErdeveO，ArsanS，etal．Statusepilepticusandcapillaryleaksyndromeinaneonaterelatedtoperinatalhypoxic－ischemicencephalopathy［J］．IndianJPediatr，2010，77（4）：439－441．Kai－FengW，Hong－MingP，Hai－ZhouL，etal．Interleukin－11－inducedcapillaryleaksyndromeinprimaryhepaticcarcinomapatientswiththrombocytopenia［J］．BMCCancer，2011，11：204．.三例报道附文献复习[J].中华血液学杂志，2012，33（4）：334-336..合征三例.中华器官移植杂志，2005，26（7）：438.毛细血管渗漏综合征三例报道附文献复习，中华血液学杂志，2012年[16].NakagawaN，OtaH，TanabeY，etal.AcaseofidiopathicsystemiccapillaryleaksyndromewithhighserumlevelsofG-CSFonexacerbation.InternMed2011；50：597-600.ZhangS，WangS．LiQ，eta1．CapillaryleaksyndromeinchildrenwithC4A-deficiencyundergoingcardiacsurgerywithcardiopulmonarybypass：adouble—blind，randomisedcontrolledstudy．Lancet，2005．366（9485）：556-562．Aldemir-KocabasB，KarbuzA，CiftciE，etal.Anunusualcauseofsecondarycapillaryleaksyndromeinachild：rotavirusdiarrhea[J].TurkJPediatr，2013，55（1）：90-93.LucasCE，LedgewoodAIVI，SaxeJM，eta1．Resuscitationfromhemorrhagicshock／Penetratingtrauma．NewYork：Williams＆Wilkim．1996：183-194．[20]ChiharaR，NakamotoH，ArimaH，eta1．Systemiccapillaryleaksyndrome[J]．InternMed。2002，41（11）：953-956．[21]JosephR．PahariS，HodgsonWC．eta1．Hypotensiveagentsfromsnakevenoms．CurrDrugTargetsCardiovascHacmatolDisord，2004，4（4）：437-459．[22]ParikhSM，MammotoT，SchultzA，eta1．ExcessCirculatingAngiopeiefin-2MayContributetoPulmonaryVascularLeakinSep6isinHumams[J]．PLoSMed，2006，3：46GallagherDC，BhattRS，ParikhSM，etal.Angiopoietin2isapotentialmediatorofhigh-doseinterleukin2-inducedvascularleak.ClinCancerRes2007；13：2115-2120.NooteboomA，VanDerLindenCJ，HendriksT.Tumornecrosisfactor-alphaandinterleukin-1betamediateendothelialpermeabilityinducedbylipopolysaccharidestimulatedwholeblood.CritCareMed2002；30：2063-2068.[25]南（2006）[J]．中华急诊医学杂志，2007，16（4）：343—349．[26]SamlowskiWE．KondapaneniM，TharkarS．eta1．Endothelialnitricoxidesynthaseisakeymediatorofinterleukin-2-inducedhypotensionandvascularleaksyndrome．Jlmmunother，201l，34（5）：419-27．MukundS，JosephAS，PatriciaGM，eta1．Visualizingtheacuteeffectsofvascular-targetedtherapyinvivousingintravitalmicroscopyandmagneticresonanoeimaging：correlationwithencadothelialapoptosis，cytokineinduction，andtreatmentoutcome．Neoplasia，2007，9（2）：128-135．TahirkheliNK．GrdppPR．Treatmentofthey9temIccapillaryleaksyndromewithterbutalineandtheophylllne；Acase8eries[J]AnnInternMed，1999，130（11）：905—909．NguyenHB，CorbettSW，SteeleR，eta1．ImplementationofabundleofqualityindicatorsfortheearlymanagementofseveresepsisandsepticshockisassociatedwitlIdecreasedmortality．CritCareMed，2007，35（4）：1105—1112．[30]田卓明，金涛，何慧英，等.危重患者毛细血管渗漏综合征.中国急救医学，2005，25（5）：333-335..35例.志，2012，27（12）：928-930.NguyenHB，CorbettSW，SteeleR，eta1．ImplementationofabundleofqualityindicatorsfortheearlymanagementofseveresepsisandsepticshockisassociatedwitlIdecreasedmortality．CritCareMed，2007，35（4）：1105—1112．[33]PerelP，RobertsI．Colloidsversuscrystulloidsforfluidresuscitationincriticallyillpatients．CochraneDatabaseSystRev，2011，16（3）：CD000567．[34]HeradstveitBE，GuttormsenAB，LangorgenJ，etal．CapillaryleakageinPoscardiacarrestsurvivorsduringtherapeutichypothermia——aprospective，randomisedstudy［J］．ScandJTraumaResuscEmergMed [35]FengX，HuY，DingJ．eta1．Earlytreatment、vittlhydroxyethylstarch130／0．4causesgreaterinhibitionofpulmonarycapillaryleakageandinflammatoryresponsethantreatmentinstitutedlaterinsepsisinducedbycecalligationandpunctureinrats．AnnClinLabSci，2007，37（1）：49-56．GattasDJ，DanA，MyburghJ，etal.Fluidresuscitationwith6%hydroxyethylstarch（130/0.4and130/0.42）inacutelyillpatients：systematicreviewofeffectsonmortalityandtreatmentwithrenalreplacementtherapy[J].IntensiveCareMed，2013，39（4）：558-568.WiessnerR，GiererP。SchaserK，eta1．Microcireulatoryfailureofsublingualperfusioninseptic-shockpatients．ExaminationbyOPSimagingandPiCCOmomtoring。ZentralblClair，2009，134（3）：231-236．CochraneInjuriesGroupAlbuminReviewers.Humanalbuminadministrationincriticallyillpatients：systematicreviewofran