解痉药及肌肉松弛药

解痉药及肌肉松弛药第一页，共50页。神经脉冲传导第二页，共50页。第三页，共50页。1906JohnLangley：化学递质假说在1906年，Langley提出：冲动从神经传递到肌肉，并不是借助于物理方法，就像电流在两根电线之间流过一样，而是一种特殊物质从神经末稍释放的结果。他把这一传递物称为化学递质，并认为化学递质通过与肌细胞表面的受体物质结合而传导信号。Langley的刺激通过神经释放化学物质传递到肌肉的假说在1921年被奥地利生理学家OttoLoewi的一个设计精巧的实验证明。第四页，共50页。蛙心灌流实验表明，神经并不直接作用于肌肉，而是通过释放化学物质来起作用，一号心脏的迷走神经受刺激时产生了某些物质，它们溶解在盐水里，对二号心脏产生了作用。1921Loewi：发现化学递质（ACh）经过几年的研究，Loewi断定是迷走神经末稍释放的是乙酰胆碱（ACh）。

蛙心灌流实验第五页，共50页。神经冲动的化学传递就这样被发现了，它开启了一个全新的研究领域，洛伊因此获得诺贝尔。第六页，共50页。乙酰胆碱的作用传出神经植物神经系统（自主神经系统）运动神经系统交感神经副交感神经第七页，共50页。第八页，共50页。当神经冲动传导时，乙酰胆碱通过与胆碱受体结合，使效应器产生生理效应。乙酰胆碱的合成乙酰胆碱是在突触前神经细胞内合成的。第九页，共50页。胆碱受体的类型毒蕈碱（Muscarine）（M-胆碱受体M1，M2，M3，M4，M5

）尼古丁（烟碱，Nicotine）（N-胆碱受体，N1,N2）第十页，共50页。胆碱受体分类M-胆碱受体N-胆碱受体*毒蕈碱型受体-对毒蕈碱（Muscarine）较敏感*位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，内脏平滑肌、瞳孔*烟碱型胆碱受体–对烟碱（Nicotine）比较敏感*位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上第十一页，共50页。受体分布生理功能激动剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分泌治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢有可能用于治疗冠心病和心动过速治疗心动徐缓性心率失常M3腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌抑制钙离子通道缺乏特异性配基M5大脑孤儿受体缺乏特异性配基NN1神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗高血压N2神经肌肉接头松弛骨骼肌胆碱受体的类型及其生理功能第十二页，共50页。M胆碱受体阻断剂莨菪生物碱阿托品山莨宕碱东莨菪碱丁溴东莨菪碱合成类溴丙胺太林N1胆碱受体阻断剂N2胆碱受体阻断剂美卡拉明六甲溴铵中枢外周氯唑沙宗去极化型非去极化型氯化琥珀胆碱苯磺酸阿曲库铵泮库溴铵抗胆碱药第十三页，共50页。6.1解痉药定义：为M胆碱受体拮抗剂，是一类能阻断乙酰胆碱(Ach)与胆碱受体结合，从而拮抗乙酰胆碱作用的药物，其作用相当于胆碱能神经的功能被抑制。作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌和括约肌平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：颠茄生物碱、合成解痉药第十四页，共50页。一、颠茄生物碱天然来源的阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等。

【来源】从茄科植物的颠茄、蔓陀罗、洋金花、唐古特莨菪中提取。第十五页，共50页。阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine第十六页，共50页。阿托品1.托品（莨菪醇）和托品酸（莨菪酸）酯化2.天然的托品酸具S-构型，呈左旋光性。托品与左旋托品酸成的酯称为(-)-莨菪碱(又名天仙子胺)。存在于植物体中的(-)-莨菪碱在提取过程中，发生外消旋化，为阿托品（Atropine）,其抗胆碱活性虽不及(-)-莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为临床采用。第十七页，共50页。历史18311880颠茄(AtropabelladonnaL.)曼陀罗(DaturastramoniumL.)莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)历史悠久的药物分离阐明结构阿托品的历史第十八页，共50页。123456*莨菪醇(托品)有3个手性中心，内消旋不产生旋光性叔胺碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)Vitali反应；用途对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救等。毒性大。酯键稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸硫酸阿托品第十九页，共50页。化学性质：1、叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色2、酯键：稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸第二十页，共50页。3、Vitali反应a.阿托品用发烟硝酸加热处理，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物，再加入氢氧化钾醇溶液和一粒固体氢氧化钾初现深紫色，后转为暗红色。b.是托品酸的专属反应。含有托品酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vitali反应。中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。第二十一页，共50页。解除平滑肌痉挛，用于治疗心脏绞痛临床应用麻醉前给药及散瞳等抑制腺体分泌，用于治疗盗汗抗心律失常和抗休克作用治疗各种感染中毒性休克和心动过缓还可用于有机磷中毒时的解救第二十二页，共50页。第二十三页，共50页。氢溴酸东莨菪碱东莨菪碱又称为莨菪胺或天仙子碱，与阿托品共存于茄科植物中，可阿托品提取后的母液中提取，已实现全合成。用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：脂溶性极性中枢作用强于阿托品第二十四页，共50页。理化性质1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。P953）显托烷生物碱类鉴别反应。

第二十五页，共50页。6-羟基：极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。特点：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可氢溴酸山莨菪碱第二十六页，共50页。樟柳碱从唐古特山莨菪植物中分离的有效成分，左旋光性。具有解痉、平喘、抗震颤、散瞳作用，用于治疗血管性头痛、眼底疾病、震颤麻痹、支气管哮喘、晕动症、有机磷中毒等第二十七页，共50页。茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基

阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine第二十八页，共50页。临床作用选择性的M受体阻断剂，但对M1和M2受体缺乏选择性。具有兴奋中枢神经、散瞳、解痉和抑制腺体分泌等广泛的药理作用，副作用较多，临床上主要用于各种内脏绞痛（如胃痛、肠绞痛、肾绞痛）和散瞳，对有机磷酸酯的中毒可以迅速解救。副作用：口干、视力模糊、心悸、皮肤干燥、体温升高、尿潴留等。大剂量兴奋中枢：出现烦躁不安、多言、谵妄、惊厥等反应。严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸麻痹而致死。第二十九页，共50页。二、合成解痉药颠茄生物碱对于受体的选择性不高，药理作用广泛，副作用多，对颠茄生物碱进行改造，增强选择性，减少副作用。分为半合成解痉药和全合成解痉药第三十页，共50页。1.半合成解痉药阿托品的半合成类似物第三十一页，共50页。支气管胃肠道东莨菪碱的半合成类似物第三十二页，共50页。丁溴东莨菪碱(1S,3S,5R,6R,7S,8S)-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌溴化物在水中和氯仿中易溶，乙醇中略溶显莨菪酸的特征反应为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。口服不吸收，肌注或静注给药。第三十三页，共50页。2、全合成解痉药阿托品乙酰胆碱第三十四页，共50页。托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”Atropine的酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要。根据这一思路，通过基团变换，设计合成了多种季铵类和叔胺类抗胆碱药。第三十五页，共50页。对阿托品结构改造发展了全合成解痉药，结构类型包括：取代乙酸氨基醇酯类、氨基酰胺类、氨基醇类、氨基醚类。前两类药物例如溴丙胺太林为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛。后两类药物亲脂性强，易透过血脑屏障，例如盐酸苯海索，用于治疗帕金森氏病。第三十六页，共50页。盐酸苯海索（Benzhexolhydrochloride）化学名：1-环己基-1-苯基-3（1-哌啶基）-1-丙醇盐酸盐氨基醇类M胆碱受体拮抗剂，脂溶性大，进入中枢起抗胆碱作用。治疗震颤麻痹，抗帕金森病的二线药物。第三十七页，共50页。溴丙胺太林酯键：水解季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。遇酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光呫吨酸钠第三十八页，共50页。其它药物取代乙酸氨基醇酯类（P98，6-1）：盐酸贝那替嗪、盐酸羟苄利明）氨基酰胺类（P99，6-2）：地美戊胺氨基醇类（P99，6-3）：曲地氯胺氨基醚类（P100，6-4）：奥芬那群枸橼酸盐第三十九页，共50页。

3、解痉药的构效关系氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环第四十页，共50页。2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH。3.X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好。第四十一页，共50页。第四十二页，共50页。5.环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。发展方向M1受体拮抗剂第四十三页，共50页。6.2肌肉松弛药按作用部位分：外周性和中枢性两类外周性肌松药为N胆碱受体拮抗剂，选择性作用于神经肌肉接头处的N2受体，使骨骼肌松弛，用于辅助麻醉。中枢性肌松药通过阻滞中枢内的中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛，起到解痉镇痛作用。肌肉松弛药按作用机理分为非去极化型肌松药和去极化型肌松药。第四十四页，共50页。N2胆碱受体阻断剂中枢性肌肉松弛药阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。氯唑沙宗该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。第四十五页，共50页。外周性肌肉松弛药41232`2

氯化琥珀胆碱

二氯化2,2`-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物，又名司可林1.双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易