肾素-血管紧张素系统药理

十三章肾素-血管紧张素系统药理

基础医学院药理教研室2021/10/101学习要求掌握ACEI的基本药理作用、应用及主要不良反应；血管紧张素II受体（AT1）拮抗药的基本药理作用、应用。熟悉卡托普利、氯沙坦的药理作用、应用及主要不良反应。了解其他ACEI及AT1受体拮抗药的特点。2021/10/102思考：

AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题2021/10/103第一节肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS）

RAS是一个重要体液系统,在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。2021/10/1042021/10/105

血管紧张素原激肽原

肾素激肽释放酶

血管紧张素Ⅰ

缓激肽

⑴

ACE

血管紧张素Ⅱ

无活性物PGE2EDRF

⑵血管平滑肌肾上腺皮质血管舒张（分泌醛固酮）

增殖收缩水钠潴留外周阻力↓外周阻力↑血压↑血压↓2021/10/106作用于RAS的药物分类1、ReninAntagonists肾素抑制剂2、AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）3、AngiotensinReceptorAntagonists

血管紧张素受体特异性阻断药2021/10/107AngiotensinogenAngiotensinⅠ

AngiotensinⅡ

BloodPressure↑Convertingenzyme

ConvertingenzymeinhibitorsAngiotensinⅡreceptor

ReninReninantagonistsAngiotensinⅡ

receptor

antagonists

2021/10/108第二节血管紧张素转化酶抑制药AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）一、化学结构与分类

1．化学结构和构效关系：

ACE活性部位有两个结合点，其中一个含Zn2+，是ACEI有效基团必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。2021/10/109肽链的羰基与ACE的供氢部位呈氢键结合；脯氨酸羧基与ACE的正电荷部位（精氨酸）以离子键结合；巯基与ACE的Zn2+结合，终使酶失去活性。2021/10/1010ACEI与Zn2+结合的基团有三类：（1）含有巯基(-SH)：如卡托普利。（2）含有羧基(-COOH)：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等。（3）含有磷酸基(POO-)：如福辛普利。一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。

2021/10/10112．活性药与前药

许多ACEI为前药（prodrug）

如依那普利含有-COOC2H5，它必须在体内转化为-COOH，成为依那普利酸（enalaprilat），才能与Zn2+结合起作用

福辛普利（fosinopril）的-POOR必须转化为含-POOH的福辛普利酸(fosinoprilat）才能起作用。2021/10/10122021/10/1013否2021/10/1014二、药理作用与应用

1.基本药理作用阻止AngⅡ的生成：取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升血压与促心血管肥大增生等作用利于防治高血压、心衰与心血管重构。2021/10/1015保存缓激肽的活性：

动物实验与临床观察发现长期用ACEI降压时，其降压作用与血浆AngⅡ水平无平行关系。提示，ACEI阻止AngⅡ的生成不是它降压的唯一机制。

2021/10/1016

抑制缓激肽降解激活激肽B2受体激活磷酯酶C（PLC）产生IP3释放细胞内Ca2+激活NO合酶产生NO

激活细胞膜磷酯酶A2（PLA2），诱生PGI2。

NO与PGI2有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。2021/10/1017保护血管内皮与抗动脉粥样硬化：

通过减少氧自由基产生、抑制缓激肽降解等，保护血管内皮，恢复内皮细胞依赖性血管舒张作用抗动粥作用与抗氧化，减少LDL氧化有关。抗心肌缺血与心肌保护：可能与激肽B2受体、PKC等有关。对胰岛素敏感性的影响：

增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。推测由缓激肽介导。2021/10/10182.临床应用高血压：疗效好轻中度单用ACEI加用利尿药增效，比加大ACEI剂量更有效肾性高血压因肾素水平高，ACEI特别有效，对心、肾、脑等有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。伴心衰或糖尿病、肾病的高血压病人为首选药。2021/10/1019

优越性：适于各型高血压，不伴反射性心率加快可使血管形态变化，提高血管顺应性久用不易引起电解质紊乱和代谢障碍2021/10/1020充血性心衰与心梗：

●降低心衰死亡率，改善充血性心衰预后，延长寿命

●效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步

●降低心梗并发心衰的病死率，改善血流动力学和器官灌流2021/10/1021糖尿病性肾病和其他肾病：

●机制：舒张肾出球小动脉；保存缓激肽活性●改善或阻止1、2型糖尿病的肾功恶化。

●对其他原因引起的肾功障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有疗效，且能减轻蛋白尿。●但不能用于肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病。2021/10/1022三、不良反应轻微。偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等CNS反应，还有：

1．首剂低血压：见于口服吸收快、生物利用度高的药物，如卡托普利

2．咳嗽：无痰干咳常见，是被迫停药的主因。西方报道发生率为6％～12％。东方女性不吸烟者与老年人更高。偶有支气管痉挛。两者原因可能是ACEI使缓激肽、PG、P物质在肺内蓄积。2021/10/1023

3．高血钾：使醛固酮减少的结果。

4．低血糖：增强对胰岛素的敏感性。

5．肾功能损伤

在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACEI加重肾功能损伤。舒张出球小动脉，降低肾灌注压，使肾滤过率降低所致。2021/10/10246．妊娠与哺乳胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故哺乳妇忌服。7．血管神经性水肿：与缓激肽或代谢产物有关，须停药。8．含-SH的ACEI的不良反应：味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等。2021/10/1025四、常用ACEI的特点卡托普利（captopril）第一个口服有效的含巯基ACEI。

【药理作用】

●降压作用起效快，口服后30min开始降压，1h达高峰●降压效果与患者的RAS活动状态有关

●含-SH，有自由基清除作用，故对心肌缺血再灌注损伤有防治作用2021/10/1026【体内过程】

●口服吸收快，生物利用度75％，食物影响吸收，宜进餐前服用。

●血浆蛋白结合率3O％。

●体内分布广，但CNS及哺乳妇女乳汁浓度低。

●T1/2为2h

●40～50％原形肾排，其余以代谢物形式肾排。2021/10/1027【临床应用】1．高血压

2．充血性心力衰竭

3．心肌梗死：保护缺血心肌，减轻再灌损伤及再灌引起的心律失常

4．糖尿病性肾病

FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI。【不良反应】

青霉胺样反应。禁用于双侧肾动脉狭窄及孕妇。2021/10/1028第三节血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药一、基本药理作用与应用在受体水平阻断RAS，对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久，作用专一。有氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、伊白沙坦(erbesartan)等。2021/10/1029AT1受体被阻滞，AngⅡ收缩血管与刺激醛固酮释放的作用受抑制，使血压降低。减轻心脏后负荷，治疗心衰。阻止AngII促进心血管细胞增殖肥大，防治心血管重构。反馈增加血浆肾素，使AngⅡ增多，激活AT2受体，进而激活缓激肽-NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心衰。2021/10/10302021/10/1031+↑↑+↑↑+↑↑2021/10/1032氯沙坦（losartan）

1．本身及活性代谢物选择性阻断AT1