深入探讨伊伐布雷定：从机制到临床

深入探讨伊伐布雷定：

从机制到临床2021/10/101

适用于窦性心律且心率≥75次/分钟、伴有心脏收缩功能障碍的NYHAⅡ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括β-受体阻滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受β-受体阻滞剂治疗时。伊伐布雷定2015年4月29日获批在中国上市2021/10/102可兰特®（伊伐布雷定）伊伐布雷定2017年3月进入国家医保目录3主要内容伊伐布雷定：作用机制与药效学特点伊伐布雷定临床应用证据伊伐布雷定优化心衰治疗2021/10/104通用名

盐酸伊伐布雷定片商品名

可兰特®/CORLENTOR®规格5mgx

14片用法口服5mgBid起始根据心率在2.5mg-7.5mgBid之间调整药代口服给药后1小时血浆药物浓度达到峰值连续口服给药，4～7天后药效达到稳态通过肝脏和肠道CYP3A4酶代谢

血浆清除半衰期为11小时研究药物（伊伐布雷定）基本信息2021/10/105伊伐布雷定选择性阻滞f通道减慢窦性心率细胞外细胞内关闭抑制f通道伊伐布雷定单纯减慢心率Na+K+窦房结细胞伊伐布雷定降低窦房结4期

动作电位自发除极曲线的斜率开放BucchiA,etal.JGenPhysiol.2002Jul;120(1):1-13.ThollonC,etal.BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42IfIca,LIKIca,T2021/10/106心脏起搏的分子机制起搏电流（If）延迟整流性钾电流（Ik）内向钙电流（ICa）参与窦房结细胞动作电位4相自动除极的离子电流包括：动作电位4相除极早期的主要电流目前If电流（If通道）是控制窦房结节律最主要的电流，因此又称为“起搏”电流2021/10/107伊伐布雷定减慢心率的机制有别于β受体阻滞剂窦房结细胞毒蕈碱受体cAMPIK儿茶酚胺乙酰胆碱+-ICa,LICa,T-受体If副交感神经兴奋交感神经兴奋伊伐布雷定离子通道心脏电生理效应离子通道阻滞剂

If自律性（早期）伊伐布雷定β受体阻滞剂ICa2+自律性（晚期）、传导性、收缩性维拉帕米地尔硫卓2021/10/108伊伐布雷定5mgBid

减慢心率幅度约为基线心率的10-13%研究名称发表

年代样本量基线心率

(bpm)剂量

(mg)心率降幅

(bpm)降低百分比

(以5mgBid计)200593980.17.514.311.9%20081091712.4%200988972.37.512.211.2%2010655879.76.410.910.7%20141910213.0%计算公式：心率降幅÷基线心率÷剂量x5x100%EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.INITIATIVEEurHeartJ.2005;26:2529–2536.EurHeartJ.2009;30:540-548.TheLancet,2008;372:807-816.NEnglJMed2014;371:1091–1099.2021/10/109伊伐布雷定减慢心率

有助于心衰患者心肌收缩力改善对正常供体心脏和扩张型心肌病伴严重心力衰竭患者的离体乳头肌组织进行不同频率的刺激，以模拟不同心率水平，观察心肌收缩力与刺激频率之间的关系。研究发现随着刺激频率（即心率增快）增加，正常心肌收缩力逐渐增加，而严重心衰心肌收缩力逐渐下降。BöhmM,etal.ClinInvest.1992;70:421-5.心率加快可使健康人心肌收缩力增加，以代偿应激状态下的心输出量需求心率加快可使心衰患者心肌收缩力下降，促进心功能恶化对于衰竭的心脏，单纯减慢心率有助于间接提高心肌收缩力，改善心脏功能2021/10/1010伊伐布雷定对心衰患者的心输出量不存在影响EurJHeartFail.2008;10:550-555心率（bpm）和心搏出量

（ml）心脏指数（l/min/m2）心率每博输出量伊伐布雷定心脏指数4小时后：心率： -27%每搏舒出量：+51%心脏指数

n=10，

慢性心力衰竭患者(NYHA心功能III级；左心室射血分数21±7%）进行24小时血流动力学监测2021/10/1011伊伐布雷定延长心脏舒张期时间，改善冠脉灌注ColinP,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2003;284:H676-H682.舒张期时间是冠状动脉灌注和左心室充盈的主要决定因素改善冠脉

灌注水平增加每搏

输出量动物试验(n=8)，交叉设计，随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，接受相同强度的运动平板试验，进行血流动力学参数测量。组别心率(bpm)生理盐水222±5阿替洛尔152±4*伊伐布雷定151±5*伊伐布雷定2021/10/1012伊伐布雷定联合β受体阻滞剂优化心衰治疗1,2“β受体阻滞剂治疗心衰的生物学效应需持续用药2-3个月才逐渐产生，初始用药主要产生的药理作用是抑制心肌收缩力，可能诱发和加重心衰。”----中国心力衰竭诊断和治疗指南2014Pereira-BarrettoAC.Adv

Ther.2015Oct;32(10):906-19.可兰特说明书

2021/10/1013伊伐布雷定：作用机制与药理学特点伊伐布雷定临床应用证据主要内容伊伐布雷定优化心衰治疗2021/10/1014SystolicHeartFailuretreatmentwiththeIfInhibitorProcoralanTrialIf抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭临床研究国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验6558例左室射血分数降低的中至重度慢性心力衰竭患者首例患者于2006年10月入组中国范围内有47家中心，341例患者入选研究结果公布于ESC2010（斯德哥尔摩）研究结果发表于Lancet2010;376:875-885SwedbergK,etal.EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.2021/10/1015SHIFT研究入选标准年龄18岁窦性心律心率

70bpm

有心力衰竭症状，NYHA心功能II－IV级左心室收缩功能不全（EF35%）缺血/非缺血性病因

过去12个月内因心力衰竭恶化而入院治疗SwedbergK,etal.EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.2021/10/1016伊伐布雷定5mgbid基于心率与耐受性伊伐布雷定2.5,5或7.5mgbidSwedbergK,etal.EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.SHIFT研究试验设计心血管死亡或

因心衰恶化入院主要复合终点导入期7-30天D0D14D28M4每4个月随访一次同等剂量安慰剂，bidSHIFT试验是一项随机、双盲研究设计。入组6558例窦性心律HR≥70bpm，LVEF≤35%的慢性心力衰竭患者，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组，中位随访22.9个月。主要复合终点为心血管死亡或因心衰恶化入院；次要终点包括全因死亡、心血管死亡、心衰死亡及全因入院/心血管疾病入院。2021/10/1017随访时间（月）403020100061218243018%累积发生率（%）安慰剂伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.00010第2周148121620242832908070605067757564随访时间（月）伊伐布雷定安慰剂心率（bpm）心源性死亡/心衰入院联合伊伐布雷定控制心率有助于心衰预后改善常规治疗+安慰剂常规治疗+伊伐布雷定SHIFT：随机双盲安慰剂平行对照研究。入组6558例窦性心律HR≥70bpm，LVEF≤35%的慢性心力衰竭患者，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂组及伊伐布雷定组，中位随访22.9个月SHIFTInvestigators.Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.3个月2021/10/1018年龄

<65岁

≥65岁

性别

男性

女性

β受体阻滞剂

否

是心衰原因

非缺血性

缺血性心功能NYHA分级

NYHAII级NYHAIII或IV级糖尿病

否

是高血压

否

是基线心率

<77bpm≥77bpm1.51.00.5HR伊伐布雷定组更佳安慰剂组更佳伊伐布雷定在预先指定亚组中的治疗作用SwedbergK,etal.Lancet.2010;2021/10/1019基线心率≥75bpm亚组

全因死亡/心血管死亡均显著降低17%1.00主要终点心血管死亡因心衰恶化住院心衰死亡全因死亡全因住院所有心血管原因住院0.760.68-0.850.830.71-0.970.700.61-0.800.610.46-0.810.830.72-0.960.820.75-0.900.790.71-0.880.20<0.00010.0166<0.00010.00060.0109<0.0001<0.00011.200.400.600.80有利于伊伐布雷定有利于安慰剂HR95%CIBöhmM,etal.ClinResCardiol.2013Jan;102(1):11-22.n=4150，shift研究≥75bpm亚组，慢性心力衰竭患者，窦性心律，EF≤35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月P2021/10/1020伊伐布雷定通过逆转左室重构改善心衰预后-1.97.0伊伐布雷定0-2-4-6-8p<0.0001LVESVImL/m2p=0.002LVEDVI安慰剂EuropeanHeartJournal(2011)32,2507–2515.超声亚组分析n=6505，慢性心衰患者，窦性心率≥70bpm，在标准治疗基础上随机予伊伐布雷定或安慰剂治疗3.5年-7.9-0.9-7.02021/10/1021SHIFT中国亚组研究结果：

伊伐布雷定显著降低主要复合终点44%n=225，慢性心力衰竭，HR≥75bpm，窦性心律，EF≤35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，平均随访15.9个月SHIFTChinesesubgroupanalysis,acceptedbyChinJCardiol.2021/10/10222014中国心衰指南推荐伊伐布雷定2021/10/1023ESC2016心衰指南上调对伊伐布雷定的推荐级别2016版指南推荐2012版指南推荐EuropeanHeartJournal.2016;doi:10.1093/eurheartj/ehw128经循证剂量或最大耐受量的β受体阻滞剂、ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）充分治疗后，患者仍有症状，且LVEF≤35%、窦性心率≥70次/分，应考虑使用伊伐布雷定降低心衰再住院与心血管死亡风险对不能耐受β受体阻滞剂或存在禁忌证的有症状患者，且LVEF≤35%、窦性心率≥70次/分，应考虑伊伐布雷定降低心衰再住院与心血管死亡风险，此类患者应同时接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）治疗经目标剂量或最大耐受量的β受体阻滞剂、ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）充分治疗后，患者仍有症状（NYHAII-IV级），且射血分数<35%、窦性心率≥70次/min，应考虑使用伊伐布雷定降低心衰再住院风险对不能耐受β受体阻滞剂或存在该药禁忌证的有症状患者，且射血分数<35%、窦性心率≥70次/min，可以考虑伊伐布雷定降低心衰再住院风险，此类患者应继续接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）治疗2021/10/1024ACC/AHA2016心衰指南推荐伊伐布雷定YancyCW,etal.JCardFail.2016;22(9):659-69.对于经常规治疗的NYHAⅡ～Ⅲ级且LVEF≤35%的有症状慢性HFrEF患者，在应用最大耐受剂量的β受体阻滞剂后静息窦性心率≥70次/分，推荐应用伊伐布雷定以降低其心衰住院风险。++2021/10/1025伊伐布雷定：作用机制与药理学特点伊伐布雷定临床应用证据主要内容伊伐布雷定优化心衰治疗2021/10/1026心衰患者出院早期死亡风险最高SolomonSetal.Circulation2007;116:1482-1487CHARM研究事后分析，7599例因心衰住院治疗的患者，出院后不同时间因各种原因死亡的危险比。2021/10/1027NatRevCardiol.2015Apr;12(4):220-9.出院后不同阶段再入院率，红色区域代表再入院最高危期，黄色区域代表再入院危险度相对较低的阶段，绿色区域代表假设的不可避免的再入院基线值。易损期（出院后早期）平台期临终前期心衰住院患者出院后前3个月内死亡率和再入院率分别达15%和30%。这一出院后早期阶段被定义为“易损期”。心衰患者出院后3个月内被称为“易损期”2021/10/1028心率增快导致易损期心衰患者死亡风险升高EVEREST研究：回顾性分析，纳入4133例因心衰恶化入院的患者，LVEF≤40%，平均随访9.9个月。研究按照存活时间分为三组：存活<3个月，存活3-12个月，存活超过1年。观察到出院后三个月内死亡患者多表现为心率增快。GheorghiadeM,etal.HeartFailRev.2012May;17(3):485-509.2021/10/1029OFICA研究显示

易损期心率水平决定心衰患者远期预后法国多中心前瞻性观察研究。1658例因急性心衰入院的患者，记录出院时心率，随访观察一年，记录死亡率。LogeartD,etal.EurHeartJ.2012;33(AbstractSuppl)485.2021/10/1030我国心衰患者易损期内

β受体阻滞剂使用和心率控制仍不满意张健,等.中国循环杂志,2015,(30)5:413-6中国心力衰竭注册登记研究20152012-2014年年底，提交至数据中心的数据共计来自88家医院的8516例心衰患者出院入院出院2021/10/1031伊伐布雷定易损期内临床应用随机对照研究出院时D028D024-48小时

M004AHF筛选随机化对照组n=38(单用BB)联合治疗组n=33(BB+伊伐布雷定)HidalgoFranciscoJ.,etal.InternationalJournalofCardiology,2016;217:7-11.ETHIC-AHF研究：前瞻性随机对照研究，入选71例因急性心衰接受入院治疗的患者，窦性心律HR>70bpm，EF<40%，经入院治疗24-48小时病情稳定后，随机分为β受体阻滞剂常规治疗组和β受体阻滞剂+伊伐布雷定联合治疗组。2021/10/1032住院期间β受体阻滞剂入院前已服用β受体阻滞剂的患者:入院后不必停止服用，如果需要可减少剂量（基于患者临床和血流动力学的条件）。两组每48小时上调一次β受体阻滞剂的剂量。入院前未服用β受体阻滞剂的患者：两组一旦患者稳定后就可以从起始低剂量

(卡维地洛:3125mg/12小时或

6.25mg/12小时,比索洛尔:1.25到2.5mg/天)服用。伊伐布雷定:基于基线心率，在β受体阻滞剂上加用起始剂量5mgbid及每48小时上调滴定一次直到7.5mgbid出院后β受体阻滞剂:两组在出院第14天及28天随访时继续上调滴定伊伐布雷定:

在出院后第14天滴定到靶剂量7.5mgbidHidalgoFJetal.IntJCardiol.2016;217:7-11ETHIC-AHF研究33β受体阻滞剂伊伐布雷定+β受体阻滞剂易损期联合伊伐布雷定有益于心衰患者心率控制伊伐布雷定平均剂量5.95mgBidETHIC-AHF研究：前瞻性随机对照研究，入选71例因急性心衰接受入院治疗的患者，窦性心律HR>70bpm，EF<40%，经入院治疗24-48小时病情稳定后，随机分为β受体阻滞剂常规治疗组和β受体阻滞剂+伊伐布雷定联合治疗组。HidalgoFranciscoJ.,etal.InternationalJournalofCardiology,2016;217:7-11.2021/10/1034易损期联合伊伐布雷定有益于心衰患者心功能改善P=0.02左室射血分数(%)BNP(ng/ml)P=0.039出院后4个月出院后4个月β受体阻滞剂伊伐布雷定+β受体阻滞剂HidalgoFranciscoJ.,etal.InternationalJournalofCardiology,2016;217:7-11.2021/10/1035早期心率控制帮助改善心衰预后“DischargeistheSTARTofthejourney”752021/10/10362016.Nov～2019.Oct:伊伐布雷定上市后有效性与安全性重点监测研究谢谢2021/10/1037血药浓度呈剂量依赖性，且不存在种族差异tmax0.6-1.0ht1/23.4-6.6h心率降幅达峰时间

4h伊伐布雷定连续口服给药血药浓度与高加索人不存在差异IvabradinephaseIstudyinChinesepopulation,dataendorse