肝功能异常诊断思路

肝功能异常诊断思路2021/10/101肝功能检查的意义肝脏生物化学试验俗称肝功能试验。是判断有无肝脏损害、评估肝病严重程度、追踪肝病进展以及判断治疗效果和预后的重要临床检验指标。2021/10/102常用项目血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、Γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、胆红素(BIL)、白蛋白(ALB)和凝血酶原时间(PT)等2021/10/103共识的形成（2010版）为帮助临床医师合理应用和正确解释常用肝脏生物化学试验，中华医学会肝病学分会和消化病学分会组织和邀请有关临床及检验医学专家，在广泛收集国内外有关资料的基础上进行认真讨论，形成了《常用肝脏生物化学试验的临床意义及评价共识》2021/10/104一、影响因素及注意事项在留取标本的过程中，受血液采集、贮藏方法及是否溶血的影响；在检测过程中，存在不同批次试剂和不同实验室之间的差异；在不同个体存在性别、年龄及人体质量指数等因素的差异；在同一个体存在检测时间及是否进行剧烈运动等生理或病理学因素的影响。2021/10/105举例夜餐加班、熬夜暴饮暴食饮酒药物剧烈运动对化验结果可能造成或多或少的影响2021/10/106樊代明院士2021/10/107粪隐血试验的纠纷身边的故事2021/10/108诊断与评价要慎重因此，对于无明显临床症状而仅有肝脏生物化学试验结果轻度异常者，通常不能仅凭1次检测结果就作出诊断或急于进一步作各种检查。临床医师应全面采集患者的相关临床信息，并与实验室技师充分沟通，以作出恰当的评价。2021/10/109控制误差与差错为保证实验室检测结果的准确性和可靠性，必须对检验的全过程进行质量控制。应制定各种管理性、技术性规范和标准操作程序，建立完善的肝脏生物化学试验质量检验保证体系，确保实验室和相关临床科室之间、不同实验室之间的无缝衔接，从而控制可能出现的各种误差甚至差错。

2021/10/1010送检与检验临床科室应认真填写检验申请单，嘱咐患者按要求做好准备，并严格按照操作规程采集、运送和储存标本。检验科应定期进行系统校正(包括仪器、试剂及分析方法等)、质量控制，建立合适的参考区间，对检测结果进行仔细审核后及时发送报告。2021/10/1011应注意的问题1．肝功能检测标本宜在早晨空腹时采集，待测时问一般≤3D。2．应加强检测质量控制，以保证实验检测的总分析误差不超过正常值上限(ULN)的1O～20。3．宜分别设立成年男性和女性的肝功能正常值范围。对儿童及6O岁以上人群的肝功能正常值范围也最好有所区别。4．所有异常肝功能结果均必须结合临床表现进行解释。2021/10/1012应注意的问题5．对于偶然发现的或在剧烈活动后出现的肝功能结果异常，应适时重复检测。6．当仅有单项肝功能指标轻度异常或高度怀疑实验室检查有误时，应及时重复检测。7．当有2项以上肝功能指标出现异常，或某项指标反复或持续异常时，患肝病可能性很大。2021/10/1013表1转氨酶轻度(<5×ULN)至中度(≤15×ULN)升高的可能病因肝源性非肝源性ALT↑更明显AST↑更明显急性病毒性肝炎（甲-戊型肝炎病毒、酒精性肝病溶血EB病毒、巨细胞病毒感染等)慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎肝硬化肌病药物性／中毒性肝损害NAFLD甲状腺疾病自身免疫性肝炎、NAFLD剧烈运动血色病、肝豆状核变性、a1-抗胰蛋白酶缺陷巨酶注：巨酶(macroenzymes)系AST或ALT等肝酶与免疫球蛋白等物质形成的复合物，可引起血清AST、ALT或其他肝酶活性的稳定升高。巨酶主要见于IBD、类风关、SLE、强直性脊柱炎、冷球蛋白血症等自身免疫性疾病或多发性骨髓瘤等肿瘤患者；也有报道可见于各类慢性肝炎、肝硬化和肝癌患者。巨AST或巨ALT通常对机体并无损害，但可引起血清酶活性增高而导致增加检查。2021/10/1014恢复时间有别急性病毒性肝炎及药物或毒物诱导的肝损害患者，其转氨酶水平需数周至数月恢复正常。而在缺血性肝损害(低血压、心律失常、心肌梗死、出血)的患者，只要缺血缺氧状态得到纠正或缓解，其转氨酶水平在达到高峰之后的24H之内可下降5O％或以上，7D后可降至正常(各科会诊)。转氨酶暂时性升高亦可见于结石引起的一过性胆总管阻塞，在胆管阻塞解除后24~48H内显著下降。急性胰腺炎也可伴有肝功能异常。2021/10/1015对于转氨酶升高<2×ULN的患者，如患者无症状，ALB、PT和BIL水平正常，可暂时随访观察。如重复检查证实血清转氨酶仍然升高，则按相应程序进行必要的鉴别诊断和处理。2021/10/1016推荐意见：1．血清转氨酶活性升高是反映肝损害的敏感指标。一般情况下，ALT反映肝损害的灵敏度高于AST，但它们的水平高低与肝损害的严重程度并不一定平行，且应注意骨骼肌、心脏、肾脏等其他组织器官病变也可导致血清ALT和(或)AST活性升高。2021/10/1017推荐意见：2．“转氨酶升高”的含义是高于送检实验室推荐的正常值上限水平。是否修订ALT和AST的ULN，目前尚难统一意见（我院最近将40改为50）。3．在以肝细胞损害为主的急性肝损害中，划分转氨酶升高程度，有利于缩小鉴别病因诊断范围。2021/10/1018推荐意见：4．对血清转氨酶水平进行动态监测有助于急性肝损害病程观察和(或)病因鉴别。5．AST／ALT比值升高有助于诊断酒精性肝病、判断肝损害严重程度及肝病进展情况。6．依据完整的病史、体格检查和选择性实验室和(或)影像学检查，可以诊断出大多数肝胆疾病或肝外疾病。2021/10/10192021/10/1020其他原因引起的肝病自身免疫性肝病：血清蛋白电泳、免疫球蛋白，抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体等自身抗体检测血色病：血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、血色病基因突变检测肝豆状核变性：眼K-F环、血清铜蓝蛋白、24H尿铜、肝活检组织铜染色或定量乳糜泻：血清抗组织谷氨酰胺转移酶IGA和IGG检测A-L抗胰蛋白酶缺陷：血清A-1抗胰蛋白酶浓度、A1抗胰蛋白酶表型检测甲状腺功能亢进症：血促甲状腺激素、T3、T4水平等检测肾上腺皮质功能减退症：血浆皮质醇测定、促肾上腺皮质激素兴奋试验2021/10/1021血清ALP和GGT血清ALP主要来自肝脏和骨骼，也可来源于胎盘、肠道或肾脏。妊娠3个月后，胎盘型ALP进入血液循环，可达到正常的2～3倍，并在分娩后持续升高数周。14岁以前的儿童及婴幼儿血清ALP水平高于成年人，青春期男性的血清ALP水平甚至可达成人的3倍。高脂饮食后可使血清ALP水平短暂升高。排除上述生理因素及骨骼疾病，血清ALP明显升高提示肝胆疾病。2021/10/1022血清ALP和GGT血清ALP升高程度与肝胆疾病来源有一定的相关性。大约75%长期胆汁淤积患者的血清ALP显著升高(≥4XULN)。血清ALP轻度升高(≤3×ULN)对于判断胆汁淤积缺乏特异性，可见于各种类型的肝病及充血性心力衰竭。动态观察血清ALP活性有助于黄疸病情判断。如果血清中ALP持续低值，则阻塞性黄疸的可能性很小；若血清BIL逐渐升高，而ALP不断下降提示病情恶化。2021/10/1023导致单项ALP升高或以ALP升高为主的病因很多，可见于：①结石或肿瘤所致的胆管部分梗阻；②原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化的早期；③肝脏浸润性疾病，如淀粉样变性、结节病、肝脓肿、肝结核及转移性肝癌；2021/10/1024④肝外疾病，如骨髓纤维化、腹膜炎、糖尿病、亚急性甲状腺炎、胃溃疡；⑤肝外肿瘤，包括骨肉瘤、肺、胃、头颈部和肾细胞癌、卵巢癌、子宫癌和霍奇金淋巴瘤；⑥药物，如苯妥英钠。2021/10/1025GGT分布在多种组织包括肾、胰、肝、脾、心、脑及生精管等多种组织的细胞膜上。升高主要见于肝胆胰疾病。GGT的临床价值在于它有助于判断ALP升高的组织来源，因为GGT活性在骨病时并不升高。血清GGT水平升高也见于服用巴比妥类药物或苯妥英钠的患者，以及酗酒或酒精性肝病，亦见于慢性阻塞性肺疾病、肾功能不全、急性心肌梗死后等疾病状态。2021/10/1026推荐意见：1．排除正常妊娠和生长期等生理因素以及骨骼疾病，血清ALP明显升高提示肝胆疾病。2．GGT和ALP同时显著升高，强烈提示ALP升高来源于肝胆疾病。3．血清ALP明显升高提示胆汁淤积相关疾病，血清ALP活性轻度升高则亦可见于其他肝脏疾病。4．单项ALP升高或以ALP升高为主可见于多种情况，需要结合转氨酶、血清BIL、GGT等指标进行综合分析。2021/10/10272021/10/1028关于胆红素

由于肝脏清除BIL的能力具有较强的储备，故TBIL不是评价肝功能异常的敏感指标。即使在中度至重度的肝实质损害，部分或短暂的胆总管梗阻，其血清BIL浓度亦可正常。TBIL升高的程度对黄疸病因诊断的价值不大。2021/10/1029但其大致规律为：①一般程度的溶血很少能使血清BIL值超过5×ULN(85．5MMOL／L)；②肝实质疾病或胆管结石所致的不完全性肝外胆道梗阻，较胆总管的恶性梗阻所致血清BIL浓度低；③在病毒性肝炎患者中，血清BIL浓度越高，经组织学证实的肝细胞损害越重、病程越长。2021/10/1030④在酒精性肝炎患者，血清BIL浓度超过5×ULN是预后不良的表现；⑤在原发性胆汁性肝硬化，BIL水平持续升高提示预后不良；⑥肝功能衰竭患者血清BIL常较高，且呈进行性升高，每天上升≥1×ULN，达到或超过1O×ULN；也可出现BIL升高与ALT和AST降低的所谓“胆酶分离”现象。2021/10/1031将TBIL升高分为DBIL升高和IBIL升高，有利于鉴别诊断。当TBIL升高≥1．5×ULN，DBIL／TBIL<20时，称为非结合型高胆红素血症。对于单纯性非结合型高胆红素血症，如能除外溶血性贫血，GILBERT综合征是最常见疾病。2021/10/1032在多数情况下，血清DBIL升高提示肝胆疾病，但难以准确区分肝细胞性和胆汁淤积性(包括梗阻性)黄疸，需要结合血清转氨酶、ALP等其他指标综合分析。对于单纯性结合型高胆红素血症应考虑DUBIN-JOHNSON综合征、ROTOR综合征。2021/10/1033推荐意见：1．血清BIL测定标本应避免光线照射，室温下避光保存可以保证标本的稳定性。2．TBIL不是评价肝功能异常的敏感指标，其升高程度对判断黄疸病因诊断的价值不大。3．肝细胞功能严重低下会导致以DBIL为主的高胆红素血症，血清BIL水平进行性升高提示病情加重或预后不良。2021/10/1034推荐意见：4．高胆红素血症的鉴别诊断需要结合其他肝脏生物化学指标和影像学检查综合分析。5．对单纯性高胆红素血症者，应考虑先天性BIL代谢异常如GILBERT综合征、CRIGLER-NAJJOR综合征(非结合型高胆红素血症)及DUBIN-JOHNSON综合征、ROTOR综合征(结合型高胆红素血症)。2021/10/10352021/10/1036(四)血清ALB和血浆PT：

ALB是血浆含量最多的蛋白质，肝脏是其惟一的合成部位。血浆ALB半衰期较长，约为20D，每天约4%被降解。低ALB血症通常反映肝损害严重、ALB合成减少，常见于慢性肝病如肝硬化患者，肝硬化腹水时血清ALB浓度降低尚与此时分布容积增大有关。低ALB血症尚可见于蛋白质丢失(肾病综合征、烧伤、蛋白质丢失性肠病)、ALB转化增加(分解代谢状态、糖皮质激素)和蛋白质摄入减少(营养不良、极低蛋白饮食)以及慢性感染和恶性肿瘤等（消耗）。2021/10/1037血浆PT是凝血酶原转变为凝血酶、导致血浆凝固的时间，是外源性凝血系统较为灵敏和最常用的筛选试验，可反映肝脏合成凝血因子的能力。PT检查结果以秒(S)表示，通常将PT超过正常对照4S作为截断值，用于评价急性肝损害的严重程度和预后。根据血清BIL、ALB和PT等制定的肝功能CHILD-PUGH分级，可正确判断慢性肝病的预后，并有助于手术风险的估测。2021/10/1038凝血酶原活动度(PTA)

表示患者的凝血酶原活力大概是正常的百分之几，也是PT测定的实验室报告方式之一。这种检测计算方法简便易懂，目前作为我国肝功能衰竭判断指标之一。2021/10/1039特殊情况PT延长并非肝病特异性表现，尚见于先天性凝血因子缺乏、纤溶亢进、弥散性血管内凝血、服用抗凝药和异常抗凝血物质。胆汁淤积性肝病的PT延长可能是由于维生素K缺乏。如果皮下注射10MG维生素K，在24H内PT纠正或至少改善30%，意味着肝脏合成功能完好。2021/10/1040三、常见肝脏疾病肝功能监测方案1．对于所有急性病毒性肝炎，通常每3～7D监测1次肝脏生物化学指标，并应结合PT等凝血功能指标及临床表现的变化判断病情发展情况。少数患者可出现“胆酶分离”及PT延长等，提示有重症化倾向，应更密切地进行监测。2．对急性乙型肝炎，还应注意监测HBV血清标志物及HBVDNA等病毒指标，以判断病毒复制情况及是否发展为慢性。2021/10/1041三、常见肝脏疾病肝功能监测方案3．对于急性丙型肝炎，监测血清ALT的升高类型有助于判断慢性化。单相型(一过型)：提示病毒血症多呈一过性，感染多呈自限性。双相型(间歇型或波动型)：提示病毒血症呈间歇性。平台型(持续型)：提示病毒血症呈持续性。双相型和平台型ALT升高预示慢性化率较高，临床表现相对较重。在血清ALT恢复正常且HCVRNA转阴后，仍需每3～6个月监测1次肝脏生物化学指标及HCVRNA，持续L～2年，以确证病情康复。2021/10/1042三、常见肝脏疾病肝功能监测方案1．慢性乙型肝炎(1)HBEAG阳性慢性HBV感染者的监测要点见图，HBEAG阴性慢性HBV感染者的监测要点见图。对患者均应每3～6个月进行甲胎蛋白(AFP)和超声显像筛查以监测肝细胞癌。2021/10/10432021/10/10442021/10/1045三、常见肝脏疾病肝功能监测方案(2)干扰素治疗的患者，在治疗初期3个月内，或在治疗过程中发现ALT明显升高时，应每2周左右监测1次血清ALT、AST和BIL等生物化学指标。若ALT≥10×ULN或出现明显黄疸，应考虑停用干扰素；若ALT水平趋于平稳，可每月监测1次。在治疗期间及治疗结束后12个月内，应每3个月左右对生物化学应答(ALT复常)、病毒学应答(HBVDNA的降低程度)和血清学应答(HBEAG和HBSAG转阴等)进行全面评估。此外，还应注意定期检查血常规、尿常规、肾功能、血糖、甲状腺功能、精神状态变化等。2021/10/1046(3)核苷(酸)类似物治疗的患者一般每3个月评估1次生物化学应答和病毒学应答，每3～6个月评估1次血清学应答。阿德福韦酯治疗的患者，尚应每3个月监测1次肾功能。替比夫定治疗的患者，尚应注意每3个月左右监测1次肌酸激酶水平。2021/10/10472．慢性丙型肝炎(1)一般每3个月监测1次血清ALT等生物化学指标，每3～6个月检查HCVRNA、AFP和超声显像等。(2)接受抗病毒治疗的患者，除每3个月左右监测HCVRNA外，ALT及其他相关指标的监测参照慢性乙型肝炎的干扰素治疗。2021/10/10483．重型肝炎(肝功能衰竭)(1)对于病情剧烈活动、血清TBIL≥171ΜMOL／L或每日TBIL上升≥17．1ΜMOL／L的重型肝炎患者，通常每3～7D监测1次多项肝脏生物化学指标。对病情渐趋稳定、血清TBIL<171ΜMOL／L(10×ULN)的患者，可每5～7D监测1次肝脏生物化学指标。2021/10/1049(2)MELD有助于预测重型肝炎和肝硬化失代偿期患者的短期及中期病死率，是肝移植术前评估的重要指标之一。现多采用KAMATH改良MELD法：R=3.8×IN(BILMG／DL)+11.2×IN(INR)+9.6×IN(肌酐MG／DL)+6.4×病因分值(胆汁性或酒精性0，其他1)。R值越高，肝移植的风险越大，生存率越低。2021/10/10504．肝炎肝硬化(1)对病毒性肝炎肝硬化，常采用CHILD-PUGH分级对肝功能进行评估，也可应用MELD对病情的严重性和肝移植风险进行评估。2021/10/1051(2)代偿期肝硬化(肝功能CHILD-PUGHA级)患者，若无明显炎症活动，通常每3个月复查ALT等生物化学指标，每3～6个月复查HBVDNA或HCVRNA等病毒复制指标和进行肝细胞癌筛查。若有炎症活动，通常每2～4周复查1次ALT等生物化学指标，每3个月复查病毒复制指标，每3～6个月进行AFP及超声显像等检查。2021/10/1052(3)失代偿期肝硬化(肝功能CHILD-PUGHB和C级)患者，其血清ALT和AST升高多不十分显著，但AST／ALT>1提示肝细胞损害严重。通常每1～2周(住院者)或4～8周(门诊患者)复查1次肝脏生物化学指标，每3个月复查病毒复制指标，每3～6个月进行AFP及超声显像等检查。2021/10/1053(三)药物性肝损伤

1．在用药过程中出现以下任何1项者，应考虑药物性肝损伤并需立即停用可疑药物：①ALT或AST>8×ULN；②ALT或AST>5×ULN，持续2周以上；③ALT或AST>3XULN，并且TBIL>2×ULN或INR>1.5；④ALT或AST>3×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。2021/10/10542．对于血清转氨酶升高达到2～5倍ULN的无症状者，建议48～72H复查ALT、AST、ALP、TBIL，以观察变化趋势；初始每周复查2～3次，如果异常肝脏血清生物化学指标稳定或下降，则可改为1～2周1次，直至恢复正常。2021/10/1055(四)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)1．如果能排除病毒性肝炎和其他慢性肝病，NAFLD是肝血清酶学(ALT、AST和GGT)轻度升高最常见的原因。2021/10/10562．NAFLD患者血清转氨酶通常处于正常范围内或仅轻度升高，AST／ALT比值小于1。有效控制体重可使转氨酶水平降低。但随肝纤维化进展，血清转氨酶亦可逐渐下降，并且AST／ALT比值可大于1.3。因此，不能简单地把ALT水平下降作为NAFLD好转的有效标志。2021/10/10573．建议每6个月监测ALT、GGT、ALP、血脂以及空腹和餐后血糖等指标，每年复查肝脏超声。病程长的老年NAFLD患者尚需定期监测肝癌和动脉硬化相关指标。2021/10/1058(五)酒精性肝病1．ALT、AST升高但通常小于10倍ULN，AST／ALT>2对酒精性肝病的诊断有一定意义。此外，血清GGT升高是识别酒精性肝损伤的良好指标。2021/10/10592．禁酒后血清ALT和AST明显下降，4周内可基本降至2倍ULN以下。禁酒后GGT活性亦可明显下降，但恢复较慢。2021/10/10603．戒酒是防治酒精性肝病的根本措施。酒精性脂肪肝戒酒4～8周后其肝组织学改变可明显恢复，但酒精性肝纤维化和肝硬化恢复较慢。可根据病情每1～3个月进行肝脏生物化学试验。2021/10/1061(六)自身免疫性肝炎

1．典型肝生物化学异常为ALT、AST明显升高，可伴有不同程度的血清BIL升高，ALP和GGT正常或轻度升高。若ALP大于正常2倍或GGT大于5倍ULN，需考虑是否与原发性胆汁性肝硬化重叠。2021/10/10622．血清转氨酶水平高于10×ULN者，或血清转氨酶水平高于5×ULN同时血清Γ球蛋白水平高于正常值上限至少2倍，是免疫抑制治疗的适应证。3．治疗目标是以单用泼尼松或联合硫唑嘌呤治疗达到血清生物化学缓解(ALT正常)，然后尝试逐渐停药。但治疗应答不完全或停药后有复发者，需以最低剂量的泼尼松或硫唑嘌呤维持生物化学缓解。2021/10/10634．通常以治疗后血清转氨酶变化判断病变活动，以PT和血清ALB判断肝脏合成功能，以血清Γ球蛋白或IGG水平判定免疫抑制