难治性NS-的中西医结合诊治要点

难治性NS-的中西医结合诊治要点第一页，编辑于星期日：四点五十八分。第1页，共48页。常见肾病综合征第二页，编辑于星期日：四点五十八分。第2页，共48页。对激素治疗的反应激素敏感型：单次发病，经治疗迅速缓解复发不常复发头6个月内1次，1年内＜3次经常复发6个月内≥2次，1年内≥3次第三页，编辑于星期日：四点五十八分。第3页，共48页。激素依赖型（Steroiddependent）：激素有效，减量中复发，停用激素2周内复发激素抵抗型（Steroidresistant）:激素治疗无效儿童(8周);成人(12周);FSGS(16周?)应根据病理类型选择进一步治疗方案第四页，编辑于星期日：四点五十八分。第4页，共48页。何谓难治性肾病综合征？定义：难治性肾病综合征（Refractory

nephroticsyndrome.RNS)指在激素标准疗法治疗后，或无效，或激素依赖，或先有疗效而后又复发的病例。临床特点：NS合并明显血尿，高血压，贫血及肾功能减退合并症：感染，高凝状态，血栓形成，或肾小管间质损害第五页，编辑于星期日：四点五十八分。第5页，共48页。RNS的临床调查RNS约占原发性肾病综合征的30~50%。[1]10%RNS→ESRDwithin10years。[2][1]郝静，等。中国中西医结合肾病杂志,2013,14(6):553-555.[2]AlSalloumAA.etal.SaudiJKidneyDisTranspl.2012;23(5):965-72.

第六页，编辑于星期日：四点五十八分。第6页，共48页。原因及分类治疗相关疾病相关第七页，编辑于星期日：四点五十八分。第7页，共48页。“难治”的原因分析治疗方案：激素应用不规范病情严重：重症NS存在合并症：感染高凝、血栓栓塞病理类型较严重蛋白质代谢紊乱急性肾功能衰竭其他足细胞相关基因及编码蛋白糖皮质激素受体及相关基因第八页，编辑于星期日：四点五十八分。第8页，共48页。激素治疗治疗方式常规治疗：强的松，甲基强的松龙冲击治疗：甲基强的松龙

应用原则初始剂量足，减撤药物慢，维持用药久第九页，编辑于星期日：四点五十八分。第9页，共48页。强的松应用起始足量1mg/kg·d口服8～12周，一般40～60mg/d慢减足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢长期以最小有效剂量（10mg/d）维持半年左右第十页，编辑于星期日：四点五十八分。第10页，共48页。临床常用糖皮质激素的特点*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化第十一页，编辑于星期日：四点五十八分。第11页，共48页。其他用药对激素药代的影响第十二页，编辑于星期日：四点五十八分。第12页，共48页。出现药物代谢异常的处理停用干扰药物而不是激素加量，否则难以达到有效治疗浓度当联合应用癫痫药物时，MP→强的松（龙）或改变给药方式→分次服药选用长效制剂第十三页，编辑于星期日：四点五十八分。第13页，共48页。

临床特点

全身高度水肿；

Ccr<50ml/min/1.73m2

尿蛋白>5g/24hr；

血清白蛋白<20g/L；

高脂血症(正常值的2倍以上)

其它∶如高血压、左心衰等重症肾病综合征第十四页，编辑于星期日：四点五十八分。第14页，共48页。微小病变（MCNS）是儿童NS最常见类型，在成人NS中占10~15%。儿童：75%完全缓解(50%于2周内);10%SRNS；(50%→ESRD)成人：25%于12~16周完全缓解;10%SRNSWaldmanM,etal.ClinJAmSocNephrol,2007,2(3):445-453.

部分FSGS者因肾活检时未检测到病变部位可被误诊为MCD。对重症NS的激素治疗建议第十五页，编辑于星期日：四点五十八分。第15页，共48页。微小病变首始治疗：60mg/m2(最大量80mg/d)；4-6W

然后40mg/m2×4-6w复发病人：60mg/m2(最大量80mg/d),直至尿蛋白

转阴，然后40mg/m2×1月经常复发：联合使用8周烃化物；长疗程，小剂量激素可减少NS复发激素抵抗：CsA可能有效，可恢复对激素的反应性第十六页，编辑于星期日：四点五十八分。第16页，共48页。MCNS治疗指南成人频复发、激素依赖MCNS:

建议口服CTX,2~2.5mg/kg-1·d-1,共8周(2C)。使用CTX后仍复发和希望保持生育能力的患者，建议使用钙调节磷酸酶抑制剂(CNI)(CsA3~5mg·kg-1·d-1或他克莫司0.05~0.15mg·kg-1·d-1)(2C)。不能耐受GC,CTX,CNI的MCNS:

建议使用MMF500~1000mg/次，每日2次(2D)。第十七页，编辑于星期日：四点五十八分。第17页，共48页。局灶节段性肾小球硬化（FSGS）无症状蛋白尿及肾病综合征各占50%，常伴有高血压及肾功能不全；1/3病人伴有镜下血尿对GC反应较差，单纯规范GC治疗成人FSGS，45%完全缓解，10%部分缓解，45%无反应。

第十八页，编辑于星期日：四点五十八分。第18页，共48页。激素应用时间足够长病人一般应用强的松0.5-2mg/kg.d，建议足量激素（强的松1mg/kg.d)治疗持续4-6个月激素治疗6月以上才可判断是否有效，中位缓解率在4个月未缓解者其肾功能常下降30-63%，较快进展至ESRD第十九页，编辑于星期日：四点五十八分。第19页，共48页。联合免疫抑制剂激素抵抗或依赖者可选用环孢素（CsA谷浓度150-225ug/L可有效），CsA能显著提高临床缓解率，其降低蛋白尿的作用除通过免疫抑制机制外，还依赖于稳定肾小球足细胞骨架结构的特殊机制。停药后易复发，要保持缓解需长期治疗。病理类型中顶端型对激素治疗反应较好，预后最好。塌陷型临床表现重，疗效差，预后最差血浆置换或免疫吸附可用于肾移植病人复发第二十页，编辑于星期日：四点五十八分。第20页，共48页。频复复发FSGS：参照复发MCNS的处理方案(2D)。激素抵抗型FSGS:

推荐给予CsA3~5mg·kg-1·d-1或，至少4~6个月，如果部分缓解或完全缓解建议继续CsA治疗至少12个月，随后缓慢减量(2D)。对于不能耐受CsA的患者，以高剂量的地塞米松联合MMF治疗(2C)。FSGS治疗指南第二十一页，编辑于星期日：四点五十八分。第21页，共48页。膜性肾病

（mambranousnephropathy)成人常见，约10-20%的病人出现重症NS对于未治疗的MN：5%~20%可自动缓解；25~40%可部分缓解（24尿蛋白<2g）；4年10%→ESRD；5年20%→ESRD。1/3患者将发展成为终末期肾病，持续性大量蛋白尿是影响预后的最重要因素第二十二页，编辑于星期日：四点五十八分。第22页，共48页。MN分层治疗轻度进展危险：尿蛋白<4g/d，肾功能正常中度进展危险：持续性蛋白尿4～8g/d，肾功能正常高度进展危险：持续性蛋白尿≥8g/d，肾功能异常轻中度者治疗ACEI/ARB为基础，6个月观察期10年存活率可达83%肾静脉血栓形成的发生率达5-16%第二十三页，编辑于星期日：四点五十八分。第23页，共48页。高危进展的MN诊治大剂量激素既不能使NS缓解也不能保护肾功能，因而不主张单独使用联合免疫抑制剂如环孢素A、他克莫司；或细胞毒药物有效伴肾功能损害（Scr>320umol/L;或eGFR<30ml/min）,不应接受上述治疗，重在延缓CKD进展第二十四页，编辑于星期日：四点五十八分。第24页，共48页。MN治疗指南对于以烷化剂及激素为基础的初始治疗无效者，建议给予一种CNI(2C)；对于以CNI为基础的初始治疗无效者，建议给予烷化剂及激素(2C)。复发的治疗建议：采用原先达到缓解的治疗方案治疗(2D)；如果采用6个月的GC、烷化剂方案作为初始治疗者，建议重复此方案一次治疗复发。部分难治性MN：可尝试多靶点治疗方案

第二十五页，编辑于星期日：四点五十八分。第25页，共48页。IgA肾病（IgAN）

临床表现和转归个体差异大表现为NS者，10年肾存活率较低病变轻微者，对激素敏感，但多数表现为激素抵抗，易发展为RNS表现为RNS的IgA肾病：病理改变中肾小球指数和新月体比较严重

第二十六页，编辑于星期日：四点五十八分。第26页，共48页。IgAN治疗指南

未阐述难治性IgAN的治疗方案不推荐激素联合CTX或硫唑嘌呤治疗IgAN，除非为新月体IgA伴肾功能快速下降者(2D)。对于GFR﹤30ml/min者，除非为新月体IgA肾病伴肾功能快速下降者，不建议使用免疫抑制剂(2C)。不建议使用MMF治疗IgAN(2C)。第二十七页，编辑于星期日：四点五十八分。第27页，共48页。膜增生性肾小球肾炎（MPGN）大部分患者表现为激素抵抗，10年内约50%发展为ESRD。指南中未阐述激素抵抗型MPGN的治疗方案。现尚无明确有效的免疫抑制治疗方案，也无应用CTX、CsA等的相关循证医学证据。第二十八页，编辑于星期日：四点五十八分。第28页，共48页。糖皮质激素应用注意有效后撤药不宜过快疗程不足足疗程后撤药过快严重水肿时糖皮质激素片剂不能有效吸收静脉制剂：MP--40mg/d肝功能差强的松龙第二十九页，编辑于星期日：四点五十八分。第29页，共48页。肾病综合征并急性肾损伤（AKI）发生率约4.1%微小病变占25%，系膜增生占9%。多见于年龄大（>45岁）、重症NS、持续高血压或中等度以上高血压肾病综合征合并特发性ARFAKI与低蛋白血症，血容量相对不足，肾间质水肿，蛋白管型阻塞，严重感染，过度利尿剂，ACEI和/或NSAID使用等肾静脉血栓形成常无典型的ATN改变第三十页，编辑于星期日：四点五十八分。第30页，共48页。治疗注意注意改善有效循环血容量有效扩容前提下使用袢利尿剂（不影响肾小球滤过率）渗透性利尿：低分子右旋糖酐可一过性提高血浆胶体渗透压，回吸组织中水分低右250ml+用袢利尿剂60mg,静滴，可增强利尿效果

一般不超过每周2次少尿患者慎用皮质激素应用，血液净化第三十一页，编辑于星期日：四点五十八分。第31页，共48页。感染感染是产生激素依赖的主要原因痤疮、皮肤感染局部治疗为主：碘酒和酒精隐匿性感染口腔、牙龈、肛周脓肿等：切开引流特发性腹膜炎压痛（-），反跳痛（+），腹水WBC↑积极控制感染第三十二页，编辑于星期日：四点五十八分。第32页，共48页。血栓栓塞NS容易发生血栓、栓塞并发症，以肾静脉血栓最为常见（发生率约10%-50%），其余3/4临床可并无症状）原因：NS时有效血容量减少致血液浓缩高脂血症大量抗凝血因子丢失，机体凝血-抗凝和纤溶系统失衡利尿剂和糖皮质激素等加重高凝状态第三十三页，编辑于星期日：四点五十八分。第33页，共48页。蛋白质营养不良机体抵抗力差，容易发生感染，且使感染不易康复蛋白结合物质的丢失：如激素类甲状腺激素：影响对激素的敏感性生长激素：长期缺乏可影响生长纠正低蛋白血症第三十四页，编辑于星期日：四点五十八分。第34页，共48页。使用血浆制品注意事项输入的蛋白多于24～48小时内由尿中排出肾小球高滤过 肾小管高代谢有心脏病者慎用 心力衰竭血液制品潜在传染风险影响激素疗效损害肾功能只用于顽固性水肿，其

它利尿措施无效时第三十五页，编辑于星期日：四点五十八分。第35页，共48页。非特异性降蛋白尿治疗ACEI或ARB1.降低系统血压

2.降低肾小球毛细血管内压，改善肾小球的滤过状态

3.降低肾小球滤过膜的通透性，减少蛋白尿。

4.延缓肾功能的进展。第三十六页，编辑于星期日：四点五十八分。第36页，共48页。不推荐肾病综合征不推荐首选ACEI降低肾小球内压可降低肾小球滤过率（特别是血容量不足、应用利尿剂和NSAID时）NSAID收缩入球小动脉，降低肾小球内压大量蛋白尿时，联合应用ACEI、利尿剂和/或NSAID可引起肾前性氮质血症，对激素不敏感第三十七页，编辑于星期日：四点五十八分。第37页，共48页。抗凝治疗血浆白蛋白浓度低于20g/L时，应开始预防性抗凝治疗。首选肝素：可给予低分子肝素5000U，每12小时１次，或华法林或其它香豆素类，维持凝血时间于正常一倍；抗血小板凝集药，如双嘧达莫300～400mg/d，分3～4次服，或阿司匹林１00mg/d口服第三十八页，编辑于星期日：四点五十八分。第38页，共48页。饮食治疗蛋白质摄入：按0.8-1.0g/(kg·d)的优质蛋白（富含必需氨基酸的动物蛋白）饮食。热量摄入：不应少于126-147kJ(30-35kcal)、Kg体重。钠盐摄入：低盐（<3g/d）低脂饮食：少进饱和脂肪酸（动物油脂），多吃多聚不饱和脂肪酸（如植物油、鱼油），可溶性纤维（如燕麦、米糠及豆类），以减轻高脂血症第三十九页，编辑于星期日：四点五十八分。第39页，共48页。RNS的基础研究肾小球滤过膜图示研究动态：

GBMPodocyte肾小球滤过膜最后一道屏障“足细胞及足突裂孔膜”与蛋白尿产生关系极为密切。足细胞相关基因及编码蛋白第四十页，编辑于星期日：四点五十八分。第40页，共48页。

编码基因的异常与RNS发病相关。编码蛋白NPHS1、NPHS2ACTN4、CD2APWT1、TRPC6nephrin、podocinCD2AP、WT1α-actinin-4、KestilaM,.MolCell,1998,1(4):575-582.

相关基因第四十一页，编辑于星期日：四点五十八分。第41页，共48页。GC受体及相关基因糖皮质激素信号途径第四十二页，编辑于星期日：四点五十八分。第42页，共48页。GR水平与NS疗效相关BrayPJ,etal.ArteriosclerThrombVascBiol,1999,19(5):1180-1189.vanRossumEF,eyal.ClinEndocrinol,2004,61(5):573-581[7]StachowsklJetal.POLMerkuriuszLek,2000,8(46):218-221..NR3C1突变→GR分子结构和功能异常→GC抵抗或耐药P-糖蛋白（P-gp170）表达↑→尚未发挥作用的GC转运至细胞外→细胞内GC浓度↓→GC抵抗第四十三页，编辑于星期日：四点五十八分。第43页，共48页。中医对难治性肾病综合征的认识NS属水肿范畴。与肺脾肾三焦等脏腑功能失调，气化不利，水液潴留，泛滥