精准控制应激-加速患者术后康复-改新

精准控制应激-加速患者术后康复-改新第一页，共45页。相关反应结果组织损伤化脓酸中毒非特异性适应反应警觉恐惧血液重分布心率增加创伤手术感染缺氧强光噪音与刺激因素性质无直接关系一定强度2第二页，共45页。（一）蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感—肾上腺髓质系统

（Locusceruleus-norepinephrine/sympathetic-adrenalmedullaaxis，LC/NE）促进CRH释放增多，从而启动下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴功能。stress3第三页，共45页。（二）下丘脑-垂体—肾上腺皮质

（Hypothalamus-pituitary-adrenalcortexsystem，HPA）stress4第四页，共45页。应激时各类激素水平变化激素名称变化单胺类激素CRH、ACTH、GCβ内啡肽肾素-血管紧张素-醛固酮抗利尿激素胰高血糖素生长激素胰岛素↑↑↑↑↑↑急性期↑

慢性期↓↓5第五页，共45页。应激——“度”适度的应激提高机体对刺激的适应力，维持内环境稳定，保证重要器官功能正常。过度的应激反应会引发应激性损伤，加重死亡概率，持续的应激还将导致应激性疾病。6第六页，共45页。哪些因素影响着患者术后康复？BMJ2001;322:473–6影响着患者术后康复进程及死亡的因素疼痛恶心、呕吐、肠梗阻贫血、睡眠障碍器官功能障碍运动受限、半饥饿引流管/鼻饲管、束带外科手术康复延迟7第七页，共45页。如何应对术后应激？治疗原发病.控制应激源镇痛抗焦虑，镇静呼吸循环支持抗感染，其它8第八页，共45页。加速康复外科（ERAS）起源与发展HenrikKehletKehletH，WilmoreDW.Multimodalstrategiestoimprovesurgicaloutcome[J].AmJSurg,2002,183(6):630-641.9第九页，共45页。ERAS——术后快速康复ERAS

standsfor

Enhanced

Recovery

After

Surgery采用有循证医学证据的围手术期处理的一系列优化措施，以减少手术病人的生理及心理的创伤应激，达到快速康复术后快速康复功能状态禁食、卧床休息营养镇痛运动手术10第十页，共45页。ERAS的实施离不开多学科有效协作麻醉方法的改进联合局部麻醉常规手术日晨口服葡萄糖水减少阿片类药物的用量早苏醒、早拔管液体治疗以病人的需求为目标的导向治疗避免液体过多导致的胃肠道水，肿以口服补充为主围术期疼痛治疗预防性镇痛：包括术前、术中和术后多模式镇痛：以局部麻醉技术为主的多模式镇痛其他措施体温监测和保温抗血栓治疗11第十一页，共45页。ERAS：加快了患者术后康复，缩短了术后住院时间，降低了医疗费用12第十二页，共45页。ICU内的ERAS理念不常规放置各种导管——中心静脉导管，胃管，尿管……减轻炎症反应（药物）+缩短抗生素应用时间充分镇痛、合理镇静控制性输液术前禁食时间调整、术后尽早进食保护器官功能防止低体温监测术后并发症鼓励尽早离床活动13第十三页，共45页。ERAS核心理念-尽量减轻机体的应激反应ChinMedJ(Engl).2012Sep;125(18):3261-5.14第十四页，共45页。围手术期右美托咪定对应激反应内分泌调节因子的影响：荟萃分析本研究发现，与盐水处理的对照组相比，已经发现围手术期使用右美托咪定可以显著降低皮质醇水平。右美托咪定还与儿茶酚胺（肾上腺素和去甲肾上腺素）和催乳素水平显着降低有关。15第十五页，共45页。森林图表显示围手术期右美托咪定对右美托咪定治疗组和对照组之间基线变化的影响（a）术后肾上腺素水平和（b）术后去甲肾上腺素水平。结论：术后接受右美托咪定的患者，肾上腺素和去甲肾上腺素水平显着降低。右美托咪能够降低应激反应的严重程度，且具有中枢介导的交感神经抑制作用16第十六页，共45页。药品名称右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一种新型高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛和抗焦虑作用镇静镇痛通过高选择性激动位于中枢神经系统及外周血管、脏器的a2肾上腺素能受体，降低交感神经活性国际麻醉学与复苏杂志,2007,(06):540-543.右美托咪定作用在脑干的蓝斑处大量的α2AR受体产生了类似人自然睡眠状态的镇静效果作用在脊髓水平a2AR受体，产生镇痛的作用通过高选择性激动位于中枢神经系统及外周血管、脏器的α2肾上腺素能受体，降低交感神经活性抗交感17第十七页，共45页。右美托咪定——在源头控制机体的应激反应王建枝,殷莲华主编.病例生理学.北京:人民卫生出版社,2013.116-117.TaodaM,etal.NeurochemInt.2001Apr;38(4):317-22.杨自娟,等.中国药物与临床.2013;13(2):189-191.18第十八页，共45页。右美托咪定调控围术期应激反应的内分泌调节因子研究设计：纳入19项RCT研究共计844例患者围术期应用右美托咪定患者初始剂量1.01±0.57(0.5–2.5)μg/kg维持剂量0.37±0.16（）μg/kg/h研究结果：右美托咪定显著降低患者术后肾上腺素、去甲肾上腺素水平IntJClinExpMed2015;8(3):4601-460519第十九页，共45页。右美托咪定减少炎症因子降低POCD发生率148名行全麻手术的老年患者分右美托咪定组和对照组IntJClinExpMed2015;8(3):4601-4605结论：右美托咪定组术后MMSE评分、POCD发生率和炎性因子水平显著低于对照组20第二十页，共45页。炎症程度与POCD发生率相关提示：右美托咪定减少POCD发生率与其调控炎症有关IntJClinExpMed2015;8(3):4601-460521第二十一页，共45页。右美托咪定调控应激反应抑制炎症减轻肾损伤研究设计:对小鼠进行脂多糖（LPS）诱导肾损伤Sham为正常小鼠肾组织LPS为损伤后肾组织治疗组：LPS处理后给予DEX对照组：LPS处理后给予DEX+育享宾

（ɑ2受体阻滞剂）结论：右美托咪定具有肾保护作用BiomedRep.2015May;3(3);365-370.Epub2015Feb12.22第二十二页，共45页。注：静脉注射LPS5ug/kg构建大鼠脓毒症模型LPS给药前10min静脉给予DEX10ug/kg预处理DEX暴露前30min腹腔注射YOH1mg/kgBiomedRep.2015May;3(3);365-370.Epub2015Feb12.右美托咪定调控应激反应抑制炎症减轻肾损伤23第二十三页，共45页。右美托咪定抑制应激反应降低患者术后血糖水平CLTangetal.MEDIATINFLAMN,2015:1-9.24第二十四页，共45页。研究结果：右美托咪定显著缩短患者排气时间，有效减轻患者术后应激引起的肠麻痹，缩短患者住院时间右美托咪定抑制应激引起的肠麻痹缩短患者排气时间ChoJS,etal.Medicine(Baltimore).2015Jun;94(24):e959.25第二十五页，共45页。在源头控制机体的肾上腺素、去甲肾上腺素水平抑制应激反应减少炎症因子降低POCD发生率抑制应激反应通过抗炎机制发挥肾保护效应抑制应激反应降低患者术后血糖水平有效改善患者术后应激引起的肠麻痹，缩短患者排气时间显著增强镇痛效果，延长镇痛时间右美托咪定抑制应激，促进快速康复26第二十六页，共45页。严重术后疼痛

增加出现慢性疼痛的风险疼痛不缓解引起的免疫抑制延缓伤口愈合恢复延迟术后感染风险增加交感激活

使患者易发生不良事件急性术后疼痛处理不足的影响OderdaG.Pharmacotherapy.2012;32(9Suppl):6S-11S.延长住院时间增加再入院风险增加治疗费用心理影响焦虑抑郁下地活动推迟增加血栓栓塞事件风险推迟出院对患者的影响对医院的影响第二十七页，共45页。ERAS最新指南：

术后疼痛多重影响机体功能，从而延缓恢复麻痹性肠梗阻活动受限尿排出量尿潴留ScottMJ,etal.ActaAnaesthesiolScand.2015;59(10):1212-31.中枢神经系统心血管系统呼吸功能胃肠功能泌尿生殖功能骨骼肌肉功能凝血静脉血栓栓塞症代谢静脉血栓栓塞症心肌缺血肺不张、肺炎、缺氧尿管留置活动受限焦虑、失眠迷惑胰岛素抵抗伤口感染、肺炎、败血症、疲乏免疫系统影响经口进食活动受限术后疼痛对ERAS方案的影响，包括活动受限、经口进食和尿管留置28第二十八页，共45页。Kehlet,H,etal:AnnSurg;2008;248:189-98“优化疼痛管理从而使患者早期活动，是加速康复的先决条件。优化镇痛是加速康复的先决条件29第二十九页，共45页。优化疼痛管理，早期活动可以加速康复

缩短住院时间一项回顾性分析比较了髋关节置换术传统围术期管理与优化麻醉疼痛管理对住院时间的影响结果表明，住院时间可减少26%，中位住院时间由4天缩短到2天病人中位住院时间(天)IRR0.74，95%CI(0.68,0.80)，P<0.0001J.B.Stamboughetal.TheJournalofArthroplasty.2015;30:521-52630第三十页，共45页。大部分患者烦躁的首要原因是疼痛和不适感，故重症患者应首先考虑镇痛治疗，镇痛应作为镇静的基础阿片类药物的不良反应主要是引起呼吸抑制、血压下降和胃肠蠕动减弱；在老年人尤其明显，布托啡诺可降低呼吸抑制及胃肠道不良反应2018中国成人ICU镇痛镇静指南31第三十一页，共45页。阿片类药物不良反应

是临床应用中面临的主要问题WheelerM,etal.JPain.2002Jun;3(3):159-80阿片类药物PCA给药阿片类药物硬膜外给药呼吸系统(呼吸抑制后果最严重)瘙痒症中枢神经系统(常见过度嗜睡)尿潴留不良事件发生率(%)胃肠道(恶心呕吐最常见)阿片类药物静注/肌注围手术期单独应用阿片类药物引发各系统不良反应32第三十二页，共45页。μ受体激动剂Κ受体激动剂δ受体激动剂内源性配基β-内啡肽强啡肽脑啡肽镇痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平呼吸抑制++±++瞳孔缩小-缩小胃肠活动减少-减少平滑肌痉挛++-++行为、精神活动欣快++镇静++欣快、烦躁++躯体依赖性++±++耐受性++-±K受体激动剂1、呼吸抑制轻，存在封顶效应2、很少引起胃肠活动减少和平滑肌痉挛3、躯体依耐性低阿片类药物如何选择33第三十三页，共45页。受体类型亲和力内在活性μ1芬太尼>布托啡诺芬太尼>布托啡诺μ2布托啡诺>芬太尼芬太尼>布托啡诺κ布托啡诺>>芬太尼布托啡诺>芬太尼1、CommiskeyS

,etal.JPharmacolSci,2005,98(2):109-116.2、.Jin-ChungChen.Lifesciences,1993.52(4):389-396.3、酒石酸布托啡诺镇痛专家共识（2011）κ受体激动剂，μ受体激动拮抗剂当无µ受体激动剂时，主要表现为剂量依赖性和天花板效应的激动κ受体产生镇痛作用；Ƙ：δ：µ受体激动强度为25：4：1。当有µ受体激动剂时，在激动κ受体产生镇痛作用的同时，拮抗μ2受体作用，减轻或消除呼吸抑制等副作用。阿片受体激动拮抗剂——布托啡诺34第三十四页，共45页。布托啡诺单独应用，主要通过激动κ受体产生镇痛镇静作用布托啡诺布托啡诺亲和力高亲和力低脊髓水平镇痛、镇静作用激动作用激动拮抗双重作用呼吸抑制、恶心呕吐、药物依赖性、尿潴留等副作用较少1.CommiskeyS,FanLW,HoIK,etal.Butorphanol:effectsofaprototypicalagonist-antagonistanalgesiconkappa-opioidreceptors.[J].JournalofPharmacologicalSciences,2005,98(2):109.布托啡诺激动-拮抗机制35第三十五页，共45页。与低浓度阿片受体激动剂（如芬太尼类）联用，镇痛效果相加，此时表现为激动作用镇痛效果相加1.张旭彤.芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制[D].苏州大学,2016.2.CommiskeyS,FanLW,HoIK,etal.Butorphanol:effectsofaprototypicalagonist-antagonistanalgesiconkappa-opioidreceptors.[J].JournalofPharmacologicalSciences,2005,98(2):109.布托啡诺激动-拮抗机制36第三十六页，共45页。与超临床剂量阿片受体激动剂联用时，镇痛效果减弱，同时伴有阿片类戒断综合征，此时布托啡诺表现为拮抗作用。镇痛效果减弱戒断反应此时，体内大部分μ受体被完全占据布托啡诺抢占已被占据的μ受体1.ChenJC,SmithER,CahillM,etal.Theopioidreceptorbindingofdezocine,morphine,fentanyl,butorphanolandnalbuphine.[J].LifeSciences,1993,52(4):389-96.2.张旭彤.芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制[D].苏州大学,2016.3.酒石酸布托啡诺注射液说明书。布托啡诺激动-拮抗机制37第三十七页，共45页。恶心、呕吐发生率（%）P<0.01P<0.01P<0.01患者类型：肝胆外科手术后患者46例，随机分2组入组标准：无胃肠炎史，无便秘史药物分组：A组5-8mg吗啡+0.125%罗哌卡因共100ml；B组5-8mg布托啡诺+0.125%罗哌卡因共100ml。郎堡等.不同硬膜外镇痛方法对上腹部手术后胃肠动力恢复的影响[J].中国现代医药杂志,2009,1(2):18-20布托啡诺对胃肠动力影响轻微38第三十八页，共45页。患者类型：50例择期胆囊切除术患者，随机分为5组给药剂量：芬太尼组：0.1mg/kg;吗啡组10mg/kg；哌替啶组75mg/70kg;布托啡诺组2mg/kg;安慰剂组给予生理盐水。以上药物均在术中给予，静脉推注超过60s。观察指标：给予镇痛药后每隔2min记录胆道压力，20min后给予纳洛酮，观察5min。6、PaulA.ANESTHANALG.1984,63:441-4.压力计读数时间芬太尼吗啡哌替啶布托啡诺生理盐水布托啡诺对胆道压力影响轻微39第三十九页，共45页。10ug/kg20μg/kg30μg/kg研究显示：小剂量布托啡诺(10~30ug/kg)静注是安全的，当剂量达到30μg/kg的时候对患者的呼吸功能有轻度抑制。叶飞,佘守章,邬子林.不同剂量布托啡诺静注对病人呼吸功能和镇静程度的影响[J].

临床麻醉学杂志，2007,23(7):563-565临床有效镇痛剂量：10μg/kg/h~20μg/kg/h布托啡诺呼吸抑制轻微40第四十页，共45页。在脊髓-丘脑