抗菌药不良反应及其防治基本原则赵教授

抗菌药不良反应机理及其防治基本原则中山大学临床药理研究所赵香兰一、国内抗菌药的不良反应概况我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步

WTO调查：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%（国际仅30%）1984~1998期刊报告抗菌药不良反应病例（共17000例）10(16.7)1(1.6)60大环内酯类22(16.7)7(5.3)132氨基糖苷类31(11.2)3(1.1)276头孢菌素类28(25.7)3（2.7)109青霉素过敏性休克数（%）死亡数（%）不良反应病例数药物过敏性休克数（%）死亡数（%）不良反应病例数药物123(10.4)26(2.1)1187(7%)合计14(7.8)2(1.1)80氟奎诺酮6(4.3)1(0.7)138甲硝唑1(0.6)0(0)173呋喃唑酮4(10.8)2(5.4)37磺胺类19(林可18)(52.8)7(均为林可）82（36）其它(林可)抗菌药物不良反应个案占ADR总数比

国家药品不良反应监测中心广东省药品不良反应检测中心162(34.32)6342003.1~10.0广州市第一人民医院48(45.71)105（过敏性休克）1998.7~2002.6解放军总医院279(ß-内酰胺）(24)11531996.1~1997.6王鲁平等(1999)1187（7）170001984~1998报告单位/LO抗菌药数(%)ADR报告数时间临床药师熟悉药品不良反应的意义1.药品安全性是合理用药基本要素之一，医师、药师、护士、病人等共同参与用药过程，尽可能防止或减少不良反应的发生；2.有利于及时发现药品不良反应，促进药品不良反应监测工作的实施；3.药师查房或处方点评中的主要切入点，深入发展临床药学工作；4.对临床应用药品进行质量评估的依据。二、常用抗菌药的主要不良反应（一）ß-内酰胺类1.青霉素类：临床表现：

过敏反应（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）

皮疹：氨苄西林（10%~20%）

过敏性休克：青霉素（0.004%~0.015%),病死率5%~10%

胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。阿莫西林（约3%）

神经系统反应（青霉素脑病）——见于高剂量应用或肾功能减退患者

局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结2.头孢菌素类：

过敏反应：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。

胃肠道反应：口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。

局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛

血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢、头孢替坦、头孢美唑）孔戴艳等（2001)收集文献报道共330例变态反应131例（39.7%）肾毒性130例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿78例血液系统27例(8.18%)消化系统11例(3.33%)神经系统9例(2.73%)（2006）SFDA公布头孢曲松与钙制剂合用引起新生儿死亡。头孢拉定静滴致血尿18例

谭志萍等（药物不良反应杂志2002.（6）.371）本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例为>20岁以上成人

血尿出现时间分布18(100)2(11.11)1(77.78)2（11.11）合计16(88.89)2140静滴完毕2(11.11)002静滴期间>1h(静滴后）>30min（静滴后）10-30min构成比（%）时间分布用药过程头孢拉定静脉滴注引起血尿报道血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天海南医药1996，(1):603柳文兰中国医院药学杂志1998.18(2):90李翠昌药物不良反应杂志2002.4(6):37118谭志萍等药物不良反应杂志2001.03（3）：1946万金意广州医药1996.270000093):165黎锵医学理论与实践1996.9(8):37516糜丽珍文献例数报告者原因：用量偏大50-100/kg/d,一次滴完药液浓度较高，4-6克溶于250ml0.9生理盐水药物过敏药品质量不同厂家产品差异机理：1.头孢拉定80%—-90%原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管2.间质性肾炎亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应临床症状：精神症状：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差

神经症状：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作机理：尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的γ氨基丁酸（GABA)影响因素：用法、用量：静滴>4g/d，发生率高（2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率10.3%)患者病理及生理状况：

已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下儿童慎用头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理

羧酶（carboxylase)

*前凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vitK凝血酶

*甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合含甲硫四唑头孢菌素

乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶戒酒硫（甲硫四唑环）乙醇乙醛乙酸CO2+H2O*戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂(-)氨基糖苷类肾毒性：主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见ß2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）耳毒性：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调程度：链霉素>庆大霉素>妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素>奈替米星近年（2002）一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者用法用量：80mgim或静滴每日2次，连用≥5天结果：18例（26%）发生听力下降，主要表现在高频区18例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组平均用量耳毒性机理：1、剂量相关说：药物分布内耳淋巴药浓度高血药浓度内耳淋巴药浓度内耳柯蒂器内、外毛细胞（功能损害）内、外毛细胞（器质损害）永久性耳聋影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长2、遗传基因突变：线粒体DNA1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。大环内酯类抗生素14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有:胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素10.6%罗红霉素3.1%,阿齐霉素9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻氟喹诺酮搭类（沙星胡类）近年来较躬广泛应用伞的人工合际成抗菌药不良反涂应发生响率约1耍0%（净有报道释高达1她3.8讯%）主要不貌良反应百：消化系统佩及神经系邪统反应，遇其发生率呜各报道差欧异大消化系统丛：4.照3%-2配0.0%神经系劣统：2你.0%趣-16热%其它不省良反应循：造血系统捉：粒细胞蠢缺乏、血钻小板减少富、全血减听少泌尿系童统：血泳尿、肾磨功能损表害过敏反赢应：皮锄疹、哮坐喘、急沿性喉头创水肿、环过敏性缘瑞休毅克光敏反白应、软疾骨损伤葡及肌腱若炎氟喹诺如酮类药骂物治疗屡119怜1例感枣染性不系良反应忽发生率自温州医鞭学院报2(0.2)帕金森氏症16(1.3)泌尿系统15(1.3)血液系统3(0.3)癫痫发作13(1.1)心血管系统反应4(0.3)眩晕21(1.8)过敏反应9(0.8）剧烈头痛8(0.7)肝功能异常11(0.9)急性锥体外系反应9(0.8)消化道出血16(1.3)焦虑13(1.1)腹泻腹痛57(4.8)失眠21(1.8)恶心呕吐123(10.3)神经系统51(4.3)消化系统例数（%）不良反应例数（%）不良反应喹诺酮出类药物瓶不良反会应周莜青等跳（国外医龙学抗生素芝分册2膝004.鉴12)“解放军聚全军药品慢不良反应概监察中心耐”数据库羽资料：喹诺酮知类药物低不良反蛋应报告浪共45倘2例。患其中严亏重不良雁反应6寄8例，集包括：严重皮生疹(4拍5.5纯%)惹肝占损害颤(7.藏4%)心血管错症状(暴20.蔽6%)昼肾被损害(绘5.9股%)中枢神经遇系统症状粱(19.座1%)权头痛(庄4.0%斑)消化系统齐症状(1阀3.2%浅)贞过播敏性休克牌(2.9抗%)高热(固11.陡8%)搂听哨力下降嫂（1.事5%)尚未见国陕内临床报昼道的对软男骨毒性。若干喹诺酮对幼龄比格犬（3～4月龄）的软骨毒性喹诺酮剂量（mg/(Kg•d））给药途径用药时间（d）对软骨关节损害20po7–诺氟沙星50po7+200po7+5po8–10po8+氧氟沙星20po2+20po8+10iv7+30iv7+环丙沙星10iv7+30iv7+300po1–二氟沙星300po2+300po5+*自国外医药抗生素分册2007，28（7）：7三、抗具菌药不尖良反应铺发生机修理（一）变院态反应机论理：变态反赶应是抗由菌药物饮最常见课的不良膏反应之碎一，几汤乎每种遭抗菌药湿都可以脑发生，敬仅轻重纯差异机理：在接触轮药物药物（半每抗原）茄产上生各型抗野体全抗原乱致敏体内蛋白充致敏淋找巴细胞（偶体恋外）各型变常态反应青霉素本眨身不是过紫敏原而是己生产或储真存中产生径的高分子榆杂质。高分子孔杂质<旗1‰可减少或叛避免过敏态反应，特址别是严重赏反应。各型变涂态反应群发生机铅制溶血性贫血白细胞减少血小板减少吸附细胞表面的过敏原与相应的抗体结合，，再补体参与下引起细胞破坏和溶解IgGIgMIgAⅡ过敏性休克荨麻疹支气管哮喘喉头水肿过敏原与IgE接触，胞内CAMP下降，肥大细胞大量释放组胺IgEⅠ临床主要表现机制参与反应抗体变态反应类型接触性皮炎（迟发反应）淋巴细胞在局部被激活，产生淋巴因子，单核细胞浸润性炎症致敏淋巴细胞Ⅳ血清样反应过敏原与IgG结合成可溶性复合物，沉积毛细血管壁，激活补体系统，释放各种炎症因子IgGⅢ临床主要表现机制参与反应抗体变态反应类型（二）趋中枢神欲经系统译毒性1、对大绸脑皮质直谋接刺激—虑—青霉素2、抑地制脑中血GAB绿A与其蒙受体结高合——脉亚胺培吵南/西宿司他丁续、氟喹箩诺酮类3、精心神症状储：氯霉肯素、青貌霉素（咳普鲁卡愈因青霉宴素）、态环丝氨拉酸、异链烟肼等4、其太他：甲裕硝唑机俱理：i.v旅.青霉背素剂量胀过大或保滴速过翼快血药浓度厚增高血浆蛋茎白结合童力↓游离药浓茧度↑脑脊液浓怠度高（＞产8μ/m独l)脑膜刺激著症（青霉签素脑病）GA蹈BAGAB毫A受体结合降低中膝枢兴奋狠性功能下建降、兴疲奋性升予高亚安培南损/西司他脊丁氟喹枯诺酮类脑中药疗物浓度漫过高（抑制）氟喹诺酮译类中枢神森经系统反烛应的比率矛：氟罗沙星宇＞曲伐床沙星＞格糊帕沙星＞催诺氟沙星帝＞司氟沙痰星＞环丙准沙星＞依糟诺沙星＞凳氧氟沙星括＞倍氟沙谅星＞左氧据氟沙星动物实验别引起惊厥个：环丙沙星读＞氧氟沙类星＞左氧坡氟沙星该惊厥可术用安定对诞抗（20牵04.）精神症状谜：机制未删明其冠它：硝唑类可左致抽搐，共机制未明延，可能与脑脊液浓驶度高有关更高88替硝唑>9043甲硝唑脑膜炎无炎症脑脊液浓度（与血药浓度比%）药物替硝唑蠢禁用于良有器质努性神经楚系统患保者甲硝唑，铺慎用（三）矿引起凝躬血机制匆异常的敬抗菌药盟及其机觉理凝血酶侍原减少与Vi雄tK伶合成有谢关血小板凝全集功能异趁常凝血酶卸原减少阔机理1、抑制猫肠内菌群浙，Vit惕K减柴少2、干扰劝Vit读K参与咐的羧化反胳应前凝血脊酶原缸Vi跃tK羧酶凝血酶原含甲硫四塔唑环头孢坟菌素（头容孢哌酮、浑头孢曼多巩及拉氧头鄙孢）结构错与前凝血挨酶原相似卵，羧酶错秧误地与抗房诚生素结合依赖贸Vit他K的尸凝血因生子Ⅱ、元Ⅶ、Ⅸ盟、Ⅹ水鹅平降低血小板撕凝集功拐能下降血小板（借膜受体）▲ADP供(＋)血小板凝揭集▲ADP(刷＋)为诱糖导血小板解凝集激动爸因子药眯物（与膜结统合阻断A荒DP与膜千上特异性晨受体结合励）药物：青炸霉素G、筒羧苄西林访、替卡西苗林、舒他耍西林、拉纸氧头孢等天。注意：与滤抗血小板苏凝集药联烛合用药时驾，要注意丙出血倾向（四）抗招菌药肝损屠害1、直接惹对肝细胞骂的毒性：四环素：缸干扰细胞珍内蛋白质孙合成，脂兄蛋白合成遥↓脂类肝内敬沉积脂肪肝抗结核药蚂：利福平贫、异烟肼逼、PAS斥、吡嗪酰妈胺、乙蜻硫异烟沿胺异烟肼乙酰化异烟酸乙酰肼阵（肝损知害）乙酰化公快代谢歪型者，批肝损害税较多见2、变列态反应被型肝损珠害红霉素怀酯化剂建（郁胆句型黄疸闪）呋喃唑业酮、呋廉喃妥因β-内酰殿胺类氟喹诺酮物类林可霉胶素3、直唉接毒性列与变态裹反应兼片有：磺移胺类（五）殖抗菌药扫肾损害肾功能双损害因稀素：1、肾导小管病跨变—院—与序药物通败过肾小收管浓度润高有关2、变态伯反应—彼—间质婚性肾炎3、肾血暑流灌注减晕少：肾血仁管收缩、刷肾皮质缺废血、肾小剖球滤过率西减少4、结晶腾阻塞肾小执管或尿路吓：血尿、究梗塞型肾特病肾小管裤损害：氨基糖苷吵类、多粘例菌素、一汉代头孢（烦头孢噻吩普，头孢唑迁啉等），与用量单有关氨基糖致苷刷边膜伴的磷脂浆肌醇（号肾小管晒细胞）结合沉积溶酶体形成髓样举小体溶酶体膜帅破裂线粒体损叠害，细胞苗死亡临床上慎尿中可皇见β2微球蛋银白、管功型及溶欢酶体水射解酶结晶阻塞亚肾小管：与药物在渗尿中溶解套度有关，堪多见于剂备量大、疗雨程长磺胺：酸性尿时钢可析出结齿晶（碱化浆尿液）氟喹诺旦酮类：中性及导碱性尿骨（PH脱＞7）富时易析件出结晶阿昔洛韦壤：用药期捕间宜多膊饮水，趟保持2巷4小时鼓排尿量克120镇0ml肌以上肾血流灌丹注减少：两性霉素君B:（四）药潮物不良反豆应类型及盏防治（一）曲药物不茅良反应融类型及巷防治原子则A型（量组变型异常念）：由药纵理作用增塞强所致特点：贸可预测英，常与馆剂量有做关，发配生率高爆，死亡妇率低。驾停药或歪减量后肚症状可匪减轻，城药物不丙良反应坡以A型简多见，匀包括肝特、肾、劈燕神经系订统、血杨液系统鹊、胃肠窜道反应姑及局部惰刺激性棍等。防治原恢则：注意个还体对药织物反应干及时调因整剂量工或停药顶、换药拣；特殊生探理人群盟（儿童倾、老年洁人、妊尺娠及哺使乳妇等串）和病竹理状态姓下注意死选择药蜘物及用僻药剂量侍；对可预示另毒性反应省的指标要茫常规监测璃（如肝、响肾功能，廊白细胞数况等）；联合用兰药时要阴注意药挨物相互斜作用。2.痛B型签（质变型澡异常）：锁与药物正偶常的药理瘦作用无关晃，难预测渔。常规毒搭理筛选百不能发岂现，发零生率低野、死亡阵率高。色如各型剖过敏反烤应，遗办传素质况特异反果应（如舍溶血性席贫血、队易感性匹耳聋等垦）防治原则虚：仔细询戒问病史陕家族史活，禁用贫相关药至物；药物皮子试。（二）抗便菌药不良重反应的防籍治要严格洞选用药湾品的适应应症，租不要滥苏用药物痒，因为竟每一种捷抗菌药汽物应用棍后均可村发生毒幸性反应积或过敏弱反应；舟非处方杠药（O嘱TC药义）亦存留在潜在拘的不良乌反应，险只是安膨全性有萝一定差喷异而已辆。例如搏抗菌药葱软膏或跌滴眼液各也可致顺过敏反纵应。要熟悉药茂物使用说绘明书，对列新上市的劝药品尤为敞重要，用液药前要充虚分了解其等可能发生缝的不良反燃应及其防尚治对策。宴对生理上弃特殊的人那群如儿童括、老年人换、妊娠与搭哺乳妇和露病理状况衬（如肝、浪肾功能）读要注意选希择药物的啊合理性和趣用药剂量柔，对说明台书上指明德“慎用”产药物，要恳权衡用药狼“利、弊咏”后选用疤。3.贫要常规漫询问病酿史、家桨族史及希当前存包在的慢叼性病及姥用药情雀况。特孝别要注付意药物北过敏史熊、家庭否遗传缺臣陷史（烟如G6在PD缺乒乏、耳供聋易感咐者等）化、禁忌串症以及验药物相叶互作用酿存在的士可能性瓶，并应陷重点向貌患者指乓出该药阔应特殊浙注意的缝事项，价例如氟说喹诺酮意类药物柿可引起票的心脏顿毒性（晒Q-T掠间期延可长），席因此应耽避免用功于Q-芬T间期景延长的驴患者或技与其他秆可能导止致Q-金T间期经延长的直药物（誉如胺碘掠酮、西奇沙必利者等）伍撤用。4.毒英性较强的玩抗菌药如洁氨基糖苷辽类、万古扣霉素类、排氯霉素类祝、两性霉票素B及多姨粘菌素类粗等，应严佩格选用，薄剂量及疗锹程必须适袖当，在疗品程中要密放切观察一斧