抗癌药物的和发展简介

抗肿瘤药物研究与进展引言

Introduction1、临床上尽管已有数十种行之有效的抗肿瘤化疗药物，但由于疗效的不确定，加上存在的严重不良反应，使根治肿瘤还远不能实现。2、研发新的高效低毒抗肿瘤药物是当前一项极受关注而又十分迫切的工作。3、随着肿瘤学、分子生物学、药学、化学以及计算机技术等相关科学的发展，使得抗肿瘤药物的研究在方法、靶点上都有了长足的进步。目前抗肿瘤药物的主要类型

细胞调亡诱导剂肿瘤细胞毒制剂细胞衰老诱导剂肿瘤耐药逆转剂细胞分化诱导剂肿瘤化学预防剂肿瘤转移抑制剂Kambetal.

NatureReviewsDrugDiscovery

6,115–120(February2007)

|doi:10.1038/nrd2155当前抗肿瘤药物的主要研究方向寻找新的作用靶点(酶、受体、蛋白、基因)寻找新的抗癌活性物质寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设计、药物基因组学、药物蛋白组学等）一、抗肿瘤药物的研究策略与方法

（一）抗肿瘤新药的来源（二）抗肿瘤新药的筛选（一）抗肿瘤新药的来源

1、天然产物中的有效物质：

随着筛选技术的提高以及抗肿瘤作用靶点的增多，使得从天然产物中寻找新药变得更受重视。紫杉醇的成功发现，更激励着人们在这一领域的努力，目前，源于微生物、植物、海洋生物及矿物质的筛选已成为新药发现的重点（一）抗肿瘤新药的来源

2、新化学物质的合成：

对现有抗肿瘤药物进行改造，或以先导化合物为基础进行修饰和改进，合成新的高效低毒化学物质等(如紫杉特尔、奥沙利铂等)。（一）抗肿瘤新药的来源

3、生物治疗药物的出现：

肿瘤的生物治疗已从实验研究走进临床；单克隆抗体、基因治疗药物、肿瘤疫苗等象雨后春笋般拥现。尽管这些药物大多仍处在试验阶段，疗效也有待正确评估，但这是抗肿瘤的一条新路子，前景是很被看好的。（一）抗肿瘤新药的来源

4、老药新用：

对现有非抗肿瘤药物的研究也是一条途径，一些药物往往具有潜在的抗肿瘤作用有待人们去发现和应用。如：

＊钙拮抗剂用于对抗肿瘤的多药耐药作用

＊非甾体类抗炎药用于预防和治疗大肠癌

＊氧化砷治疗白血病（二）抗肿瘤新药的筛选

药物的筛选是发现新药的手段，在明确了筛选的对象之后，选择哪一种筛选系统则是很关键的。经过了数十年的不断改进与完善，当前一般采取先体外筛选，得到有抗肿瘤活性的物质后，进而采取动物体内模型的筛选。体外筛选又分肿瘤细胞系分析法及分子靶点分析法。（二）抗肿瘤新药的筛选

1、肿瘤细胞系分析法：

应用已建立的有代表性的肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。优点：可快速进行大样本药物筛选，对于能穿透细胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适缺点：不能明确作用机制，假阳性率高，且不适用于那些通过作用于机体其他系统而产生间接抗肿瘤物质的筛选。附表：美国国立癌症研究所抗癌药物体外筛选使用的细胞株

肾癌：786-0,A498,CAKI-1,RXF-393,SN12C,TK-10,UO-31,乳腺癌MCF-7,MCF7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB-435,MDA-N,BT-549,T-47D

结肠癌COLO205,HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620，HCC-2998

神经系统肿瘤U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295，SF-539

卵巢癌IGR-OV1，OVCAR-3，OVCAR-4，OVCAR-5，OVCAR-8，SK-OV-3

前列腺癌PC-3，DU-145

肺癌A549,NCI-H226,NCI-H23,NCI-H322M,NCI-H460,NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92

白血病HL-60,K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226

（三）抗肿瘤新药的筛选

2、分子靶点分析法：以确切的抗肿瘤作用靶点进行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。优点：可以进行大样本的药物筛选，而且作用机理明确，针对性强。缺点：所需工作条件要求高、耗资大，不利于普通研究室的开展。此外，出于知识产权保护的缘故，各制药集团及研究机构常会对自己建立起来的分子靶点分析技术采取保密措施，因而不利于广泛的推广应用。（三）抗肿瘤新药的筛选

3.体内筛选法:以荷瘤动物为模型进行药物筛选许多物质在体外具有很强的抗肿瘤活性，但在体内却往往无效，其中的原因是非常复杂的，所以每一个在体外初筛有效的药物，都必须经过动物体内模型的复筛。

注：复筛无效的物质往往还具有研究开发的价值，若能弄清它们在体内失去活性的原因，同样有望被开发应用。二、抗慕肿瘤药厘物新进夏展简介1、有效皮药结构改猎造（铂类架、蒽类、劝烷化剂）2、抗照肿瘤生弱物制剂推（抗体剂、疫苗顶、溶癌啄病毒、袍基因药湿物）3、血管熊生长抑制径剂（抗-VEGF抗体、End所ost枝ati以n）4、信益号传导神抑制剂妨（酪氨手酸激酶治抑制剂堆）5、多药饲耐药逆转泰剂（反义盆药物、钙陈拮抗剂）6、肿瘤保转移抑制愧剂（BB-9恼4、蛇毒）已知有令效药物象结构的堪改造紫杉特葬尔(taxo骄tere运):从另一种剩欧洲植物tax否us尸bac孤cat译a的针叶押中提取革巴卡丁,经过半合夺成而改造党为紫杉特验尔，其基估本核与紫肉杉醇相似取，不同之犯处一10位碳上闯的bac释cat捐in环，二是3′位上的侧哄链。产量有海望提高册。水溶性句好,抗妙癌活性新优于紫柳杉醇,怀与紫杉扒醇无完雷全的交乳叉耐药匆性。中国红监豆衫滔欧矩洲矮衫已知有校效药物厦结构的腿改造长春瑞滨叮(vino直relb掏ine)艘：半合成长街春花生物露碱,具有弊很高的亲谢脂性,与擦长春花类统其他药物暖相比,抗挎癌作用相大仿，但神汤经毒性较鸣小。已知有效浊药物结构庸的改造奥沙利铂招(oxal总ipla品tin)预：为第三愚代铂类新抗癌药拘物，对DNA、RNA的合成均缴有抑制作芽用，抗癌仗效果优于视顺铂，对弊耐顺铂的事肿瘤也有划一定疗效闲。肾脏的飘含量仅为松顺铂的50％，肾案毒性很烫小。已知有效暗药物结构享的改造伊立替康剥(iir捧ino垃tec享an)：喜树碱翠的半合塘成衍生壁物,水茅溶性好幸，在组预织中羧上酸酯酶谦代谢为SN－38，抗癌效哗果可跃升昆数百倍，构目前为抗厘大肠癌的纯一线药物狱。抗肿瘤生合物制剂-单克隆破抗体抗癌单设克隆抗妈体发展及特别迅驳速，在姐抗癌药脊物开发霞市场目挖前占有低率＞30％，有１卧０个已经建得到ＦＤ柿Ａ的批准危，尚有许末多正在第长三期临床柳前试验阶辜段。抗肿瘤衰生物制府剂-单克隆掘抗体第１代rmAB全抗体分湖子，其分堤子量较大兔，不容易每穿透细胞梯膜。新一草代rmAB可以只壶含一个珍重链和咐一个轻艺链的可具变区，精其分子寸量只有忆总抗体巩分子的1／10，而且可缩慧以用基因妈工程技术并大量生产杂。抗肿瘤生读物制剂-单克隆抗立体曲妥珠单喂抗（Tras颜tuzu庆mab）用于治蝇疗乳腺仿癌抗肿瘤生雁物制剂-单克隆抗炎体利妥昔跌单抗Rit址uxi挑mab1、激活补谷体介导的直溶解及参裁与抗体依葛赖细胞介渣导的细胞按毒作用，敞有效杀灭CD2掀0阳性的B淋巴瘤细杨胞；增加律化疗药物盗如CDD蛛P、VP-1恐6的细胞毒指作用并诱跌导凋亡。2、用于滤微泡性非霍劈燕奇金淋巴反瘤抗肿瘤生企物制剂-单克隆汁抗体IMC差-C2引25瓦(ce忌tux珠ima效b)：抗表皮守生长因捉子受体榆（EGF悦R）抗体醋，用于宾头颈癌、大肠夹癌、肺癌纤等。抗肿瘤乳生物制蜡剂-单克隆拼抗体Beva匀cizu绵mab坏(Ava跌stin崭)：为新型的讯抗血管内枕皮生长因秒子受体的菠人源化单读克隆抗体追与血管内攻皮生长因晋子结合，困阻止新生宰血管形成域。血管生成辜与抗肿瘤症药物前言肿瘤的掀生长及储转移需缴要有相血应的血够管生成撤，肿瘤西及其周旅围细胞贡具有分起泌刺激牧因子促误进血管区生成的缘瑞能力。抑制血管昌生成可产防生抗肿瘤辽作用。刺激血管赔生成的物性质大体有斗7类：1、生庙长因子:V愧EGF喂、bF哀GF、面HGF逮、PD牵GF;2、蛋掀白酶:组织蛋白波酶、尿激枯酶、白明昼胶酶;3、微禁量元素:铜离子;4、癌斜基因:齿c-my冶c、ra泄s、v-劈燕raf、扮c-ju裕n;5、细胞久因子:IL贪-1、I骄L-6、喉IL-8亚;6、信醋号传导夫分子:胸腺嘧拣啶脱氧仪核苷磷钞酸化酶;7、内倘源性诱叼导物:整合素访、NO合成酶、虽血小板激活因子当、血栓形轮成素.抑制血管冰生成的抗秧肿瘤药物1.蛋束白酶抑荐制剂：Neov番asta冈t(E-盆941)2.抑制葬内皮细胞水的增生与漠迁移:En锡dos纲tat项in3.血管冶生长因子共的拮抗剂谁：抗-VEG册F抗体;4.铜螯甩合剂:桥青霉胺5.其甘他:修核偶酶、IL-芬12、豪P53等抗血管生雾成抗癌药确作用的关舅键1、抑制需血管内皮司细胞的增宾生2、抑制且内皮细胞忧迁移TNP掩-47被0抑制bF衫GF、P衰DGF对内皮的障刺激作用应用于剂乳腺癌愤、前列吨腺癌、口肺癌Endo姐stat腿in胶原18棵的c末端一糟段20KD片段，该分子锯中结合的zn2+是其作志用的基川础，主带要抑制眼内皮增芽生.Angi蛙osta获tin38KDa内源性抗剂血管增生栽蛋白与内皮汤细胞表筹面ATP合成酶结丘合诱导内迫皮细胞像及肿瘤替细胞调落亡抑制内牌皮细胞岁迁移及度血管形羞成与endo毕stat阴in具有协矩同作用可增强卧放疗的跃作用。除与铜所螯合外屿，还抑冬制尿激群酶的作沾用注：肿所瘤患者千常发生眼铜的增燥多;铜可刺激趴内皮细胞宴迁移及增做生.青霉胺抗VEGF抗体疗效尚可晒，但不良舟反应明显COM趋BRE拐TAS坊TAT切INS机理较录独特：扛诱导内子皮细胞裳调亡抗肿瘤哭转移药肿瘤转移帽一般分为:1、肿瘤细廊胞从原发隆肿瘤灶脱速离;2、降解基破底膜,向外浸圾润、迁孟移并粘雕附于血涌管内皮居细胞;3、进入循闸环系统,随着淋耻巴和血掀流到达礼并停留义于远处位组织;4、穿过桶血管,侵入细牌胞外基铸质(ECM当),在组织或付器官形成碧转移灶。*寻找伙阻断上赞述环节储的药物便是研制拣抗肿瘤绵转移药嘉物的靶抱点。1、抑制癌瞎细胞粘附让的药物：年蛇毒；2、抑制灰肿瘤对ECM降解的药别物：BB-浅94,人工合成候的小分子怎量的基质倍金属蛋白远酶抑制剂誓；3、抑制癌促细胞运动蹄的药物：打失碳长春圾碱、紫杉伞醇能明显庙抑制自分据泌移动因阿子诱导的拦肿瘤细胞哥运动和肿锹瘤细胞对ECM的粘附,影响肿旧瘤细胞灿的转移;4、抑制躺肿瘤新答生血管晚形成药抵物。肿瘤的分超子靶向治将疗1、传统的北化疗和放险疗由于缺康乏特异性兄，取得疗效的同时弯也往往给转患者带来旧较大的毒戚副作用。2、选择袍肿瘤细聪胞特异喝的靶点泛，针对重靶点进皇行治疗，避宁免对正牛常细胞捞的伤害迎，取得役高效低呈毒的治疗图效果，融是当前宴抗肿瘤垄药物的臣主要发辅展方向。肿瘤的奥分子靶主向治疗1、肿瘤分子麦靶向治疗杜常用的靶谅点有：细胞受奔体、信骡号传导监、新生暴血管等鹿。2、此类药史物主要拍有：单克隆占抗体、抢小分子悼化合物鸟、基因警药物肿瘤的分鼠子靶向治酸疗－小分子化投合物甲磺酸伊戚马替尼（Gle槐eve谈c，格列卫宋）：机制：画在细胞帆膜内与某底物竞赤争，抑督制Ber-熟Abl酪氨酸激董酶磷酸化泻，阻断肿汗瘤细胞信侧号的传导具，抑制肿货瘤细胞的谋生长，诱滩导其调亡含。肿瘤的丽分子靶坟向治疗尚－甲磺酸伊辫马替尼肿瘤的族分子靶昌向治疗坊－甲磺酸涉伊马替法尼适应证：1.慢性髓细密胞白血病CML，缓解率55－75％2.胃肠基磁质瘤，乎有效率80－90％不良反应融：脸肿、翼头晕、分疲劳，浪缺乏食踩欲，呕伯吐等肿瘤的鄙分子靶型向治疗备－小分子夺化合物埃罗替尼张（erl牢oti堡nib饺,OS经I－771）肿瘤的分终子靶向治打疗－埃罗替尼作用与仇用途：抑制上管皮细胞跌生长因桨子受体妇（HER疯1／EGFR）的活浅性，用神于非小震细胞性荐肺癌（男ＮＳＣ同ＬＣ）践的治疗蜜。肿瘤的材分子靶羡向治疗附－小分子化猎合物Tyke刃rb（Lapa琴tini欢b）肿瘤的龄分子靶米向治疗亭－Tyke额rb机制：可逆性怎的EGFR依/Erb烧B2酪氨酸大激酶抑塌制剂，用于HER2过度表达西的乳腺癌优点：①口服给药窑；②制造成庸本较低捉。肿瘤的分伶子靶向治飞疗的特点1、治疗更趋遇于个体化2、治疗挎变得简便梅可行3、一般笼没有剂袄量依赖模性4、改善肿贷瘤病人的糖生活质量5、不受传既统化疗药串多药耐药缴性影响基因药物P53基因自杀基吊因HSV-袭TK单纯疱疹槽病毒胸苷外激酶(HSV-康tk)P53基因是唉一个重扒要的抑眨癌基因绕，转录磨编码P53蛋白，P53通过调节P21蛋白的水龟平而产生狮调节细胞撇生长的作鹿用，在DNA损伤时怀可诱导P53的表达梦，促进DNA的修复蛇。人类肿瘤隶中超过半寨数存在P53的缺陷辽。将正常P53基因转入愧肿瘤细胞嘉中，表达坊有正常功仿能的P53蛋白，粘能抑制约肿瘤的似生长，董诱导凋登亡;同时可显撒著增加化暮疗、放疗负的敏感性逝。自杀基腐因：HSV歼-TK可把无链细胞毒连的丙氧幕鸟苷（GCV）、无瞎环鸟苷加（ACV）代谢为外有毒的丙铲氧鸟苷磷太酸（GCV凝-TP）和无环此鸟苷三磷魔酸（ACV-掩TP）而发片挥抗肿疮瘤作用铸。此外，炉被转染柱细胞周室围的肿奋瘤细胞本也会随畏转染细刚胞一起倒死亡，行称为“旁观者泽效应”，对其俗原因目约前尚未孔明了，夺但“旁观者谢效应”大大提隆高了“自杀基钩因”抗肿瘤的滔效果。溶癌豪病仔毒1、腺装病毒2、呼肠速孤病毒3、疱疹网病毒腺病婆毒人腺病毒程有超过4奶0种血清抹型：最常厕应用的是2型和5逐型；E1A基因产益物是最粮重要的同转录调罪控物，板缺乏E1A病毒将洒不能复理制；E1B基因产物及可与P53蛋白质察结合，蹈从而抑粪制P53的正常敲功能。CARInt仙egr成in腺病毒兔的感染掩过程柯萨奇/腺病毒受雁体(CAR）和整屑合素的咱表达水衔平决定贡了腺病奏毒对肿件瘤细胞粘的感染存效率。腺病毒细在抗癌继中的应烤用一、基企因治疗:作为转基引因的载体二、溶癌免细胞作用腺病浩毒寺载体被敲除E1及E3基因，不溉具有自主命复制能力;目的基因疏可通过M腿LP或C躬MV启动休子进行表丧达;该载体不持整合入宿瓣主细胞基靠因中，故源非常安全，且易于操蜜作;Ad-P衬53、A罢d-HS竹V/TK尽已进入临超床试验;目前正傍探索应逝用具有复制锄能力的缺疗陷型腺病出毒做为基籍因载体。腺病毒的卷溶细胞作促用生成子代衫病毒病毒复看制抑制宿主疤细胞DN渡A及蛋白贝质合成细胞死疤亡ONYX笋-015的基因嘴缺失图———C—--幅-扒--抄-核--逢-你-——2022昂249货63323TE1B宫-55到KDa蛋白缺规失基因组焦核苷酸2022处有C→T的点突好变，2496～3323之间缺天失827b从pOny趴x-0寺15抗癌模早式图ONYX奖-015靠:（E1舍B-55灵KD缺失）CN70协6:内（整合了外纤源基因X，可调节PSA表达）dL0灯38:查（E1念B-5菜5KD瓜，19喘KD均缺失掏）FGR盈:步（E1付B-5射5KD缺失，规加入CD/H怎SV-1痒TK基因）现在正泊研究应患用E1A基因部耗分缺失晴的腺病毒抗樱肿瘤现有的服抗癌腺何病毒制绕品呼肠拐孤希病毒双链RNA病毒可引起艺上呼吸敏道、消统化道感拣染，但症状较兼轻呼肠孤杂病毒是援无包膜含，双链RNA病毒，对加人几乎没翠有致病作帽用，它最纺吸引人们蔬关注的一管点是它具喘有天然的比，选择性乳抗肿瘤作敏用抗肿瘤的塔思路RasPKR病毒蛋白柔合成提示：Ras基因异励常激活胀的细胞多对reov蜘irus易感活化Ras的能抑制PKR在受到病评毒mRNA刺激时所停产生的自绿磷酸化反纤应，使病常毒mRNA的翻译得远以顺利进鹅行，病毒托完成其复野制与增殖病毒的西早期转争录出的闪病毒RNA被双链RNA激活的日蛋白激据酶（PKR）所识显别，PKR发生自磷捞酸化，激警活的PKR使eIF抛-2a发生磷茅酸化，村从而抑膏制胞内锣蛋白质暑翻译的岩启始，投最终导顺致病毒属基因无统法转录互翻译，播病毒复晨制失败Ras基因异常故的肿瘤（司约占30该%）胰腺癌踢90%结肠癌廉5块0%肝癌驴4龄0%髓性白血克病卸3滴0%疱疹病猛毒（HSV）hrR壤3：核糖核酸收还原酶基缘瑞因缺失R361偿6：神经因子γ34.5肌基因缺失MGH小-1：核糖核理酸还原余酶及γ34.舱5基因洲缺失病毒在动茂物体内具王有复制能遗力（核糖核拼酸还原女酶）,并有较弱驳的神经潜篇伏性（神经因盘子γ34.5敌基因）有待解决唱的问题1、安即全性问成题2、机借体免疫玩力的制时约Onco古logy宽com氧poun菊dsh记ave凡had已asi锈gnif物ican仰tly脂lowe刺rsu票cces腥sra哗tei间ncl家inic捆