新药设计与开发的基本途径和方法引言

第四章新药设计与开发的基本途径和方法

内容引言Introduction先导化合物的发现Leaddiscovery先导化合物的优化LeadoptimizationIntroduction

新药研发R&DofNewDrugs

新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点

药物设计DrugDesign

概念及内容

NewDrugs新药（newdrug）系指未曾在中国境内上市销售的药品。按定义来看,新药可以分为以下三种:中国未生产,国外也未生产的创新药物;中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物;国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组合物,但未在国内上市销售过的.按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体(newchemicalentities,NCE)

在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。候选物先导物化合物筛选I期试验

II期试验III期试验化合物新药5～10亿美元，10～15年发现新药的漫漫长路…计划团队及策划化合物合成体外筛选发现动物试验候选物质剂型开发Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验注册登记上市

I期：临床药理学毒理学研究，在健康志愿者身上进行，主要解决药物的安全问题而非疗效。

一般人数20－100，用药一个月，统计处理实验结果，决定取舍。II期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。主要用来确定给药剂量和给药方案。一般人数不少于100例典型患者。III期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，病例数较大（数百至数千），并与当前的标准疗法比较。

IV期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的病死率和死亡率的研究。

临床试验新药研究的发现阶段创新思想新药设计化学合成（植物来源、抗生素…）工艺专利构效关系研究活性筛选药物靶点寻找生物信息学………发明阶段（先导化合物发现）获得自主知识产权（化合物专利）新药研究的开发阶段药效学试验用途专利药理学试验毒理学试验质量标准制定制剂研究处方专利稳定性研究………发展阶段批准与市场新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学新药研发特点投资高研发新药的费用极其昂贵。对每个新药而言，从发现到上市，估计的成本支出是5～10亿美元。R﹠D费用：5～10亿美元。医药企业比其它行业投入了更多的研发经费研发支出占销售额的比例通讯美国工业汽车电子研发型制药平均新药研发特点周期长新药的研发是一个漫长而艰巨的历程从发现一个潜在的新药到用于治疗病人往往要10-15年…如果最终能成功的话R﹠D时间：10年-15年新药研发特点

风险高60年代：83.2个/年；70年代：62.6个/年；80年代：48.5个/年；90年代：40个/年。虽然新药R﹠D费用逐年增加，但是获准上市的新的一类新药（NCE）却逐年减少，因此平均每一个新药的成本亦大幅度增加。

效能选择性溶解度生物利用度代谢蛋白结合力输送载体安全性新药研发特点利润高Glaxo公司的雷尼替丁：1989年销售额23亿美元，占当年世界药品市场销售额1.4%；1990年销售额28亿美元，占当年世界药品市场销售额1.5%。新药研稿发特点竞争激烈创新药的宜R﹠D由潮少数国家吹垄断：1983成-198碌8上市的陷1039肿个新化学机实体中，美国占瓜28.宋3%，悬日本占砍15.搜8%，再法国占舰6.6帜%,西德占铲12.拨7%，嫁意大利蔑占5.沈1%，逆瑞士占蠢9.1参%,英国占袄7.4匀%，杜比利筒时占3楚.6%蚊，8个慈国家占惊总数的碰88.睁6%。Intr干oduc终tion新药研发R&D角of命Ne猛wD特rug姐s新药新药研键发过程新药研发甜涉及学科新药研投发特点药物设依计Dru逼gD掉esi刘gn概念及晃内容药物作若用的体逼内过程药物在肉体内发怎挥治疗检作用的己关键与晶其在作吓用部位传的浓度矛和与生光物靶点固相互作佳用（阻写断或刺凡激）的助能力有洲关。药姥物的作溜用必须较考虑影嘉响药物任疗效的垄两个基缩慧本因素终，一个许是药物蓝到达作安用部位悬的浓度汗，以药仓物作用轻的动力学时决相（ph闹arma鲁coki迅neti节cph洗ase）来描述。渠另一个重拉要因素是乏药物与生口物靶点的么特异性结秋合，以药件物作用的药效学时躺相（ph瞧armc背odyn嫂amic暴pha成se）来阐述蓝。药物作用迷的体内过匙程1.晨动力学近时相：对于一个冠药物来说调，除了必嫂须考虑它伪与生物靶窝点的相互誓作用之外喘，还要考铃虑它在体攻内的吸收、黄分布、兄代谢和性消除（AD筛ME）蛛。药物的结立构决定其聪物理化学夺性质，理晨化性质又只决定其在够体内的药看物动力学剧过程。一籍个药物结贩构改变而嫩引起疗效姑的差异，依很可能与竭影响其体别内动力学超过程有关加。2．药效欲学时相：结构特啊异性药直物发挥渡药效的鸣本质是初药物有码机小分级子经吸丽收、分料布到达固其作用桌的生物衔靶点后息，与受楚体生物逢大分子夸相互作海用的结阴果。药封物与受秒体分子顽结合形鼓成复合族物，进具而引起袭受体构相象的改耕变，触刃发机体镰微环境恐产生与袋药效有艳关的一配系列生远理效应封。药物的给理化性悼质对药连效的影术响主要讨摇论溶解喉度、分薪配系数否和解离拳度对药驳物的吸还收、转爱运进而疗对药效躁的影响础。一、溶册解度、鱼分配系酸数对药染效的影手响缝水是生惯物体的督基本溶讯剂，体俊液、血竟液和细特胞浆的木主要组胆分是水围。药物翅要扩散急转运至逐血液或婶体液，轿必需有疮一定的肺水溶性抖。叠而在转津运的时鼓候，药疤物必需仍跨越生凳物膜。药物的妇理化性膝质对药锤效的影们响过大或任过小的纸水溶性茧或脂溶逐性都不拜利于药拣物有效趁地发挥盏作用。恐以脂水浸分配系矮数表征画药物极咐性的大国小。碗极性朝基团的絮引入可粪以增大凳药物的蒜极性。药物的煮理化性抄质对药瓣效的影俩响药物的烘理化性脑质对药覆效的影奥响脂水分配堤系数定义脂水分配薄系数P是药物匙在非水穴相中的轿平衡浓负度C0和水相咳中的中统性形式比平衡浓蔬度CW之比值疏。脂水分配夺系数表示认方法P值LgP谅（因P著数值较死大）数学表达侦式为：意义P值表各示药物客的脂溶市性的大音小。药秧物分子聋结构的拨改变对黄脂水分舒配系数岂发生显牙著的影公响；不贯同类型害的药物苍对脂水溜分配系孔数的要腾求不同挤，只有酷适合的匠脂水分井配系数课，才能蚕充分发冈挥药物续的疗效更。－溶于秀水对在体液岔中转运－溶于脂扒透过走细胞膜药物的稀理化性争质对药这效的影泪响二、解浓离度对肃药效的欺影响斥药物问以分子逢的形式冤通过生望物膜，飞以离子脚的形式县更易发悄挥作用俗，应有诵适当的剂解离度煮。1．酸性筋药物：随淡介质pH踩增大，解通离度增大职，体内吸内收率降低田。

2．处碱性药物搂：随介质稳pH增大轨，解离度盛减小，体收内吸收率映升高。药物的鸦理化性顿质对药黑效的影应响药物化学勺结构对药贷效的影响一、基据本结构巴对药效速的影响1、定筑义在药物译结构与护药效的竖关系研江究中，超将具有父相同药享理作用鲜的药物侵的化学顾结构中袋相同部交分，称创为基本结石构。2、举例组：如局部促麻醉药的乔基本结构称为，磺胺冷类药物的驴基本结构录为，拟肾加上腺素类有药物的基资本结构为棕：药物化峰学结构政对药效慈的影响一、基本侄结构对药甩效的影响3、应用基本结岗构的确察定有助功于结构照改造和戚新药的桂设计。4、特点基本结访构可变娘部分的笑多少和努可变性棒的大小职各不相仪同，有态其结构线的专属激性。二、官能治团对药效贫的影响1．烃基2．卤素3．羟迅基和巯合基4．醚汤和硫醚程键5．磺酸玩、羧酸、游酯6．酰乔胺7．胺类药物化学恩结构对药苍效的影响三、立扣体结构厉对药效送的影响由蛋白质拜组成的受幕体，有一且定的三维档空间结构佛。在药物窑与受体的咳各原子或问基团间相队互作用时惭，作用的胆原子或基柴团间的距侨离对于相长互的引力右有重要的盾影响。药物中官能团间全的距离，手征性药中心及取代基空杏间排列的改变，灾均能强烈擦地影响药兆物受体复笼合物的互滥补性，从皆而影响药啄物和受体喘的结合，湖进而影响暖药效。药物化学挪结构对药命效的影响药物化景学结构罪对药效侵的影响由于受体包和药物都臣是三维实壳体，也导盲致了药物柿的立体异柱构，即几何异记构和光学异构对药效有魄较大的影朴响。几何异笔构是由画双键或居环等刚程性或半甚刚性系灿统导致谦分子内度旋转受呀到限制筑而产生禾的。几妻何异构引体的理旬化性质加和生理城活性都贞有较大粉的差异锅，如顺渐、反式碰已烯雌汪酚的例裹子。药物化学掀结构对药厘效的影响光学异房诚构分子绕中存在桃手性中狱心，两掘个对映恋体除了殖将偏振绕光向不面同的方槽向旋转扯外，有惨着相同箱的物理傲性质和善化学性雹质。但储其生理框活性则拖有不同贷的情况凳。有些药滚物光学歪异构体圾的药理作用论相同，例如驻左旋和挥右旋氯催喹具有尝相同的竟抗疟活葡性。但在很多氏药物中，拒左旋体和嘱右旋体的生物活性呀并不相同，例如D框-（-）苍-异丙基符肾上腺素邻作为支气曾管舒张剂烂，比L-霸（+）-蜘异丙基肾笼上腺素强达800倍搭。药物化学累结构对药赌效的影响药物中光嚷学异构体支生理活性肚的差异反卫映了药物辰与受体结悦合时的较妥高的立体随要求。一紧般认为，寒这类药物厦需要通过铅三点与受炸体结合，棕如图12笛-8中D号-（-）梨肾上腺素框通过下列菊三个基团律与受体在三点结合：1）氨驴基；2）稠苯环及其打二个酚羟乓基；3）昼侧链上的暮醇羟基。纹而L-异控构体只能抱有两点结减合。药物化学喜结构对药粮效的影响有一些只药物，引左旋体传和右旋勉体的生物活性张类型都不封一样，如扎岸考必利警（Za脸cop离rid念e）是尽通过拮宽抗5-牧HT3扑受体而挠起作用剩，为一教类新型皂的抗精骆神病药确。深入财地研究唤证明，港（R）猴-异构映体为5靠-HT度3受体百的拮抗克剂，而浅（S）丝式-异构砍体则为蚊5-H素T3受境体的激超动剂。药物化学型结构对药通效的影响除了药雪物受体绸对药物与的光学枣活性有祖选择性歪外，由叛于生物生膜、血企浆和组竭织上的俗受体蛋逼白和酶离，对药池物进入城机体后纱的吸收驳、分布辆和排泄沸过程，柱均有立体选择天性地优先嘉通过与结逗合的情况胡，可导致药电效上的再差别。胃肠道咬对D-葡苦萄糖，L男-氨基酸的，L-甲顽氨蝶呤和恋L（+）革抗坏血酸祥等有立体励选择性，愧可优先吸此收，主动那转运。在献药物代谢哭过程中代片谢酶对药脏物的立体亭选择性也荐可导致代悟谢差异，胆代谢酶多锐为光学活爹性的大分描子。可导眠致代谢速寸率和药效具、毒性的船差异。Drug办Des脾ign药物的潜基本属乔性（安灾全性、日有效性傲、稳定愈性、质损量可控伯性），震在一定盼意义上愈，由药殿物的化洗学结构巩所决定药物设鹅计是实胃现新药夜创制的策主要途慕径和手陶段通过科学淡的构思和魄理性的策针略，构建转具有预期赤药理活性轰的新化学猪实体的分埋子操作。Dru艺gD鼻esi仁gn药物设摔计四个苍阶段生物靶替点的选驶择检测系酬统的确罚定先导化合当物的发现先导化合液物的优化当导致疾框病的病理含过程中由炸某个环节盆或靶点被惭抑制或切江断，即达肃到治疗的怪目的。所脖以靶点的所选择是携新药的使起点。但如何竹利用分子较生物学来察发现诸如分酶和受体壳等新靶点场，就显得旱十分重要抄。检测系斩统就是熄建立生转物模型，在体内烈或体外，压定性和定卷量地反映法出药物对伏所选定的猎靶点的作厌用方式和药程度，并粪与临床的许病理过程粒相关。遵以上两个辉方面是药葬理学为药擦物设计所叫作的必需级准备。剩拢下的两个茧环节，则根是药物化柴学的主要粒任务。先导化合属物

L舌ead胖comp稳ound先导化合穴物是指有独特哪结构且煮具有一香定生物日活性的龙化合物。它可能创因为活性米太小，选肃择性不高矮，或药代导动力学性渠质不好，疯不能作为漠新药开发单；但可以夏在该化合哨物结构的倒基础上，龙进行一系猾列的结构改赶造或修回饰，得到左符合治岁疗要求跟的新药拜。先导化爬合物的冒发现（罚Lea舟dD预isc够ove共ry）–为寻求乖新的先导挽化合物–类型弄衍化先导化涛合物优纺化（L刘ead直Op穗tim腐iza发tio根n）–寻找该央先导化合跃物系列衍飞生物中的纳最佳化合先物–系列屿设计Lea包dD自isc扭ove句ryLead笛dis婚cove蛛ryi半sth捡ete巨rma跟ppli艘edt腹ost钱rate复gies叛dev良elop茎edt捷oid鞠enti娇fyc妥ompo食unds倍whi辣chp泄osse驱ssa副des芳ired宁but临non头-opt快imiz惕edb蚀iolo罪gica片lac霸tivi赤ty.Lead龙Opt求imiz津atio丑nLead狠opt改imiz古atio蚕nis圾the才syn倒thet群icm念odif款icat牵ion萍ofa慰bio脑logi晓call证yac济tive炊com既poun柏d,t顾ofu命lfil伯lal剃lst妨ereo付elec退tron夫ic,歼phys寺icoc达hemi田cal,颗pha冲rmac肤okin策etic馋and元tox塑icol挑ogic爆req头uire大dfo被rcl学inic订alu绢sefu绘lnes便s.先导化站合物发耽现与优肿化的余相互关炮系先导化合护物的发现–为寻找最脖佳化合物成提供了基菜础和新的蜂结构类型先导化合气物的优化–先导化卫合物研逮究的深叙入和发详展两者相横辅相成Dru糊gD破esi别gn药物设计霞由多学科能相互穿插蜂，交替进币行药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机