仿制药研发中杂质与控制专题

1仿制药研发中杂质研究与控制专题

杂质的分类无机杂质—在原料药及制剂生产过程中带入的无机物。（药物降解产生无机杂质的可能性小，稳定性研究一般不考察）残留溶剂—是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂的残留。有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物，通常称为有关物质。2杂质检测方法一般的物理或化学方法光谱法色谱法3杂质研究是一项系统工程与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在着密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性。药理活性或毒性杂质—安全性普通杂质，控制纯度—有效性杂质产生的原因—优化工艺，提高生产水平4要做到宏观与微观结合，理论与实践齐飞，才能大开大合、融会贯通。即：(1)针对仿制药与原研制剂共有的降解杂质谱，要“厘清思路”。(2)针对仿制品中存在的特有杂质，要把握好研究与控制的“度”。5从宏观讲述杂质对于临床的意义若主成分尚未吸收，未能达到目标血药浓度，成为了“安全无效”或“安全不怎么有效”的药物。解决主要矛盾后再来研究杂质。故“杂质不是高科技，生物利用度才是高科技”。全世界都公开的技术指标就一定不是高科技，看不到的才是高科技。6质量标准中制订有关物质检查项的原则★阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理

★阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形

当原料药→0天制剂→至效期，两个环节有关物质皆未变化，则可不拟定。因制剂质量标准仅关注降解杂质。

▲但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”）。杂质谱研究思路原研制剂杂质谱→仿制原料药杂质谱→仿制制剂杂质谱。切记与原研原料药杂质谱无任何关系！所以，重点关注各国药典原料质量标准中与制剂相同的降解杂质即可，免得劳民伤财！仿制制剂剂型与原研制剂剂型不同时，也可参照该思路。8举例——双氯芬酸钠双氯芬酸钠：杂A杂B：B.

R1=CHO,R2=Cl杂C：C.

R1=CH2OH,R2=Cl杂D：D.

R1=CH2-CO2H,R2=Br杂E：9知己知彼、百战不殆★立项后即刻派人购买原研品，至少购买来不同时间段的3个批号，以知晓该时间点时杂质的降解情况和含量。★随后，取最新批号样品进行加速或长期试验（至少6个月考察），进一步观测杂质降解情况和增长速率，同市场流通样品做综合比较分析。10六类仿制药的研发——

“解读”既有质量标准……查询所有制剂与原料药的质量标准。（着重看制剂质量标准，解读试验条件、杂质种类、杂质限度；至于原料药，着重看与制剂相同降解杂质）

根据剖析结果购买杂质对照品。必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。

也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后路”!!!对原研制剂有关物质的“剖析”★

综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：

(1)尽可能使用25cm长色谱柱。

(2)适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。

(3)主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时）(4)(4)梯度洗脱流动相配制：最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例有机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）其次是A相为高比例水相-低比例有机相、B相为纯有机相。最不科学的配制方式：A相为纯水相、B相为纯有机相。

流动相举例——左氧氟沙星13其他：如认为既有质量标准拟定的供试品浓度、波长、进样量等参数不合理，欲进行更改，可对它优化。但是，要记住，基于既有质量标准测定法的系统优化与改进过程应在申报资料中予以呈现，而非仅陈述最终结果。14获得原研制剂杂质谱(1)分别测定原研制剂有关物质情况（核心：积分限度0.05%，引申至原料药积分0.03%。小数点保留2位即可，切不可过多，如0.25%、0.08%）

(2)取原研制剂的最新批号，分别进行长期试验和加速试验6个月。

(3)测定技巧：最终一并进行（样品置于冰箱冷藏）。

(4)获得原研制剂“杂质谱”。

(5)顺便采用DAD检测器测定一下主成分纯度。ICH对制剂中杂质研究的限度要求【报告限（即杂质积分限）——解读为最小峰面积的设定】16ICH对制剂中杂质研究的限度要求【鉴定限（需定性、知晓结构式的杂质量）——解读为合成人员的“技术瓶颈”】17ICH对制剂中杂质研究的限度要求【质控限（即质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分依据）——解读为超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药理毒理试验，确证出该杂质限度值】18对比仿制制剂与仿制原料药的要求★针对原研制剂中不增加的未知杂质

(1)杂质含量在鉴定限0.2%以上

仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，且6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。

结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。

★针对原研制剂中不增加的未知杂质

(2)仿制品可超出原研品，但只要小于原料药鉴定限0.10%以下即可。且6个月考核结果，该杂质量无变化/不增加。注；但考虑到最终临床使用的是制剂，故可再根据制剂要求，放宽至0.2%。或是原研品中特有，仿制品中无，故无需研究。

结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。

对比仿制制剂与原研制剂的要求★针对原研脾制剂中不鞋存在的杂瞒质束仿摔制品存在讨的特有杂革质，必须主在0.1别0%~苍0.2胞0%以下，补即便在君加速试倡验时增胜加，但奔只要6个月不法超过0.2%也可。倘强烈不建误议：因杂条质量大于帝上述限度秆，去进行辅杂质结构脾确认与定汽量，甚至折药理毒理叠研究，推剑算出其限奶度，证明猪自身产品蒜杂质量小链于该限度常的“钻牛贺角尖”作支法！

解决办法挨：从原料药糟合成路径饥和制剂工疑艺入手；朗或提取原铲料药等手亡段。（交之给制剂员揭或原料厂逆工作）对比仿制闷制剂与原禽研制剂的婶要求★针对原研必制剂中不或断增加的补杂质(1)借鉴既扑有质量闸限度值歪（因是醉共有降绢解杂质馅）。(2)购买来伏对照品剪，验证宁校正因传子。(3)只要仿复制制剂兵未超出庸质量标妄准中所贫规定限硬度值，黎即便超京出原研夜制剂量赤亦可（通过缩弓短有效期静）。但现今仿迹制品效期李不允许短策于原研品他，故该杂铲质降解速怠度不能快菊于原研品坊，效期也递不能短于冈原研制剂识了。(4)如超出，卧可考虑更祥换辅料、蛛精制原料旷、采用密做封性更好涂的包装或塘是其他办昼法予以解链决。对比仿厉制制剂丢与原研碌制剂的蚂要求质量标准石拟定法—裕—杂质定荷量法★虽杂质节对照品或法最为装准确，裳但对照秃品的获尸得较难避。乐于采认用“相更对保留悦时间-校正因子绢结合法”杀。(1)杂质对工照品仅腐用于研筝究时验傲证校正笨因子和宰系统适杆用性试送验用。(2)校正因贫子在0.9聚~1.安1时可忽略帐，超出0.5~苹5.0时应考嫩虑改变误检测波骨长，如猎无法调抱节，应货考虑采岂用杂质坑对照品贷法。杂质校正跨因子的测夜定(1)态主要是针搞对降解杂剪质而言。(2)奴从国外药列典会或某谢实验室购家买来（必温须有纯度颗值），测授得该杂质们校正因子割。(3)警如有些华较难得施到的杂牢质对照赔品的杂艳质，也鬼可参考竭文献报鞠道值，希则可直挣接采用翁。(4)漠或通罪过自我折合成制镰备→来结构式笼确认→帽获得厕纯度值侮→测得棵校正因扶子。需提醒的颠是：无论何种丹途径获得猾的杂质对显照品，纯利度值无需踩很高，只杜要该值准偏确、误差经范围以内菠即可。24质量标竞准拟定喂法★质嫂量标准惧中应尽悟可能拟女定系统坑适用性揭试验：(1)键采用杂德质对照达品如采用对浴照品法测捞定杂质A渔，则可规吧定该杂质变峰与主成撇分峰具有停适当的分徐离度，以件保证位于凶中间的杂机质B与胞G能与蛮主成分峰惑分开，而推不能仅规为定1.5浸的分离倒度。(2)采锐用强破坏亮试验法(3)曾采用最潜难分离窃的杂质许。(也痒可以是压最难分失离的两钟个杂质宪峰予以给验证）注意：系统适侮用性挡试验溶捎液制备挑，一般饿情况下桶，杂质而-主成烂分=1烛：10颤025质量标欺准中采浙用强破朵坏试验突法验证乞系统适富用性的愤典型图升谱26举例—毯—采用历强破坏好试验法出处：潜中国药绞典20姿10年厨版双氯饥芬酸钠吹缓释胶阀囊27系统适用井性举例—驾—妥布霉柜素出处：诉中国药晴典20留10版以下的系顽统适用性幅试验不合给理。28系统适用泛性举例—座—左氧氟戴沙星出处：河中国药朗典20恼10版以下的瘦系统适暖用性试阵验较为老合理。29质量标准允拟定法★杂质和炊辅料的定熊位对于已兔知降解团杂质A孩和B杆，通常起采用对旨照品法蜜或相对吩保留时失间法，因前者需抽制备对豆照品并凭供日常染检测用捉，后者放简便易梳行，故粥推荐后领者。检测制剂胶时有时会活出现辅料丙峰，保留概时间通常嘱较短，可抗采用“扣款除主成分红峰相对保弊留时间多曾少倍前的罩辅料峰”所的办法。如果辅至料峰位宁于中间淹位置，避则只能朽在质量撑标准中浸规定：款取某辅宾料、配祸制成某伟浓度进减样测定荐，该辅项料峰不谦计入的其办法。30质量标肤准拟定概法★质量棋标准中如栋何制订杂钻质限度例如：杂质A返和B撑是主捧成分降机解杂质蜓，故其弃限度值险在既有撤质量标挥准应有肠规定，反参照即廉可，（斥如分别痒不得过托0.7捉%和1德.0%秧），其朱他杂质米无需再社参照既微有质量涝标准，纱可自行并拟定为鬼：其他骗最大单造个未知酷杂质不衡得过0复.5%扯（可针例对某一艰共有杂望质而言劲），其弹次单个罪未知杂悟质不得没过0.里2%（豆针对剩沙余杂质任，遵循疲ICH倚规定际），所焰有杂质跪不得过踢1.5颗%（参宵照既有检质量标振准总杂率质限度篇值）。绝非按丘既有质顾量标准练照搬照绵抄！！31举例：盐诞酸普拉克桨索片的仿非制进口质部量标准币：梯度叠洗脱、3个波长、13个代号杂非质（且分厘别有校正虑因子、相脊对保留时胜间等）。第一步泡：勿更改梯推度洗脱、画仍为3个波长。第二步赔：测定原狮研品，纸设定最他小峰面角积为0.0于5%。结果仅暗检出1个不断增融加杂质（找加速试验厦和长期试喝验结果也纹证实）和2个大于0.1纸0%杂质，其薯他杂质均怖未检出。第三步婚：液质联抱用测定翼出增加片杂质结继构式，午推算出光降解途啄径；合鄙成并获验得该杂耐质对照毯品，质免量标准吩中既可所拟定采罪用杂质量对照品遇测定该汉目标杂诱质、也可拟定铃采用“相蝴对保留时市间-校正因墨子结合长法”。第四步：对于另2个大于0.1肤0%、但不箩增加杂练质，仿匀制制剂丛也应不谋增加，征且含量廊未超出得原研制约剂，即址可。质土量标准滋中采用渴笼统法叛测定即匙可。目前，种很多研粪究者为凭了体现想自我对过“杂质汪研究的咽深入和数控制的傅强大”割，将所役有杂质浸均订入锁了质量秀标准。排这种作姜法是由拥于未能姜充分理觉解制剂质量答标准仅关妄注降解杂兔质的理念！对于不早变化的杂阿质由于已蒙在原料药息/辅料中拨加以了控绢制，故制息剂质量标棒准中便无预需再控制陵。国外药浓典中有些炉制剂品种止的质量标品准、有关挨物质检测队项下杂质兽拟定得较阅为简单，缘瑞就是出于寸此种考虑窜，绝非是否他人偷工光减料、质抓量控制不虎严。33强破坏搂试验的拘意义★研究幅主成分的鹿杂质谱、叶降解途径宾和帮助建舅立有关物宏质测定法好。★可知柱晓主成分郑易受何条钟件影响，州从而来指去导处方开掌发与工艺雹设计，预笛防杂质生柿成。如易仗受热降解稻，则湿法他制粒应被刺排除，而垂采用干法堆制粒。（芦这才是该泪试验的最弄大用处）★杂您质产生瓜5~1佛5%最德佳（没载有硬性蒸要求）僵。34试验中的阀细节与技拆巧——岸“有殃关物质皆铜未变化”用的具体含准义★稳定性缴试验中重：含量驰与有关根物质的蚀相辅相夜成性(1)有关物繁质与含甚量间。启（有关纽奉物质间捎见上）(2)各时间蜘点含量衔间。（沟无变化无，应在±2.0雾%）(3)各时间点甚有关物质横间。（无脑变化，应坏在±2.0光%）(4)从首张佳液相图阀谱开始索，最小职峰面积欠便设定趣为原料睁药/0.0议3%或制剂/0.山05%。记住：必须紧记胖要进行空弄白溶剂或哄空白辅料班样品色谱晕图测定。针对申归报资料脚中所附拖的有关衫物质研悔究图谱扩要求1、整齐省规一所有图兴谱的X缓轴与撕Y轴江均应一句致。恳Y轴甚的设定装以1％卖自身对蒙照液中谊主成分胀峰峰高横约10勾％～2庄0％为龄宜。2、图尖谱标识召与摆放每张图喝谱的标谦识建议势在图谱度空白处酸打印出代来(慨如“仿工制制剂懂批号2肿样品与加速试臭验3谁个月有壮关物质恶测定”铁)。不鲁建议建例立一大畏列表、扇