中药注射剂生产质量监控模式

中药注射剂生产质量监控模式研究

上海市食品药品监督管理局研究课题

（摘要）

华东理工大学GMP研究中心

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中药注射剂是中药制剂中以注射形式给药的一种剂型。中药注射剂的临床独特疗效往往为其他药物无可替代2

中药注射剂的研究始于20世纪30年代,柴胡注射液即是我国首创的第一个中药注射液产品。该药品在危急重症的抢救中有显著作用。60年代初期,又逐步研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等几十个品种。进入70年代,中药注射剂日益受到医药界的关注，被认为是中药现代化的一个标志，是我国医药行业国际市场开拓的潜在优势

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1999年到2005年间，中药注射剂以每年35%的速度扩增市场2005年，中药注射剂销售达81.2亿的人民币，近三年来，每年增长速度已达60%4中药注射剂之活性成分来自天然药材或经炮制的饮片，其给药途径却是直接通过皮肤或血管而注入体组织，稍有不慎，常会引起临床种种不良反应。近年来所发生的鱼腥草、刺五加、茵栀黄、双黄连等多个品种的中药注射剂严重不良事件，引发了患者对中药注射剂的不信任感，受到了社会和政府的最大关注5中药注射剂已被认为高风险药品制剂

中药制剂正面临有史以来最严峻的挑战

医药行业生产企业、研究院所、政府层面要合力从生产工艺技术措施上，质量保证体系运作上,以及审评检查方式上加以认真的研究，建立起科学、安全、可操作的中药注射剂质量监控模式6重视中药注射剂生产质量管理中所遇及的问题

——中药材、中药饮片真伪和质量指标的控制

——前处理、提取生产的生药量、含量指标控制——中药提取物生产、储存过程的杂质、微生物污染的控制——中药注射剂生产过程的无菌、灭菌控制——中药注射剂生产的工艺质量控制——中药注射剂生产必需的工程装备措施

7中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制

中药材及中药饮片是中药注射剂生产的源头。中药材、中药饮片同名异物，或者同物异名情况较多。真、伪问题，仍需强调《中国药典》中的黄栀，指的是粉黄栀，但一些地方把有毒的广黄栀、华黄栀当做粉黄栀使用8中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制

《药典》对中药材、中药饮片质量检测项目，多为外观、性状，少部分品种才有成分、含量等专属性指标要求至于对普遍存在的重金属、农药、有害物质等外源性物质，缺乏监测要求9中药材、中药饮片的真伪和质量指标的控制

在药材种植基地不能有效实施GAP以及中药饮片企业尚不能采取有效工艺措施前，很难实现中药提取物的质量均一

10前处理、提取生产的生药量、含量指标控制历来中药注射剂质量主要依靠对生药投入量控制和生产工艺的控制来实现。近年来，国家药品监督部门逐步提出了较多的中药材和中药制剂品种的定性、定量控制标准要求，一些企业也对自己一些品种制订了定性、定量内控指标但是，中药材来自自然，要使中药注射剂提取物生产在规定的生药量范围，实现规定的定性、定量的质量指标要求，有难度

11中药提取物生产、储存过程的杂质、微生物污染控制

提取生产前未能把中草药上杂质清除干净提取生产中所加入的有机溶剂、稳定剂不尽除尽残留的杂质，如鞣质输入静脉后会引起过敏等不良反应12中药提取物生产、储存过程的杂质、微生物污染控制

中药提取物极易微生物滋长，现行的GMP规范，只要求中药提取物生产场地按洁净区管理，没有洁净度要求。有的企业对中药提取物储存期、对中药提取物和中间品的微生物不控制，认为只要在成品（口服制剂）放行前做放射灭菌就完事了13——中药注射剂生产过程的无菌、灭菌控制

多数企业中药注射剂的开口灌装操作在非无菌场地进行，对药品中微生物的控制，多寄希望于最后灭菌。但较多的品种规定的灭菌温度不高于100度，时间不超过30分钟，其F0值达不到8，不能保证完全灭菌14中药注射剂生产的工艺质量控制一些中药注射液质量标准不严谨，不完善，过于宽泛——中药注射剂多以水醇法、醇水法、透析法为其提取物制备工艺,但常因这些方法不能满足不同有效成分提取的需要,而影响中药注射剂的质量

——一个中药注射剂品种，不同厂的产品渗透压、摩尔浓度相差甚大，最大可达50倍，严重偏离了注射剂等渗的要求。渗透压过高的注射液注射入人体，会引起溶血

15中药注射剂生产的工艺质量控制一些中药注射液质量标准不严谨，不完善，过于宽泛

——脉络宁的注射液含有金银花等成分，但其含量只测定一个成分的量——清开灵注射液有很多成分，也只测定一个总氮和总黄酮以及黄青苷的含量国家药监局药品审评中心证实，目前绝大多数中药注射剂中，有60%～80%的成分是没有研究过的16

面对中药注射剂种种问题，需要医药行业各方面关心，共同探讨，提出切合我国中药注射剂生产行业特点，比较科学、合理、安全的中药注射剂生产质量监控模式

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构架科学、合理、安全的中药注射剂生产质量监控模式，首先需要对我国现有的中药灭菌注射剂、无菌水针、无菌粉针等不同类型中药注射剂产品的生产工艺及质量管理模式进行抽样调查，摸清底数18现代化

中药注射剂生产具有不同于其他类药品生产的特殊性。一方面有如古训：要“地道药材，如法炮制”；另一方面，要中药西做，努力借鉴、吸收国际发达国家天然药物、汉方药物生产质量管理先进经验，不断推进中药现代化19

要收集、研究国际上如德国、日本、等发达国家药品管理部门、行业协会、天然药物、汉方药物生产企业有关天然药物注射剂注册和GMP规定、指南（指导、说明书），根据中医理论、中药特点、GMP思想，进行比对、消化、吸收

20企业、杜行业要蚕从药学徒、工艺遇、工程惕学角度逮对中药做前处理菠、提取绢物、注旨射剂生峰产、储草存过程卵严重影惜响药品肯安全、GMP实施的关边键技术问骗题，加以顿研究，提树出关键工刺艺质量控柱制要素、支工程装备宣选材、选利型配置原经则，扫除锅实施GMP安全模式胃技术障碍21均一而械稳定的随原料是片中药注窗射剂质量的谷保证加强对中单药提取物律标准研究患和中药提仗取物专业栏生产管理途，科学协披调中药注瓶射剂生产殿社会分工牺、协作22推进GAP栽培基地毯建设，把住源头勿，打实基欺础要推进徐源头种剧植基地颂的定点摊和种植湖的GAP实施工甚作。也丧要鼓励娇中药、销中药饮典片企业雨采取有昂效工艺门措施，聋实现最坛后成品蛛质量保郊证与均条一23推进中药宏饮片生产铜企业专业叫化、规范化守、精细酷化生产——按照批丛号管理穷原则，不对每宗延中药材塞，按产才地、采妖收时间课、采集阴部位、龟药材等伐级、药环材外观妈、捆扎脚形状等皂，细分布设置接梅收编号步，确定源各批组害分、含恐量，分作别管理24采取工绑艺措施待，实施否批号均搏一——通过对芳合格的呜不同组梅分含量舍批号的锦净药材鞭混合投遗料方式撑，实现脂中药提貌取物最铃终批号冷组分含屯量的相捡对均一——通过对燃合格的嫩，组分肃含量差亭异的中船药提取庭物批号梯混合投掀料方式险，实现弊中药注盲射剂组朝分含量着的均一25加强对中药材有悼效部位睛、成份来研究葛根素输解液剂型产烤品丹参粉真针、苦参乐注射液、产银杏粉针众和清开灵威注射剂等孙以使用明风确的中药锦有效部分遭和提取的升组分来控摄制质量,使产品乓质量水钱平有显坟著提高26加快注射好剂剂型研性制能够靶向电给药的静铅脉注射的爱脂质体、狗乳剂、毫妥微球和粉减针剂，提副高了中药歉注射剂质筐量稳定性姑和临床疗课效,降低副得作用27使用现联代的分绑析技术蒜和方法受控制中药注记射剂的克质量光谱、晨色谱等非分析技对术的发市展,显著提高荒中药注射立剂的质量龙控制水平稀。如使用婆紫外分光疗光度法测胁定银黄注捷射液中黄粪芩苷的含文量,薄层扫赤描法测甘定银黄喊注射液与中的阿忌魏酸的卡含量等利用色谱廊耕分析技武术测定的里样品指纹渔图谱使中亏药注射剂洲的工艺过渠程和药材燥质量的控哈制有了科客学的手段虾。如气质岂联用测定广清开灵注艘射液的有曲关物质等28加大中药叠注射液生逢产的新工抵艺、新技员术应用冷冻干燥收技术的应薪用,提高了中油药注射剂窝有效成份管的纯度和逝生产、贮分存期间的降稳定性29超滤技灵术具有歪破坏有挤效成分告小、能腾量消耗庭少、工枝艺流程挽短等明驼显的特泊点和优减点:不需加热,不易破坏行热敏性物业质,比冷冻干师燥或蒸发珍所需能源未少,无相变夫化,不需添而加化学堵试剂,能有效予滤除溶衣液中的恢各种微帝粒、胶忌体、细漠菌、热厘源和大天分子溶拆质30将密闭粘系统和揭自动化魂技术应用于帖中药注刺射剂生迈产能有效献保护物演料和产绑品不受拘外界（腰包括人营员）的情污染的酬密闭系脾统和可卫有效减概少人为栗差错，捧能规范越执行各旦种与保庄证产品悟质量有气关的规钩程的自徐动化技五术的优怕越性使GMP实施更有粪保证，使索药品质量揭更有保证扁，减少了号各批次产建品之间的侵差异性31政府部抱门积极欢、主动响听取新怜版GMP修改和惜药品注命册管理旷工作意涨见，与喘时俱进夹地结合饰我国对饰中药注荐射剂生趋产实际朴，构架蓝科学的暑中药注盛射剂生冲产GMP监控模录式，对似我国中天药注射延剂生产级现代化葵推进作晒用极大——加强中药差材、中药铲饮片质量惑标准管理——严格中药杠材种植、亮前处理生浅产管理——强调中药她提取物生最产暴露工膛序的净化尘要求——强调中药惊注射剂开乱口灌装工哄序的无菌校要求——严格对数中药产径品放射非辐照行全为管制——规范中拖药提取芬物生产浙、流通笛管理32规范净药闷材、中药诸提取物委仁托生产GMP管理逐残步实现季中药提递取物商泳品化中药提匀取物的母标准化、规模化胳生产是锡中药现顿代化的篮重要环拦节，有勇利于资捎源综合页利用，挠生态环爆境保护。中药提塔取物作臂为商品妨流通实孕际存在湖。可以把中药提末取物和卸中药提俭取物生拔产、流掏通逐步纳入药摊品监督付管理轨循道。商品化尝的中药剧提取物可以是单叫味的，也疏可以是复骂方的，商品化的榴中药提取捉物可逐步态成为中成筋药制剂生圾产配套原习料药，成鸦为现代中锻药生产、碍中药国际萌化一条新砍路33抓紧对推中药注放射剂生悠产实施GMP监控模战式的研福究，对丑政府部蚀门与时种俱进地拍提高对性中药注翠射剂，顶以至对怨整个中讽药制剂岔安全审桑评、GMP检查政策港和方式的昂科学性、厘可操作性润有着积极拦作用；更修在推进我雪国中药制挺剂生产接益轨国际惯尽例，改变爽我国中药峰国际形象驳，走现代蛋化、国际救化道路，极发展我国俯中药制剂晓在国际药困品市场份支额，意义何重大34谢阻谢35谢