临床药物的合理使用及抗生素可替代品的

临床药物的合理使用及抗生素可替代品的探讨

畜牧人论坛－－动保频道版主鼎正药业（天津）有限公司

杨小勇2007年1月23日畜牧人论坛北京峰会当前面临的问题药物残留－－食品安全问题－－医疗事故－－进出口贸易－－国际形象问题－－对人危害－－过敏（四环素、氨基糖苷、青霉素）、耐药

饲料中使用抗生素产生具有抗药性的细菌，现已经证实确有抗药性细菌从动物转移到了人类，对人类健康构成威胁。

耐药性－－可选药物越来越少，养殖成本增加免疫机能影响－－生产性能下降环境政策畜禽产品市场持续不景气；抗菌药物促生长添加剂商业前景不容乐观，如欧洲已禁止使用维吉尼亚霉素、螺旋霉素、泰乐霉素和柑菌肽锌；国家的一系列文件、日本的肯定列表制度.兽药与添加剂在动物性食品的残留毒性越来越引起人们的关注；多宝鱼事件氟喹诺酮类药物在食品动物中的应用也被禁止。我们的现状保守估计抗生素占临床用药3/4以上，头孢菌素占很大比重。产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）革兰阴性杆菌

喹诺酮类抗生素进入我国仅仅20多年，耐药率已经达60%-70%；肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌除万古霉素外已经无药可治；大环内酯类抗菌药导致支原体治疗困扰整个养禽业。02年对禽大肠杆菌比较敏感的头孢目前局部地区耐药达70％一上。林克克林霉素在一定地区对大肠杆菌无效。丁胺卡那霉素耐药也非常严重。截至目前共有1328家，有兽药生产许可证。1584家统计数字，淘20％药学基本概念不清楚缓释制剂;控释制剂;靶向制剂;＊抗菌药物的后效应;＊抗菌药物的时间依赖性;＊抗菌药物的剂量依赖性;＊序贯疗法,升阶梯治疗，降阶梯治疗。是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。抗生素药代学/药效学关系分类根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长：此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。浓度依赖性抗生素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。时间依赖性药物多数β-内酰胺类、林可霉素类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小。

时间依赖性且抗菌活性持续时间

较长的抗菌药物阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。SBA或FBA指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。氨基糖苷类日剂量单次给药氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。氟喹诺酮类抗生素氟喹诺酮类抗生素与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗生素疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达25~30。Cmax/MIC达8-10较为合适.给药间隔时间可参考Cmax/MIC、AUC/MICT1/2β和PAE，多数为日剂量1-2次给药。影响喹诺酮临床疗效的主要因素浓度依赖性抗生素浓度越高，病原菌清除越快最好的药效评估参数AUIC与Cmax/MIC良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效、衡量药物抗菌活性及防止耐药性产生PK/PD与喹诺酮耐药不同的作用机制使喹诺酮与青霉素、头孢菌素及大环内酯类药物之间无交叉耐药。以往的喹诺酮类耐药可能与低AUIC值相关(CiproAUIC16,LevoAUIC45)（对肺炎链球菌）

为取得良好的细菌清除率及防止耐药性产生，建议AUIC范围：60—120新喹诺酮如莫西沙星

AUIC值高达192β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物。T>MIC是评定该类药物疗效的重要参数。要达到最大抗菌作用，应使T>MIC为给药间隔40%~50%以上。

T1/2为1~2小时的β-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日2~3次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MICT1/2为30~60min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案β-内酰胺类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。T>MIC、T1/2ß和PAE是评定该类药物疗效的重要参数。某些大环内酯类药物T1/2ß较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2ß为24h，组织T1/2ß可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。抗菌药物的药代动力学了解不够药物的吸收；＊药物的分布；＊药物的代谢；＊药物的排泄。抗菌药物药代动力学和药效动力学参数是决定抗菌药物-机体-致病菌三要素相互关系的重要依据。PK/PD的概念PK： Pharmacokinetics 药代动力学抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素吸收速率常数（Ka）吸收半衰期（T1/2α）达峰时间（Tmax）血药峰浓度（Cmax）生物利用度（F）PD： Pharmacodynamics 药效学肝药酶易受药物的诱导或抑制如许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如依诺沙星）对肝药酶有抑制作用。青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。肾功能减退时，主要要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2β）延长，应适当调整剂量。大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。部分药物唱在体内的秧分布骨克林霉独素、林企可霉素粗、磷霉舱素、氧霜氟沙星妄、依诺喇沙星、探环丙沙粉星前列腺氟喹诺冠酮、红悔霉素、荷SMZ习、TM骆P、四风环素胆汁大环丙酯姜、林可霉团素、利福幅霉素、头裙孢哌酮、牌头孢曲松源；庆大霉江素等、筛氨苄青齐霉素、取哌拉西拣林浆膜腔大多药物滤可入，除帐包裹积液票或脓稠最低抑绞菌浓度个和最低备杀菌浓猴度MIC/MBC用于比涂较不同鞭药物的嗓药效强喜度。M神BC/MI弄C值比削较接近肝时,说弱明该药驾可能为猾杀菌剂绑。MIC:试管法微量稀释栗法琼脂稀释拉法E-Tes缎tMBC福:琼脂平怜板菌落奸记数法抗菌药物银治疗时，势当治疗药匆物浓度高神于MPC随，不仅可陆以治疗成负功，而且奖不会出现励耐药突变裹；药物浓若度低于M信IC，自昏然不能达谅到预期的饭治疗成功特，但也不阅会选择耐劣药菌株。婶但药物浓廉度如果在谁突变选择垂窗内，即愚使临床治该疗成功，登也将可能算出现耐药暖突变，。抗菌药最怜突出的特凉点独特的抗沈菌特点耐药革兰堆阳性菌羞万古霉素若替考遗拉宁酬利奈唑酮岩、产ES愿BL革荡兰阴性歼菌境碳青霉告烯类、延酶抑制剪剂复合兆剂、头霉素耐庆大画革兰阴兵性菌浓异帕应米星、知阿米卡宏星、奈柔替米星＊感染部位催药物浓度铲高＊安全单纯G+呢菌感染不双选用：恳三代头孢甜氨握基苷类风氟喹肝功能着减退时晃抗菌药箱物的应畅用药物 对劈燕肝脏的作象用 肝病诸时应用大环内鬼酯类自肝毕胆系统清欺除减少；垦按原量衡慎用减量涨应用，酯化物具赏肝毒性抹避免应用栏其酯化物林可类投半减期延储长，清除猜减少转氨垃酶增高楚减量慎用氯 在筛肝内代宝谢减少腹，血液肉系毒性模避免警使用利福平浪可致肝毒喊性，可与松胆红素竞怠争酶结合罢致 避葵免使用，进尤应高胆红血骑症 避免会与异烟肼明同用异烟肼陕乙酰肼清崭除减少，妇具肝毒性补避免使童用或慎用两性B太肝毒性、惑黄疸 禁师用四，土疑严重煮肝脂肪提变性挠避免使择用磺胺招肝内代挥谢，与曾胆红素肉竞争血厘浆蛋白墙结合，禁避跟免使用引起高胆投红素血症酮康唑典、咪康劳唑 肝虏内代谢股灭活，扫肝病时秒灭活减纵少 避泰免使用骑，或监返测彼血药桃浓度慎国用哌拉、乐阿洛滩肾、肝融清除，气肝病时鼠清除减柿少 严倘重肝病通时间减炸量慎用噻肟、袍噻吩示肾、肝横清除，鬼严重肝星病清除检减少扔严重肝支病时间要减量使走用肝功能安减退时阵适用的买抗菌药b-内酰胺速类 多亲粘菌类氨基糖垒苷类碧磷霉素万古霉孔素类肾功能省损伤者籍感染时飞抗菌药甚物的选萌用可选用，婚按原治疗尚量或略减论量红霉素签、利福刺平、多箱西环素蝴、克林圣霉素、裕氨苄西勒林、阿霞莫、哌手拉西林聋、美洛浴西林、苯唑西林冻、头孢哌晌酮、头孢棋曲松、头粮孢噻肟、嚷氯霉素、线两性霉素询B、异烟计肼、乙胺丁草醇、甲蜻硝唑、曲酮康唑可选用，童剂量需中击等度减少辛者青霉素、浸羧苄西林负、阿洛西赢林、头孢管唑啉、头酬孢噻吩、粥头孢氨苄台、头孢拉场定、头孢孟多探、头孢西貌丁、头孢凉呋辛、头喊孢他啶、疗头孢唑肟糕、拉氧头升孢、头孢盯吡肟、氨曲南、男亚胺培南余、SMZ期+TMP蛮*避免应机用，确修有指征淡应用时现在血药府浓度监冒测下显摔著减量知应用庆大霉疗素、妥斤布霉素歉、奈替贺米星、丈阿米卡渐星、卡旋那霉素压、链霉孟素等氨基糖犬苷类、洗万古霉户素、壁构霉素、抱氟胞嘧激啶不宜用者四环素类钢**、呋愿喃妥因、扮萘啶酸*在血药键浓度监测尘条件下应镰用 **加除多西环吴素外抗生素可馆替代品的除分析微生态制竹剂酶制剂寡糖饲料酸化低剂生物制剂倘及生物活决性多肽糖萜素中草药市制剂微生态制鹅剂前景广阔瞒，疗效确容实市场环是境不好技术水平于单一，限滨于低端发佛酵，发酵橡水平低下玩，菌种改拘良工作落皮后。技术缴投入不足阔。比较成功梯的一些细轿菌－－蜡凳样芽孢杆逃菌等酶及酸篇化剂等脂肪酶、拿淀粉脢、州纤维素酶殊等柠檬酸现已证实壶许多有机哈酸及其盐般可作为非文抗菌性的攻替代物，铲其效应在朗断奶之后兄的几个星注期内最明政显。这种蛛正面效应季背后的机董制尚未完组全明了，锁但原因可型能是与胃存肠道微生图物区系的咐互作。具件有抗分泌限功能的多沫肽的内源打性产量的逐增加，可侵以抑制病召原在小肠必内的分泌谈并且减轻玻小肠内的脱炎性反应倘。双乙酸钠寡糖及僵多糖低聚木糕糖壳聚糖国内一荒些企业得在应用观，部分窝动物临命床效果贤不明显宠物和其家畜效培果比较盾乐观一些多擦糖效果猜明显－努－－海夜藻多糖旬等寡糖类踏不被单枣胃动物挪自身消抗化酶所盈利用，漆可直接尚进入肠课道为有售益首所潜利用，坟而支持燥有益菌烟生长并议阻断原气菌在肠渐道定植针。生物制赠剂及糖置萜素目前技逢术还处隐于萌芽市阶段常见生物巩活性多肽妨问题分析干扰素仁白合细胞介辟素西抗菌肽还免园疫球蛋钩白卡介菌多送糖－－鸭覆上应用效松果良好糖萜素螺是从山液茶科饼桃粕中提今取的三税萜皂苷终类与糖犯类的混修合物，躲呈黄色细或棕色越粉末状斑，具有元清除自拆由基和沙抗氧化雅、增强纲机体免鄙疫、抗俩应激、节促进蛋味白质合她成、提汪高畜禽钳生产性债能以及做改善畜锣产品品圣质的作惩用。糖萜素捡通过促预进畜禽屋体内的提新陈代热谢和加申强体液大循环过碰程，帮眯助净化受肝内环底境，加刻快肝细葡胞的繁阁殖，增庸强肝细溉胞活力什和解毒脊能力，跟清除体困内自由台基和重澡金属元些素。其叉活性物坚质能延似缓畜禽思体细胞逝老化速抛度，减犬少体内慈脂肪氧木化反应见和胆固妇醇合成剑，增加施畜禽产返品中多邪不饱和部脂肪酸皱的含量得，同时额提高畜魄禽产品怀的品质符和风味飞。生物活性月肽是一类蜘分子量小幻玉于60州00Da节，构象较绵松散，具柄有多种生贿物学功能摧的多肽和具不到10跨个氨基酸润组成的小菊肽，主要岩有营养作煎用、激素轰作用、免抚疫调节作像用、抗菌烛作用、抗乱肿瘤作用陷以及具有所与矿物质族结合的特特性等。中草药及垒植物提取蓬物技术落后万但前景广稼阔国家缺叹乏相应微标准，外规模化听还需要圈很长的默路基础理论不匮乏，缺远乏真正的害中医理论迅人才的涉即入。问题浪费大渣、原料屯极不稳拉定、加挡工成本椅高、现鞠有提取溉工艺不艰能满足趟要求。仿如金丝旗桃素做添加谱剂添加星应该突出破传统之的中草吸药配伍饿禁忌常见的中盘药添加剂增食剂兵促长消食导宏滞、理救气健脾哭类中药欲组成，睁具有改芹善饲料管适口性穷、调节浓促进消浆化机能动之功效禾，从而众增强家荡禽食欲哪和提高欠饲料利波用率。常用的休添加剂赤药物有价：茅香军、山楂庆、麦芽尾、鸡内台金、桔服皮、木黄香、香悦附、当循归、白璃术、大继蒜、五肆味子、主松针等需要关付注的是诵：麦芽心、山药餐、女贞锋子为基蜻础增加芒皮质激撕素等用章于题食半。促生长剂一般由鸣富含氨员基酸、锐微量元俭素及维弹生素等遇营养成雕份的天恶然植物旬或矿物婶质制成眠，可增爪进日粮悄营养的雷全价性吨，提高架饲料报连酬，从境而提高视家禽生绘长速度裙，如松抬针粉、撤泡桐叶广、麦饭责石、沸滴石粉等如以下氏基础处六方枳实3麻5g衣当笼归35g阳丹参35俊g茵陈4哗5g扔苍雾术45辅g蜘陈腰皮45枪g麦芽20番0g下贯众伶120g钳神曲蛮120g蛇各7州5g羡蜈蚣9丝式g字朱砂夜8g旨等肉鸡饲溉料中有些的还添指加玄明滔粉等以勉及其他秩着色剂色进行复琴配。促生殖撞增蛋剂多数由滋点阴壮阳，猎结合补气确补血类药恋物组成，词可刺激家宣禽生殖器睬官的活动朴，提高繁烛殖力；同舱时可促进浊蛋白质的逐合成，提烛高家禽产栏蛋量。这圆类药物有恢淫羊藿、胶水牛角、回石斛、羊甚洪膻等以下配方或可以参考菟丝子邀1令25.种8翻当归包125臣.8慎牡蛎固20想5.4白芍修160萄地榆1串23.精7概硫遍酸锌捧90维生素E饶8.6续蛋堵氨酸 3贴1.6电硫闯酸亚铁钓120松针粉离至10句00g这样的爹基础方换在临床逮加减后摘市场销则量不小四。其中碘津化酪蛋搜白、大到豆黄酮于有一折定的潜柄力、直明接添加兵激素临退床效果励并不理码想，还姻存在安光全隐患铲。免疫增强惹剂此剂主劣要由补号气类及靠补肾壮亮阳类药曾物组成茶，能提虹高家禽响机体组更织、器燃官屏障殖防御功妹能，缓朝解由环付境应激男造成的王免疫系滴统紊乱煎，增强阀免疫力痒和抗病护力，如佩刺五加鸦、商陆巩、菜豆栋、甜瓜我蒂、水驱牛角、执羊角等搁。有潜力的狡几个品种刺五加闻、菜豆球、活性劈燕多糖抗应激剂此剂主要盯由补气类照药物组成猴，可增加插机体外周源血液、淋恋巴细胞比短率和血清覆溶血素水垦平，增加降应激状态骂下的血浆朴皮质醇含踪蝶量、肾上季腺重量和渣肾上腺皮困质细胞内剧类脂质空愈泡含量等搬，减弱家膜禽对各种争应激、刺辞激的敏感臭性，减少座应激综合藏征的发生轻，降低死残亡率。临床实践耍表明，人碎参、绞股殊蓝、延胡加等有提高坟机体防御屈抵抗力和陡调节缓和瘦激原作用你；黄芪和碎党参等可锹对机体进论行调节和进提高生理元功能，起住到抗应激傅作用。瞒实践中还歪于一些镇左静剂联合辆应用。抗菌抗历病毒剂此类添勉加剂具规有抗细茅菌和抗虏病毒的劳作用，班能调动多机体非汁特异性在抗微生宪物的一帽切积极词因素，典达到全氧方位杀蒜灭病原摆微生物敞的功能梳。中药竞多糖提缘瑞取物可苦改善鸡烂的肠道慈微生态妹系统，盯激活有膊益菌，妈抑制有姜害菌，坟而且不耀改变肠伞道的p炮H值驱虫剂一般是搏由具有忌增强机初体抗