深圳大学药剂学10作用于胆碱能受体的药物

深圳大学药剂学10作用于胆碱能受体的药物第一页，共63页。外周神经系统传入神经传出神经运动神经植物神经(自主神经)交感神经和副交感神经第二页，共63页。

传出神经：运动的神经冲动自中枢传向周围

植物神经运动神经

交感神经副交感神经

神经节换元心肌平滑肌腺体

骨骼肌节前纤维节后纤维第三页，共63页。这些神经系统的神经递质为乙酰胆碱和去甲肾上腺素.传出神经根据所释放的递质不同，可以分为：胆碱能神经和肾上腺素能神经。分别存在胆碱能受体和肾上腺素能受体。第四页，共63页。生物合成：胆碱+乙酰辅酶A胆碱乙酰化酶Ach合成场所：胆碱能神经末梢贮存：囊泡释放：胞裂外排灭活：Ach（AchE）胆碱+乙酸乙酰胆碱(Ach)的生物合成及代谢胆碱酯酶第五页，共63页。囊泡(内有递质)胆碱酯酶受体乙酰胆碱AChAChE第六页，共63页。乙酰胆碱（Acetylcholine,ACh）是胆碱能神经递质，与乙酰胆碱受体结合。

胆碱受体按对其天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，分为两类：毒蕈碱样胆碱受体，简称M胆碱受体烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体。M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型，N胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型。第七页，共63页。临床应用的作用于胆碱能系统的药物有

拟胆碱药(激动剂)

抗胆碱药(拮抗剂)、青光眼第八页，共63页。

拟胆碱药一般能使心率减慢、瞳孔缩小、血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩及分泌增加，因而临床上用于治疗青光眼、肠麻痹、腹气胀、尿潴留、血管痉挛性疾病、早老性痴呆症等。

抗胆碱药呈现与拟胆碱药相反的作用。可分为：（1）阻滞M胆碱受体的药物，可呈现抑制腺体分泌、散大瞳孔、加速心率、松弛支气管平滑肌和胃肠道平滑肌等作用，临床上用作散瞳药、制止分泌药和解痉止痛药等。（2）阻滞神经节内胆碱受体(N1)的药物，主要呈现降低血压的作用，临床用于治疗重症高血压病。（3）阻断骨骼肌运动终板内的N胆碱受体的药物，表现骨骼肌松弛作用，临床用作肌松药。第九页，共63页。一、胆碱受体激动剂10.1拟胆碱药乙酰胆碱的化学结构：拟胆碱药又分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂（又称为抗胆碱酯酶药）乙酰胆碱本身不能成为治疗药物。

原因：无选择性；生物利用度低；稳定性差。第十页，共63页。(1)正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的，三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被较大基团例如乙基取代时，活性明显减弱。(2)当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降，如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。乙酰基修饰为氨甲酰基得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久。

(3)亚乙基链的长度改变时，活性随链长度的增加而迅速下降。亚乙基桥链上的氢原子若被甲基取代时由于空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长。若甲基取代在氮原子的位，M样作用很小，N样作用保留；若甲基取代在氮原子的位，N样作用大大减弱，为选择性M受体激动剂。乙酰胆碱的化学结构修饰——构效关系：第十一页，共63页。1.完全拟胆碱药卡巴胆碱(Carbachol)作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定，可以口服，具有M样和N样作用，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼。无选择性，既作用于M受体，又作用于N受体。第十二页，共63页。2.毒蕈碱样作用拟胆碱药（M受体激动剂）氯醋甲胆碱(Methacholine),由于甲基的空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M样作用与乙酰胆碱相当，N样作用大大减弱，临床上主要用于房性心动过速。氯贝胆碱(BethanecholChloride)为M胆碱受体激动剂,几无N样作用，S-(+)-异构体活性显著大于R-(-)-异构体，临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。第十三页，共63页。硝酸毛果云香碱(PilocarpineNitrate)从云香科植物毛果云香叶子中分离出的一种生物碱。又名匹鲁卡品。化学名：3-乙基二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2-(3H)呋喃酮用途：毛果云香碱为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，用作缩瞳药，用于治疗青光眼。第十四页，共63页。性质：

(1)．分子结构中含有两个手性碳原子，具有右旋光性。

(2)．五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下，易发生差向异构化(epimerization)，生成无活性的异毛果云香碱。

(3)．分子结构中的内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。第十五页，共63页。3.选择性M1受体激动剂M1受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状体和周围神经节，与传递神经元的兴奋冲动有关，包含大脑的各种功能，如唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节，特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。M1受体选择性激动剂，如硫代匹鲁卡品(Thiopilocarpine)等正进行阿耳茨海默病(AlzheimerDisease，简称AD)治疗的临床研究。第十六页，共63页。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

乙酰胆碱酯酶抑制剂，即抗胆碱酯酶药。能抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。因此是间接的拟胆碱药。治疗青光眼、重症肌无力、老年痴呆。第十七页，共63页。1.乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机理(1)乙酰胆碱酯酶的作用机理——水解乙酰胆碱乙酰胆碱酯酶上有阴离子结合部位和酯结合部位。阴离子结合部位和乙酰胆碱的季铵氮原子结合，酯结合部位和乙酰胆碱的酯羰基结合。谷氨酸丝氨酸组氨酸乙酰胆碱乙酰胆碱酯酶第十八页，共63页。乙酰胆碱酯酶的丝氨酸残基上的羟基对带有部分正电荷的酯羰基碳原子进行亲核进攻，生成乙酰胆碱一乙酰胆碱酯酶(ACh—AChE)过渡态，该过渡态不稳定，分解生成胆碱和乙酰化乙酰胆碱酯酶，后者无活性，可迅速水解，重新产生有活性的乙酰胆碱酯酶和乙酸。水解乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱第十九页，共63页。临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱酯酶的过程和乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱的过程十分相似。(2)乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机理水解乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱不易水解抑制剂结合基团2结合基团1抑制剂AChE抑制剂YYYY第二十页，共63页。根据乙酰胆碱酯酶抑制剂与乙酰胆碱酯酶(AChE)结合后水解速率的快慢，可分为可逆性和不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂两类。如果生成的酰化乙酰胆碱酯酶水解过程十分缓慢，则在相当长的一段时间内造成乙酰胆碱酯酶的全部抑制，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡——不可逆的胆碱酯酶抑制剂(如有机磷毒药)；如果所生成的酰化乙酰胆碱酶在一定时间内可以水解生成原来有活性的胆碱酯酶——可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。第二十一页，共63页。2.可逆性乙酰胆碱酯酶抑制毒扁豆碱(Physostigmine)是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，当与AChE的催化部位结合后，生成无活性的甲氨基甲酰化的AChE，其水解速率较乙酰化的AChE慢得很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的AChE，因此为可逆性的抑制剂。目前主要用于治疗青光眼。第二十二页，共63页。对毒扁豆碱进行结构改造发现：①三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替，引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可降低中枢作用。②毒扁豆碱的酯基水解后，则失去抑酶活性，因此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。③由于N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成N,N二甲基氨基甲酸酯，则稳定性增加，不易水解。因此，找到了疗效更好的合成代用品。第二十三页，共63页。第二十四页，共63页。溴新斯的明(NeostigmineBromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺第二十五页，共63页。用途：抗胆碱酯酶药。用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等。性质：溴新斯的明加氢氧化钠水溶液，加热反应时被水解，生成间-二甲氨基苯酚钠，再与重氮苯磺酸反应，生成偶氮化合物显红色。第二十六页，共63页。加兰他敏(Galanthamine)是从石蒜科植物中提取的一种生物碱：用于治疗小儿麻痹后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。还可用于治疗老年性痴呆。第二十七页，共63页。

开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的研究热点。近年来，相继有许多新型的可逆性胆碱酯酶抑制剂被开发出来，用于治疗和减轻阿尔茨海默病(AD)的某些症状。

他克林(Tacrine)为氨基吖啶类化合物，其抑制胆碱酯酶的强度比毒扁豆碱弱，但对AD症状有惊人的改善，1993年被美国FDA批准，成为第一个用于治疗AD症的药物。

多萘培齐(Donepezil)、雷沃斯的明(Rivastigmine)于1997年获FDA批准，成为第二个、第三个用于治疗AD症的胆碱酯酶抑制剂。第二十八页，共63页。10.2抗胆碱药(胆碱受体拮抗剂)胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态可用抑制乙酰胆碱的生物合成或释放阻止乙酰胆碱受体的作用的方法治疗。目前主要是第二种。

抗胆碱药能与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑制了ACh或拟胆碱药与受体结合，产生抗胆碱作用.按照对M和N胆碱受体选择性不同，可分为M胆碱受体拮抗剂和N1、N2胆碱受体拮抗剂。一、M胆碱受体拮抗剂M胆碱受体拮抗剂临床主要用于治疗各种内脏绞痛、散瞳和溃疡病的辅助治疗。用于临床的药物为莨菪生物碱类和合成的解痉药第二十九页，共63页。(一)莨菪生物碱类从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的莨菪生物碱用于临床的有阿托品(Atropine,(±)-莨菪碱)、(-)-东莨菪碱((-)-Scopolamine)、山莨菪碱(Anisodamine))和樟柳碱(Anisodine)。四种生物碱结构类似，均含有莨菪烷(Tropane,托烷)骨架，莨菪烷为二环桥烃：8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷第三十页，共63页。茄科生物碱类构效关系：1.上述生物碱的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合物，差异仅在于分子结构中6,7位间氧桥的存在，使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。而6位或莨菪酸位羟基的存在，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。因此中枢作用：东莨菪碱＞阿托品＞樟柳碱＞山莨菪碱。2.含氮杂环的氮为叔氮原子，将其季铵化修饰所得药品在体液中以离子态存在，不易透过血脑屏障，中枢作用减弱。主要用于解痉药。第三十一页，共63页。硫酸阿托品(AtropineSulfate)化学名：α-(羟甲基)苯乙酸8-甲基-8-氮杂二环[3,2,1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物第三十二页，共63页。性质：

（1）阿托品碱性较强，可与酸成盐。硫酸阿托品水溶液呈中性。

（2）稳定性：阿托品化学结构为氨基醇酯类，在碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.5～4.0最稳定。莨菪醇莨菪酸第三十三页，共63页。（3）显托烷生物碱类鉴别反应：阿托品用发烟硝酸加热处理后加入乙醇液和一小粒固体氢氧化钾，即显深紫色，称为Vitali反应，是托品酸的专属反应。含有托品酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vitali反应,中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。（4）阿托品碱性强，与氯化汞反应，先生成黄色氧化汞沉淀，加热后转变为红色氧化汞。主要用于治疗各种内脏绞痛、散瞳第三十四页，共63页。氢溴酸东莨菪碱（ScopolamineHydrobromide）用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。中枢作用强于阿托品，临床用作镇静药，用于全身麻醉前给药，还可用于晕动病、震颤麻痹等。第三十五页，共63页。性质：

（1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。

（2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。（3）显托烷生物碱类鉴别反应。

（4）东莨菪碱与氯化汞醇液反应生成白色复盐沉淀。（与阿托品相区别）第三十六页，共63页。丁溴东莨菪碱（ScopolamineButylbromide）

本品为季铵化修饰所得药品，在体液中以离子态存在，不易透过血脑屏障，无中枢抑制作用。主要用作解痉药，治疗胃肠道痉挛、胆绞痛等。第三十七页，共63页。氢溴酸山莨菪碱(AnisodamineHydrobromide)

性质：具左旋光性。显托烷生物碱类鉴别反应。用途：具有明显的外周作用，中枢作用较弱，用于解痉，也可用于治疗脑血栓等。第三十八页，共63页。分析阿托品和乙酰胆碱的结构：（二）合成类发现两者很相似，都有氨基醇酯结构，只是阿托品的酰基部分带有较大取代基——苯基，这对M受体阻断功能十分重要。后来发现酯键并不是抗胆碱活性所必需，可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季铵，因此设计合成了多种叔胺类和季铵类抗胆碱药。第三十九页，共63页。(1)叔胺类叔胺类M受体阻断剂的解痉作用较明显，同时也具有抑制胃酸分泌作用。乙醇胺类丙醇胺类

三环类选择性M1受体拮抗剂中枢性抗胆碱药第四十页，共63页。盐酸苯海索(TrihexyphenidylHydrochloride)化学名α-环己基-α-苯基-1-哌啶丙醇盐酸盐。用途：抗胆碱药。为中枢M胆碱受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药，为老年人帕金森症的常用药。第四十一页，共63页。(2)季铵类季铵类药物因不易通过血脑屏障，因此对中枢副作用减少。该类药物对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并有不同程度的神经节阻断作用。第四十二页，共63页。溴丙胺太林(PropanthelineBromide)化学名：溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵。又名普鲁苯辛

性质：溴丙胺太林加氢氧化钠溶液加热，酯键被水解，生成呫吨酸钠，用酸中和生成呫吨酸白色沉淀。呫吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。

用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛等。2第四十三页，共63页。（三）构效关系M受体拮抗剂的基本结构下：对M受体拮抗剂的结构研究，发现有以下几点规律(1)当R1和R2为碳环或杂环时，可产生较强的M受体拮抗活性，两个环可以相同，也可以不同，当两个环不同时常常活性更好。但环状基团不能太大，如R1和R2均为萘基时，则活性消失，可能是由于立体位阻效应妨碍了药物和受体的结合。第四十四页，共63页。(2)R3可以是H、0H、CH20H或CONH2。当R3为0H或CH20H时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，因此抗胆碱作用增强，所以多数M受体拮抗剂的R3为0H。(3)多数抗胆碱药结构中的x为COO，但酯基并不是抗胆碱活性所必需，x可以是O或去掉。第四十五页，共63页。(4)氨基部位通常为季铵或叔胺结构，在生理pH条件下，N上均带有正电荷，可与M受体的负离子部位结合，对形成药物受体复合物起重要作用。当为季铵时，药物不易透过血脑屏障，中枢副作用较小，外周作用强。当为叔胺时，则药物亲脂性强，易透过血脑屏障，则中枢作用较强。N上取代基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。第四十六页，共63页。(5)环取代基到氮原子之间的距离以n=2为最好，碳链长度一般在2～4个碳原子之间，延长碳链则活性下降或消失。第四十七页，共63页。总之，M胆碱受体拮抗剂的结构具有以下共同特点:①分子的一端为正离子基团，与受体的负离子部位结合；②分子的另一端为较大的环状基团，该基团可通过范德华力或疏水力和受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的结合；③这两端由一定长度的结构单元(如酯基)相连接；④分子中存在羟基可以增强药物和受体的结合力。第四十八页，共63页。二、N1胆碱受体拮抗剂N1胆碱受体拮抗剂又称神经节阻断药，主要是阻断N1胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，导致血压下降，用于高血压的治疗。由于近年来出现了许多优秀的抗高血压药，神经节阻断药物已较少使用。（参见p93下）第四十九页，共63页。N2受体拮抗剂作用于神经肌肉接头处的胆碱受体，常被称为神经肌肉阻断剂(Neuromuscularblockingagent)又称骨骼肌松弛药(Skeletalmuscularrelaxants)，简称肌松药，临床上与全麻药合用，用作辅助麻醉。按作用机理分为非去极化型和去极化型神经肌肉阻断剂两类。三、N2胆碱受体拮抗剂第五十页，共63页。(一).非去极化型神经肌肉阻断剂临床上应用的肌松药多数属非去极化型，包括生物碱类及合成的神经肌肉阻断剂。1．生物碱类：较早用作肌松药的d-氯化筒箭毒碱是产于南美洲防己科植物中的一种生物碱，化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类季铵化合物，有两个手性中心，肌松作用强、时间长，但有使心律减慢，血压下降及麻痹呼吸肌等副作用，已少用。第五十一页，共63页。构效关系研究认为季铵结构是必需的，双季铵结构有更强的肌松作用，并且两个季铵氮原子一般间隔10～12个原子。目前用于临床的肌松药结构均符合这一结构特点。季铵化第五十二页，共63页。我国开发的生物碱类肌松药有氯甲左箭毒、粉肌松、锡肌松。第五十三页，共63页。2．合成类分析上述生物碱类肌松药的结构特点，均为双季铵结构，两个季铵氮原子相隔10～12个原子，而且多数还含有苄基四氢异喹啉的结构，因此设计并合成了一系列对称的1-苄基四氢异喹啉类药物。第五十四页，共63页。阿曲库铵苯磺酸盐(AtracuriumBesylate)阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。临床上用作全身麻醉的辅助药。第五十五页，共63页。长效短效第五十六页，共63页。泮库溴铵(PancuroniumBromide)具有雄甾母核的季铵生物碱，肌松作用为氯化筒箭毒碱的5-6倍。第五十七页，共63页。去极化型肌松药是通过对氯筒箭毒碱的构效关系的研究而设计的一系列结构较简单