非线性回归和统计矩原理详解演示文稿

非线性回归和统计矩原理详解演示文稿目前一页\总数三十三页\编于二十点优选非线性回归和统计矩原理目前二页\总数三十三页\编于二十点可转化为线性的非线性指数函数模型指数函数模型：Y1=A1ebX

上式两边取对数：lnY1=lnA1+bX令Y=lnY1，lnA1=A原模型化为标准的线性回归模型：Y=A+bX目前三页\总数三十三页\编于二十点可转化为线性的非线性幂函数模型幂函数模型：Yi=AXib

上式两边取对数：lnYi=lnA+blnXi

令Y=lnYi,A=lnA,X=lnXi，原模型化为标准的线性回归模型：Y=A+bX目前四页\总数三十三页\编于二十点不可转化为线性的非线性目前五页\总数三十三页\编于二十点不可转化为线性的非线性非线性最小二乘法目前六页\总数三十三页\编于二十点不可转化为线性的非线性现在的问题在于如何求解非线性方程(2.1.4)。对于多参数非线性模型，用矩阵形式表示(2.1.1)为

Y=f(X,β)+μ(2.1.5)其中各个符号的意义与线性模型相同。向量β的普通最小平方估计值应该使得残差平方和（2.1.6）目前七页\总数三十三页\编于二十点不可转化为线性的非线性2.高斯-牛顿迭代法对于非线性方程(2.1.4)，直接解法已不适用，只能采用迭代解法，高斯-牛顿(Gauss-Newton)迭代法就是一种较为实用的一种。(2.1.3)代入(2.1.3)，得到：目前八页\总数三十三页\编于二十点不可转化为线性的非线性于是，将(2.1.3)取极小值变成对(2.1.8)取极小值。目前九页\总数三十三页\编于二十点不可转化为线性的非线性如果有一个线性模型：最小。比较(2.1.8)与(2.1.10)后发现，满足使(2.1.10)达到最小的估计值同时也是使(2.1.8)达到最小的。目前十页\总数三十三页\编于二十点目前十一页\总数三十三页\编于二十点统计矩原理

(Statisticalmomenttheory)目前十二页\总数三十三页\编于二十点统计矩原理

也称为矩量法

统计矩源于概率统计理论，将药物的体内转运过程视为随机过程血药浓度-时间曲线可看作是药物的统计分布曲线，用于统计矩分析。主要优点:不受数学模型的限制，适用于线性动力学的任何隔室模型目前十三页\总数三十三页\编于二十点概率统计相关知识1．随机变量随机变量是指在试验或观察的的结果中能取得不同数值的量，他的取值随偶然因素而变化，但又遵从一定的统计学规律。随机变量又可分为离散型和连续型。离散型随机变量仅可取得有限个或无限可数多个数值；连续型随机变量可取得某一区间内任何数值目前十四页\总数三十三页\编于二十点2.数学期望和统计矩量（1）数学期望（总体均值）设连续变量X(a，b)的概率密度函数为f(x)。而函数在(-∞，+∞)区间是有限值，则样品的总体均值(数学期望)为:概率密度函数的主要性质(1)(2)目前十五页\总数三十三页\编于二十点（2）原点矩（均值）样品随机变量x的k次幂的数学期望，称为随机变量x的k阶原点矩。即k=0

0阶原点矩k=1

1阶原点矩k=2

2阶原点矩（3）中心矩(方差)样品随机变量x的离差的k次幂的数学期望，称为随机变量x的k阶中心矩（vk），则目前十六页\总数三十三页\编于二十点一、统计矩概念当一定量的药物进入机体后，具有相同化学结构的各个药物分子，通过身体的过程是一个随机过程，血药浓度-时间曲线通常可看成是一种统计分布曲线，可用于统计分析。设在时间t，血药浓度为C，则药时曲线下的面积AUC为零阶矩目前十七页\总数三十三页\编于二十点零阶矩(zeromoment)

将血药浓度-时间曲线下面积定义为零阶矩,即：λ：药-时曲线末端直线部分的lnC对t线性回归的斜率Cn：最末测定的血药浓度值目前十八页\总数三十三页\编于二十点一阶矩(Firstmoment)AUMC:时间与血药浓度的乘积-时间曲线下面积(AUMC)，即以t×C对t作图，所得曲线下的面积。目前十九页\总数三十三页\编于二十点一阶矩的计算可用梯形法求出可用积分法求出（分部积分法）目前二十页\总数三十三页\编于二十点那么则目前二十一页\总数三十三页\编于二十点平均滞留时间(MRT，meanresidencetime)平均滞留时间：即药物分子在房室或体内滞留时间的平均值。第i件事发生的时间经过ti时间段第i件事发生的频率则事件的平均时间为目前二十二页\总数三十三页\编于二十点对于连续性变量有理论上，正态分布的累积曲线，“平均”发生在样本总体水平的50%处对数正态分布的累积曲线，“平均”则发生在样本总体水平的63.2%处MRT表示从给药后到药物消除63.2%所需要的时间。

目前二十三页\总数三十三页\编于二十点前提条件：体内过程符合线性过程用矩量法估算药物动力学参数生物半衰期t½

清除率CL稳态表观分布容积Vss平均稳态血药浓度Css达稳分数fss目前二十四页\总数三十三页\编于二十点

①MRT为给药剂量或血药浓度消除63.2%所需的时间，

MRT=t0.632一.生物半衰期目前二十五页\总数三十三页\编于二十点②由广义积分值计算=0.693·MRTiv目前二十六页\总数三十三页\编于二十点静脉滴注(inf)求算T1/2因为滴注为恒速滴注，所以注入体内的药量符合正态变化，平均注入时间为T/2。通过静脉滴注实验数据求出MRTinf以后，就可以间接得到MRTiv，然后根据上述关系式进一步求出k和T1/2。T为静脉滴注的持续时间

目前二十七页\总数三十三页\编于二十点二.清除率清除率：静脉注射给药后剂量标准化的血药浓度-时间曲线的零阶距量的倒数

X0为静注给药剂量；AUC就是零阶矩量

常通过静脉注射一定剂量求算目前二十八页\总数三十三页\编于二十点三.稳态表观分布容积－Vss稳态表观分布容积为表征药物分布的重要参数。根据统计矩原理，Vd可在药物单剂量静注后仅仅通过清除率与平均留时的简单相乘求得：

静脉滴注：式中：T为滴注持续的时间；滴注剂量X0等于滴注速度k0乘以T目前二十九页\总数三十三页\编于二十点四.平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度等于稳态时一个剂量间期内药时曲线下面积除以给药间隔时间（τ）我们已经证明在稳态时一个剂量间期内药-时曲线下面积等于单剂量给药时曲线下面积，即：因此目前三十页\总数三十三页\编于二十点前面已经证明：用单室模型表征的药物，达到稳态的某一份数所需要时间与该药的生物半衰期有较简单的函数关系。五、达稳时间移项得取对数后目前三十一页\总数三十三页\编于二十点而具有多室特征的药物则情况较为复杂，统计矩原理为解决这一问题提供了独特的方法。采用多剂量给药时用相同的给药方法作单剂量给药，通过面积分析可以预计达稳态某一分数所需的时间，即达稳分数目前三十二页\总数三十三页\编于二十点用矩量法研究体内过程吸收动力学

研究药物吸收动力学时，常以ka(表观一级速率常数)表示吸收快慢。MAT=MRTni﹣MRTiv