高等药物化学同分子孪生药物

高等药物化学同分子孪生药物第1页，共91页，2023年，2月20日，星期四引言孪生药物：指的是一个分子是由两个药效结构单位或药效基团共价结合形成的药物同分孪生药物：由两个药效结构单位组成异分子孪生药物：由两个不同药效单位组成第2页，共91页，2023年，2月20日，星期四孪生药物的结合方式：有架桥结合，相互接合（无架桥）和相互重叠。间隔的基团可能是单键，聚合物链（通常是亚甲基），也可以是芳香环和非芳香环第3页，共91页，2023年，2月20日，星期四IdenticaltwindrugNonidenticaltwindrug第4页，共91页，2023年，2月20日，星期四孪生药物药效基团的结合方式第5页，共91页，2023年，2月20日，星期四第6页，共91页，2023年，2月20日，星期四第7页，共91页，2023年，2月20日，星期四同分子孪生药物的连接方式第8页，共91页，2023年，2月20日，星期四非对称孪生分子也称为双效作用药物或杂化物也称为共生设计一种以两个不同的药效结构单元结合形成杂化分子以一个具有两种药理作用的化合物为先导化合物，对其进行优化第9页，共91页，2023年，2月20日，星期四共生设计法第10页，共91页，2023年，2月20日，星期四共生设计第11页，共91页，2023年，2月20日，星期四共生设计的优点在于药物的药代动力学方面（吸收，分布代谢如果孪生药物在体内不分解，那么作用机制可能：A：对同分子孪生药物来说，特别是当靶蛋白以二聚体形式存在时，可以相信是两个药效结构单位与对称的生物大分子相互作用第12页，共91页，2023年，2月20日，星期四B产生新的药理作用第13页，共91页，2023年，2月20日，星期四2同分子孪生药物2.1天然产物的对称性：HIV蛋白酶，血红蛋白，胰岛素DNA第14页，共91页，2023年，2月20日，星期四LOBELANINE治疗吸毒第15页，共91页，2023年，2月20日，星期四SPARTEINE治疗格雷夫病第16页，共91页，2023年，2月20日，星期四异谷树碱第17页，共91页，2023年，2月20日，星期四双香豆素第18页，共91页，2023年，2月20日，星期四棉酚第19页，共91页，2023年，2月20日，星期四2.2作用于受体的孪生分子两个相同结构单位构成的孪生分子，作为受体的配体，与相应的单体相比，能提高对受体的亲和性或选择性第20页，共91页，2023年，2月20日，星期四第21页，共91页，2023年，2月20日，星期四第22页，共91页，2023年，2月20日，星期四第23页，共91页，2023年，2月20日，星期四PAF拮抗剂（抗血小板）第24页，共91页，2023年，2月20日，星期四第25页，共91页，2023年，2月20日，星期四第26页，共91页，2023年，2月20日，星期四二聚体是单体活性的10倍第27页，共91页，2023年，2月20日，星期四第28页，共91页，2023年，2月20日，星期四2.3对酶具有抑制作用的孪生药物当酶形成对成的同型二聚体或四聚体时，其活性部位也具有高度的对称性，因此对称性抑制剂也相应与酶的对称结合不为结合第29页，共91页，2023年，2月20日，星期四HIV蛋白酶对称性第30页，共91页，2023年，2月20日，星期四HIV蛋白酶对称性第31页，共91页，2023年，2月20日，星期四HIV蛋白酶对称性第32页，共91页，2023年，2月20日，星期四蛋白激酶抑制剂（抗肿瘤）第33页，共91页，2023年，2月20日，星期四蛋白激酶抑制剂（抗肿瘤）第34页，共91页，2023年，2月20日，星期四蛋白激酶抑制剂（抗肿瘤）第35页，共91页，2023年，2月20日，星期四第36页，共91页，2023年，2月20日，星期四第37页，共91页，2023年，2月20日，星期四第38页，共91页，2023年，2月20日，星期四第39页，共91页，2023年，2月20日，星期四2.4作为DNA配体的孪生药物DNA是抗癌药物的重要靶点通过嵌入而与DNA分子结合的小分子化合物，为了更好与DNA结合，要求分子中具有多环体系DNA具有对称性，因此要求配体也具有对称结构特别是具有对称多胺侧链的多环化合物第40页，共91页，2023年，2月20日，星期四第41页，共91页，2023年，2月20日，星期四第42页，共91页，2023年，2月20日，星期四第43页，共91页，2023年，2月20日，星期四五脒和双脒基苯并咪唑与DNA小沟结合，对AT-碱基丰富的区域显示更高的亲和性另外，苯并咪唑环间含有偶数亚甲基的化合物，比含奇数亚甲基化合物显示更高的亲和力第44页，共91页，2023年，2月20日，星期四对拓扑异构酶具有作用第45页，共91页，2023年，2月20日，星期四2.5有药理活性的其他分子孪生药物洗必泰是有效的防腐剂六氯苯比其单体活性高毒性低TCDD和百草快毒性很强Sulbutiaminepyritinol分别是B1，B2的孪生物第46页，共91页，2023年，2月20日，星期四第47页，共91页，2023年，2月20日，星期四第48页，共91页，2023年，2月20日，星期四第49页，共91页，2023年，2月20日，星期四双喹啉类药物—抗疟疾作用活性高低取决于两个杂环间的连接集团的性质和长度第50页，共91页，2023年，2月20日，星期四第51页，共91页，2023年，2月20日，星期四甲丙氨醛具有抗焦虑和抗癫痫作用戒酒硫用于酒精中毒PROBUCOL降低胆固醇CROMOLYN治疗哮喘第52页，共91页，2023年，2月20日，星期四第53页，共91页，2023年，2月20日，星期四第54页，共91页，2023年，2月20日，星期四第55页，共91页，2023年，2月20日，星期四第56页，共91页，2023年，2月20日，星期四3，两种不同结构单位构成的孪生分子—双效作用双效作用是指作用于两种不同的受体酶或者一种酶和一种受体通常具有协同作用第57页，共91页，2023年，2月20日，星期四作用两种不同受体的杂化化合物第58页，共91页，2023年，2月20日，星期四第59页，共91页，2023年，2月20日，星期四第60页，共91页，2023年，2月20日，星期四第61页，共91页，2023年，2月20日，星期四第62页，共91页，2023年，2月20日，星期四第63页，共91页，2023年，2月20日，星期四第64页，共91页，2023年，2月20日，星期四第65页，共91页，2023年，2月20日，星期四第66页，共91页，2023年，2月20日，星期四物质P和腺苷受体的活化会产生同样的药理活性（降低血压和痛觉丧失），黄嘌呤和物质P的五肽末端结合，得到对上述两种受体具有相似亲和性的孪生药物第67页，共91页，2023年，2月20日，星期四第68页，共91页，2023年，2月20日，星期四过氧化物酶体增生激活受体（PPARS）是核受体超家族成员。FIBRATE和格利酮药物分别通过上述PPARα,PPARβ起作用导致了新一代双效作用的药物第69页，共91页，2023年，2月20日，星期四第70页，共91页，2023年，2月20日，星期四第71页，共91页，2023年，2月20日，星期四3.2作为酶抑制剂的杂化化合物两种不同的酶是:两种不同的同功酶;同一酶系列中的两种酶抑制剂药效基团相似的两种酶第72页，共91页，2023年，2月20日，星期四环氧化酶和5-脂氧酶(5-LO)是前列腺素和白三烯类合成的限速步骤的催化酶,这两种酶的双效抑制作用比非甾体抗炎药物更加安全的抗炎药物正在研究中第73页，共91页，2023年，2月20日，星期四第74页，共91页，2023年，2月20日，星期四NRTIS与HIVPR联合使用时非常有效,但毒性也增加主要研究和非核苷逆转录酶抑制剂的杂合物第75页，共91页，2023年，2月20日，星期四第76页，共91页，2023年，2月20日，星期四两个著名的ACHE结合在一起第77页，共91页，2023年，2月20日，星期四与酶的活性部位和周围部位相互作用的两个药效基团结合而成第78页，共91页，2023年，2月20日，星期四3.3作用于一种受体和一种酶的杂化化合物同时作用于一种受体和一种酶的杂化化合物,可能产生协同作用对血栓素A2具有抑制作用的dibenzoxepin衍生物具有以上作用,TXA2对血小板凝聚和血管平滑肌收缩具有强烈的作用通过抑制TXA2的合成(抑制TXA2合成酶(TxS)的作用)和选择性阻断TXA2受体,阻止了血栓的形成第79页，共91页，2023年，2月20日，星期四第80页，共91页，2023年，2月20日，星期四第81页，共91页，2023年，2月20日，星期四第82页，共91页，2023年，2月20日，星期四第83页，共91页，2023年，2月20日，星期四3.4其他的双效