药物化学阿片样镇痛药

药物化学阿片样镇痛药第1页/共56页第2页/共56页第3页/共56页成瘾性

表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。

戒断症状

停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。第4页/共56页第5页/共56页第6页/共56页非甾体抗炎药等可待因等吗啡等癌痛药物治疗的三阶梯疗法

世界卫生组织设计的简单、有效、公认、合理的阶梯疗法可以使90%癌症患者的疼痛得到有效的缓解，75％以上的晚期癌症患者疼痛得以解除。

第7页/共56页l．轻度癌痛一般可以忍受，能正常生活、睡眠基本不受干扰，应按照第一阶梯治疗。

第一阶梯治疗原则上是口服非甾体类抗炎镇痛药，该类镇痛药作用于末梢，具有解热镇痛抗炎的效果，能抑制下丘脑前列腺素合成酶的生成，减少前列腺素E的合成与释放，对前列腺素含量较高的骨转移患者的疼痛非常有效。代表药有阿司匹林、扑热息痛、扶他林等。在治疗中还应经常更换药物种类，如优散痛、布洛芬、芬布芬等，以减少胃肠道并发症及不良反应。

第8页/共56页2．中度的癌痛常为持续性疼痛，睡眠已受到干扰，食欲有所减退。此类疼痛患者需应用镇痛药物，但用药原则上应采取逐步向第二阶梯过渡的原则。在给予非甾体类抗炎镇痛药的同时，辅助给予镇痛药，如曲马多或弱效阿片类镇痛药，如可待因、右旋丙氧芬等。晚间可服用安定药和催眠药等。痛力克是一种非自体类强力止痛及中度抗炎解热新药，主要是通过抑制前列腺素的合成，可与阿片受体结合，无成瘾性。30mg的痛力克止痛作用相当于12mg吗啡，它是用于中度癌痛疗效较好的药物。第9页/共56页3．重度或难以忍受的剧烈疼痛睡眠和饮食受到严重干扰，晚间人睡困难、疼痛加剧。此时用一般镇痛药已基本无效，用其他镇痛药或弱效阿片类镇痛药已起不到镇痛作用。重度的剧烈疼痛应由第二阶梯向第三阶梯治疗过渡，正规使用强效阿片类镇痛药

。

目前口服药中较常用的是美施康定（即吗啡控释片），每片含吗啡30mg，每次l－2片，每12h口服一次，若不能口服时，可经肛门给药。其他强效阿片类镇痛药有吗啡、盐酸二氢埃托啡、美散酮、哌替啶、芬太尼、叔丁啡、丁丙诺啡、左吗喃等。镇痛新为吗啡烷类合成药，激动κ阿片受体拮抗μ阿片受体，对呼吸抑制弱，依赖性小，镇痛强度为吗啡的l／4－l／3，可长期服用，口服每次25－50mg，必要时每3－4h服1次。

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第一节吗啡及相关的阿片样激动剂一、天然阿片生物碱类

阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。在含有的20多种生物碱中吗啡（morphine）和可待因（codeine)含量最多，为用于临床的镇痛药。第11页/共56页第12页/共56页吗啡的立体结构(5α,6α)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的“T”形。P-236第13页/共56页伪吗啡N-氧化吗啡 理化性质：不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的pH有关系，在酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），在中性或碱性条件下极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此反应。P-237第14页/共56页

暗紫色阿扑吗啡显色鉴别反应：①盐酸吗啡水溶液与三氯化铁试液反应显蓝色；与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色；与钼硫酸试液反应呈紫色。②盐酸吗啡水溶液加入稀铁氰化钾试液后再与三氯化铁试液反应，生成蓝色的亚铁氰化铁。区别可待因。③吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡，阿扑吗啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。用于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡。P-237第15页/共56页2-亚硝基吗啡 ④吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待因中混入的微量吗啡。第16页/共56页 应用：μ受体强激动剂，镇痛作用强。中小剂量可用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛，同时还有镇静作用。可引起呕吐、呼吸抑制等不良反应，连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产生戒断症状。

解救：使用过量可用纳洛酮解救。第17页/共56页第18页/共56页第19页/共56页磷酸可待因（CodeinePhosphate）

化学名称：（5α,6α）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水合物。

旋光：左旋性。

鉴别：水溶液加氨试液后不生成沉淀。可与盐酸吗啡、盐酸乙基吗啡相区别.与含亚硒酸的硫酸试液反应即显绿色，逐渐变为蓝色，此反应可与其它阿片生物碱相区别。P-238第20页/共56页

稳定性：无游离酚羟基，较稳定。代谢：经O-脱甲基生成吗啡，作为代谢物的吗啡在可待因镇痛作用方面起重要作用。P-239第21页/共56页二、早期对吗啡的结构修饰酚羟基醇羟基双键氢原子醚键叔氨基P-239第22页/共56页P-240第23页/共56页烯丙吗啡具有激动-拮抗双重作用，在μ受体上可以拮抗吗啡的全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用，主要来自对κ受体的激动活性，而且几乎无成瘾性，但在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不作为镇痛药物使用。P-241第24页/共56页高效μ受体激动剂P-242蒂巴因第25页/共56页二氢埃托啡二氢埃托啡的镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力很大。P-242第26页/共56页C9，C13和C14

的绝对构型与天然吗啡相同，B／C环顺式，与吗啡构象相似。其酒石酸盐用于临床，作用为吗啡的10倍。

第二节、其他的μ激动剂（合成镇痛药）（一）吗啡喃类左啡诺的构象P-243第27页/共56页左啡诺的构象吗啡的构象第28页/共56页μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小

布托啡诺P-243第29页/共56页（二）苯吗喃类喷他佐辛，为κ受体激动剂，为μ受体弱拮抗剂非那左辛，为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用P-243第30页/共56页苯吗喃类吗啡的构象第31页/共56页吗啡1938年意外发现，为典型的μ受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l／6～l／8，作用时间较短。

（三）哌啶（Piperidines）类4-苯基哌啶类哌替啶P-245第32页/共56页作用与吗啡相当作用是吗啡的5倍P-245第33页/共56页4-苯胺基哌啶类芬太尼为μ阿片受体激动剂，镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍。P-246第34页/共56页羟甲芬太尼，我国研究发现，活性为吗啡的6000倍。P-246第35页/共56页名称ED50(mg/kg)相对强度LD50(mg/kg)治疗指数LD50/ED50哌替啶6.0129.04.8芬太尼0.0115503.177阿芬太尼0.04413747.51080舒芬太尼0.00071850017.925200卡芬太尼0.00034178003.410000半数有效量半数致死量治疗指数第36页/共56页盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）代表药物：化学名称：1-甲基-4-苯基哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐，度冷丁。特征反应：其水溶液与苦味酸（三硝基苯酚）的乙醇溶液反应，生成黄色哌替啶苦味酸盐沉淀。

P-247第37页/共56页哌替啶酸去甲基哌替啶副作用大去甲哌替啶酸代谢P-247第38页/共56页枸橼酸芬太尼（FentanylCitrate）化学名称：N-苯基-N-[1-（2-苯乙基）哌啶-4-基]丙酰胺枸橼酸盐作用：具有高效，高亲脂性和作用时间短的特点。镇痛作用发生快，镇痛作用强于吗啡75-100倍。应用：临床用于外科手术中和手术后的镇痛药，与麻醉药合用作为辅助麻醉用药。临床上用于癌症等止痛。P-248第39页/共56页左旋体镇痛作用强，为μ受体激动剂，作用与吗啡相当

*（四）氨基酮类美沙酮1946年美沙酮构象哌替啶构象P-248第40页/共56页右丙氧芬，1957年右丙氧芬的构象 也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的1／15。P-249第41页/共56页代表药物盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）化学名称：6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮盐酸盐。鉴别反应：水溶液与甲基橙试液反应生成黄色复盐沉淀。P-249第42页/共56页制备美沙酮异美沙酮P-249第43页/共56页代谢P-250第44页/共56页（五）环己烷衍生物盐酸曲马多（tramadolhydrochloride）作用：为弱μ受体激动剂，几无成瘾性应用：临床可代替吗啡用于中度术后或慢性疼痛的镇痛。

P-250第45页/共56页（六）氨基四氢萘类地佐辛（Dezocine，Dalgan）作用：为混合型激动-拮抗剂。分子中有伯胺结构，其它非肽类阿片样镇痛药均含叔胺结构。地佐辛镇痛作用与吗啡相当。

应用：临床用于中度至重度疼痛止痛。

P-251第46页/共56页一、阿片样拮抗剂盐酸纳洛酮（NaloxoneHydrochloride）1）化学名：4,5-环氧-3,14-二羟基-17-（2-丙烯基）吗啡喃-6-酮盐酸盐。2）作用：阿片受体特异拮抗剂，可以有效的拮抗具有激动活性或混合的激动，拮抗活性的阿片样镇痛药的作用。

3）应用：用于当天然的或合成镇痛药过量时引起的呼吸抑制的解救。第三节阿片样拮抗剂和阿片样激动/拮抗剂P-241第47页/共56页盐酸纳曲酮

（NaltrexoneHydrochloride）化学名称：17-（环丙烷甲基）-4,5-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐。作用：为阿片受体特异拮抗剂，作用与纳洛酮相似，但作用较强且维持时间长。应用：临床用于解救吗啡类药物中毒，它还是研究阿片受体的工具药物。P-241第48页/共56页二、阿片样激动/拮抗剂布托啡诺喷他左辛环佐辛纳布啡P-241P-243P-243P-243第49页/共56页一、阿片受体第四节阿片受体和内源性阿片样肽类受体受体2亚型1亚型调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点控制呼吸抑制作用等吗啡等2亚型1亚型成瘾性小，镇痛作用也不明显肽类受体2亚型1亚型镇痛作用介于和之间，有致焦虑作用喷他佐辛等3亚型第50页/共56页二、内源性阿片样肽类Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-151015Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu20253031强啡肽(dynorphin)Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln15101517β-内啡肽(β-Endorphin)Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu亮氨酸脑啡肽(leu-enkephalin)Tyr-Gly-Gly-Phe-Met甲硫氨酸脑啡肽(met-enkephlin)P-252第51页/共56页第五节阿片样镇痛药的结构-活性关系μ