一、国内抗菌药的不良反应概述

一、国内抗菌药的不良反响概况我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步WTO调查：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%〔国际仅30%〕第二页，共六十五页。另一组统计：世界抗菌药市场平均年增长率约8%中国〔16城市样本医院统计)

曹文庄司长中国药字2004.11.801时间增幅2000年13.61%2001年0.81%2002年6.91%2003年26.92%第三页，共六十五页。1984~1998期刊报告抗菌药不良反响病例〔共17000例〕药物不良反应病例数死亡数（%）过敏性休克数（%）青霉素1093（2.7)28(25.7)头孢菌素类2763(1.1)31(11.2)氨基糖苷类1327(5.3)22(16.7)大环内酯类601(1.6)10(16.7)第四页，共六十五页。药物不良反应病例数死亡数（%）过敏性休克数（%）其它(林可)82（36）7(均为林可）19(林可18)(52.8)磺胺类372(5.4)4(10.8)呋喃唑酮1730(0)1(0.6)甲硝唑1381(0.7)6(4.3)氟奎诺酮802(1.1)14(7.8)合计1187(7%)26(2.1)123(10.4)第五页，共六十五页。抗菌药物不良反响个案占ADR总数比

国家药品不良反响监测中心时间ADR报告数抗菌药数(%)报告单位/LO1984~1998170001187（7）王鲁平等(1999)1996.1~1997.61153279(ß-内酰胺）(24)解放军总医院1998.7~2002.6105（过敏性休克）48(45.71)广州市第一人民医院2003.1~10.0634162(34.32)广东省药品不良反应检测中心第六页，共六十五页。二、常用抗菌药的主要不良反响〔一〕ß-内酰胺类1.青霉素类：临床表现：过敏反响〔皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见〕皮疹：氨苄西林〔10%~20%〕过敏性休克：青霉素〔0.004%~0.015%),病死率5%~10%胃肠道：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。阿莫西林〔约3%〕第七页，共六十五页。神经系统反响〔青霉素脑病〕——见于高剂量应用或肾功能减退患者局部刺激性：静脉炎、注射部位疼痛及硬结2.头孢菌素类：过敏反响：以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。胃肠道反响：口服制剂较多见〔恶心、呕吐、腹泻〕，头孢哌酮亦较常见。局部刺激性：肌注时局部肌肉疼痛血液系统等：低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反响〔头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢〕第八页，共六十五页。孔戴艳等〔2001)收集文献报道共330例变态反响131例〔39.7%〕肾毒性130例〔34.9%〕其中头孢拉定引起血尿78例血液系统27例(8.18%)消化系统11例(3.33%)神经系统9例(2.73%)第九页，共六十五页。头孢拉定静滴致血尿18例谭志萍等〔药物不良反响杂志2002.〔6〕.371〕本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例为>20岁以上成人血尿出现时间分布用药过程时间分布构成比（%）10-30min>30min（静滴后）>1h(静滴后）静滴期间2002(11.11)静滴完毕014216(88.89)合计2（11.11）1(77.78)2(11.11)18(100)第十页，共六十五页。头孢拉定静脉滴注引起血尿报道血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天报告者例数文献糜丽珍16医学理论与实践1996.9(8):375黎锵5广州医药1996.270000093):16万金意6药物不良反应杂志2001.03（3）：194谭志萍等18药物不良反应杂志2002.4(6):371李翠昌中国医院药学杂志1998.18(2):90柳文兰3海南医药1996，(1):60第十一页，共六十五页。原因：用量偏大50-100/kg/d,一次滴完药液浓度较高，4-6克溶于250ml0.9生理盐水药物过敏药品质量不同厂家产品差异机理：1.头孢拉定80%—-90%原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管2.间质性肾炎第十二页，共六十五页。亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不良反响临床病症：精神病症：谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差神经病症：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作机理：尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用〔单用与合用无明显差异〕抑制神经系统中的γ氨基丁酸〔GABA)第十三页，共六十五页。影响因素：用法、用量：静滴>4g/d，发生率高〔2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率10.3%)患者病理及生理状况：已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下儿童慎用第十四页，共六十五页。头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢致低凝血酶原症及戒酒硫样反响机理羧酶〔carboxylase)

*前凝血酶原凝血酶原(preprothrombin)vitK凝血酶*甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合含甲硫回唑头孢菌素第十五页，共六十五页。

乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶戒酒硫〔甲硫四唑环〕乙醇乙醛乙酸CO2+H2O*戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂(-)第十六页，共六十五页。氨基糖苷类肾毒性：主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞〔早期尿中可见ß2微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等〕毒性：新霉素≥庆大霉素≥妥布霉素≥阿米卡星≥替米星>链霉素发生率：庆大霉素2%-10%阿米卡星3.4%-9.4%有报告，庆大霉素、阿米卡星、西索米星肾毒性未见差异，约10%。第十七页，共六十五页。耳毒性：前庭功能失调：临床上表现为眩晕、平衡失调程度：链霉素>庆大霉素>妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素>奈替米星耳蜗神经损害：临床表现为听力减退耳聋程度：新霉素≥阿米卡星=卡那霉素〉妥布霉素=庆大霉素=链霉素〉奈替米星发生率：报告不等，〔可能与检测方法灵敏度有关〕第十八页，共六十五页。近年〔2002〕一篇耳毒性报道68例应用庆大霉素患者用法用量：80mgim或静滴每日2次，连用≥5天结果：18例〔26%〕发生听力下降，主要表现在高频区18例听力损伤者总量平均为1013mg，低于全组平均用量第十九页，共六十五页。耳毒性机理：1、剂量相关说：药物分布内耳淋巴药浓度高血药浓度内耳淋巴药浓度内耳柯蒂器内、外毛细胞〔功能损害〕内、外毛细胞〔器质损害〕永久性耳聋影响因素：连用氨基糖苷类抗生素；与其他耳毒性药物的合用〔利尿剂、万古霉素〕；肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长2、遗传基因突变：线粒体DNA1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。第二十页，共六十五页。大环内酯类抗生素14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素〔美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等本类药物不良反响较轻、严重不良反响较少。主要的不良反响有:胃肠道反响：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。新大环内酯类胃肠道反响：卡拉霉素10.6%罗红霉素3.1%,阿齐霉素9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反响也比红霉素轻第二十一页，共六十五页。红霉素引起胃肠蠕动增加与血药浓度相关图第二十二页，共六十五页。第二十三页，共六十五页。四环素类抗生素常用药物：四环素、多西环素〔强力霉素〕、米诺环素等。胃肠道反响：食道烧灼感、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等机理：局部刺激性；肠道菌群失调(腹泻〕肝毒性：“肝炎样病症〞偶可见于用药10d后，停药后可消失。四环素大剂量静滴〔>2g/d〕可致急性肝细胞坏死第二十四页，共六十五页。肾毒性：多西环素、米诺环素较少见。肾功能不全者因能加重氮质血症使尿毒症加重。禁用四环素，慎用多西环素、米诺环素牙齿及骨骼影响：妊娠、哺乳妇及儿童禁用神经系统毒性：主要见于米诺环素。临床表现有前庭功能障碍〔眩晕、耳鸣、共济失调、恶心、呕吐等〕,发生率4.5%-96%。多发生于用药后3d,停药后消失。第二十五页，共六十五页。林可霉素与克林霉素胃肠道反响：恶心、呕吐、腹痛、腹泻腹泻率：林克霉素10%-15%，克林霉素4%-7%机理：直接刺激、肠道菌群失调注意：假膜性肠炎〔艰难梭菌大量繁殖产生外毒素所致〕口服发生率比静脉给药者高3-4倍，可用口服甲硝唑治疗过敏反响：皮疹、药物热林可霉素大剂量及快速静脉给药可引起血压下降及心电图变化，故不可静脉推注第二十六页，共六十五页。氟喹诺酮类〔沙星类〕近年来较广泛应用的人工合成抗菌药不良反响发生率约10%〔有报道高达13.8%〕主要不良反响：消化系统及神经系统反响，其发生率各报道差异大消化系统：4.3%-20.0%神经系统：2.0%-16%其它不良反响：造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少泌尿系统：血尿、肾功能损害过敏反响：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性休克光敏反响、软骨损伤及肌腱炎第二十七页，共六十五页。氟喹诺酮类药物治疗1191例感染性不良反响发生率

自温州医学院报不良反应例数（%）不良反应例数（%）消化系统51(4.3)神经系统123(10.3)恶心呕吐21(1.8)失眠57(4.8)腹泻腹痛13(1.1)焦虑16(1.3)消化道出血9(0.8)急性锥体外系反应11(0.9)肝功能异常8(0.7)剧烈头痛9(0.8）过敏反应21(1.8)眩晕4(0.3)心血管系统反应13(1.1)癫痫发作3(0.3)泌尿系统16(1.3)帕金森氏症2(0.2)血液系统15(1.3)第二十八页，共六十五页。喹诺酮类药物不良反响朱燕〔药物流行病学杂志2004.13(6)333〕喹诺酮类药物不良反响发生率依次为：消化系统>变态反响>神经系统>循环系统>泌尿系统>肝脏毒性>特殊不良反响第二十九页，共六十五页。甲磺酸左氧氟沙星〔利复星〕致全血细胞减少1例中国新药杂志2004(9)用法用量：0.2tid口服服药2d出现皮疹，停药1d消退，2天后病人自服利复星0.2,tid,皮疹再次出现，发热39.5℃全血减少：WBC1.2×109L-1中性粒细胞0.49×109L-1RBC3.04×1012L-1Hb104gL-1红细胞正细胞正色素性PLt89×109L-1停药及对症治疗，2d后各种血细胞数上升，8d后完全恢复第三十页，共六十五页。喹诺酮类药物不良反响周莜青等〔国外医学抗生素分册2004.12)“解放军全军药品不良反响监察中心〞数据库资料：喹诺酮类药物不良反响报告共452例。其中严重不良反响68例，包括：严重皮疹(45.5%)肝损害(7.4%)心血管病症(20.6%)肾损害(5.9%)中枢神经系统病症(19.1%)头痛(4.0%)消化系统病症(13.2%)过敏性休克(2.9%)高热(11.8%)听力下降〔1.5%)

第三十一页，共六十五页。氟喹诺酮类主要不良反响发生机制1.胃肠道反响：口服制剂较常见，与其结构无明显关系2.中枢神经系统反响：直接作用与GABA受体结合导致中枢神经系统兴奋3.过敏反响〔后述〕4.肝肾损害：肝损害主要为谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，其机制尚不清楚肾损害主要表现：血清肌酐及尿素氮升高，间质性肾炎，急性肾功能不全〔过敏或直接损害〕血尿---结晶性血尿〔点滴速度与剂量有关或尿PH>7时易发生，用药时宜多喝水第三十二页，共六十五页。磺胺类、甲氧苄啶TMP及呋喃类全身应用的磺胺：变态反响：最常见皮疹。严重者可发生渗出性多形红斑，剥脱性皮炎。一般在用药后7-10d内出现造血系统：1.粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症，偶可发生再生障碍性贫血2.溶血性贫血及血红蛋白尿、G6PD缺乏者易发生第三十三页，共六十五页。肝、肾损害：黄疸、肝功能减退、严重者急性肝坏死结晶尿、血尿、管型尿。结晶尿、血尿与磺胺溶解度有关疗程长或剂量大时应与碳酸氢钠同服并多喝水其它：胃肠道病症〔恶心、呕吐、胃纳差等〕、中枢神经系统病症〔精神错乱、定向障碍、幻觉、欣快感等〕第三十四页，共六十五页。甲氧苄啶常与磺胺制成复合制剂；近年也有与头孢氨苄或头孢羧氨苄制成的复方制剂。用药前应注意各组份的不良反响常见不良反响：胃肠道反响：恶心、呕吐、食欲不振过敏反响：搔痒、皮疹、偶见渗出性多形红斑血液系统：白细胞减少、血小板减少、正性血红细胞性贫血第三十五页，共六十五页。机理：TMP(-)

二氢叶酸复原酶二氢叶酸四氢叶酸供1C单位

DNA合成抑制二氢叶酸复原酶，致四氢叶酸缺乏，可用叶酸制剂治疗

第三十六页，共六十五页。呋喃类：供全身应用——呋喃坦丁、呋喃唑酮胃肠道反响：恶心、呕吐、胃纳差、腹泻过敏反响：皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增加、粒细胞减少等中枢神经系统反响：头痛、头晕、嗜睡、眼球震颤等第三十七页，共六十五页。间质性肺炎及肺纤维化：主要见于长期应用呋喃坦叮者〔6个月或以上〕戒酒硫样反响：服药期间饮酒或含酒精饮料可出现〔呋喃唑酮〕多发性神经炎：肾功能减退或长期服用呋喃类药物者发生急性溶血性贫血：1个月内新生儿，妊娠妇哺乳妇均可因胎儿或新生儿酶系发育未全而发生溶血性贫血，G6PD缺乏者尤易发生第三十八页，共六十五页。甲硝唑与替硝唑本类药物对厌氧菌由强大的杀菌力，为治疗原虫及厌氧菌干扰的重要选用药物胃肠道反响：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、口腔金属味，甲硝唑比替硝唑多见过敏反响：皮疹、荨麻疹及血管神经性水肿，偶见粒细胞减少神经系统反响：头晕、头痛、共济失调，甲硝唑用量>300mg/kg/d时可引起癫痫大发作及周围神经病变〔肢端麻木、感觉异常〕第三十九页，共六十五页。抗菌药物变态反响发生机理：变态反响是抗菌药物最常见的不良反响之一，几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异机理：在接触药物药物〔半抗原〕产生各型抗体全抗原致敏体内蛋白致敏淋巴细胞〔偶体外〕

各型变态反响

第四十页，共六十五页。各型变态反响发生机制变态反应类型参与反应抗体机制临床主要表现ⅠIgE过敏原与IgE接触，胞内CAMP下降，肥大细胞大量释放组胺过敏性休克荨麻疹支气管哮喘喉头水肿ⅡIgGIgMIgA吸附细胞表面的过敏原与相应的抗体结合，，再补体参与下引起细胞破坏和溶解溶血性贫血白细胞减少血小板减少第四十一页，共六十五页。变态反应类型参与反应抗体机制临床主要表现ⅢIgG过敏原与IgG结合成可溶性复合物，沉积毛细血管壁，激活补体系统，释放各种炎症因子血清样反应Ⅳ致敏淋巴细胞淋巴细胞在局部被激活，产生淋巴因子，单核细胞浸润性炎症接触性皮炎（迟发反应）第四十二页，共六十五页。173例药疹可疑致敏药物的分类摘自栾红等药物不良反响杂志2002.4(5).299药物例数（%）青霉素类86(49.7%)头孢霉素类5(2.9%)大环内酯类1(0.6%)喹诺酮类4(2.3%)磺胺类15(8.7%)呋喃类7(2%)甲硝唑2(1.2%)异烟肼1(0.6%)利巴韦林1(0.6%)合计122第四十三页，共六十五页。173例药疹临床分型及其他病症情况摘自栾红等〔2002〕疹型例数发热例数（%）肝、肾损害例数(%)发疹型8423(27.4)39(46.4)荨麻疹型228(36.4)7(31.8)多性红斑型2010(50)19(95)红皮病型135(38.5)2(15.4)固定型71(14.3)2(28.6)其它255(38.5)7合计17351(29.5)77(44.5)第四十四页，共六十五页。抗菌药物对中枢神经系统毒性及机理1、对大脑皮质直接刺激——青霉素2、抑制脑中GABA与其受体结合——亚胺培南/西司他丁、氟喹诺酮类3、精神病症：氯霉素、青霉素〔普鲁卡因青霉素〕、环丝氨酸异烟肼等4、其他：甲硝唑、第四十五页，共六十五页。机理：i.v.青霉素剂量过大或滴速过快血药浓度增高血浆蛋白结合力↓游离药浓度↑脑脊液浓度高〔＞8μ/ml)脑膜刺激症〔青霉素脑病〕第四十六页，共六十五页。GABAGABA受体结合降低中枢兴奋性功能下降、兴奋性升高亚安培南/西司他丁氟喹诺酮类脑中药物浓度过高〔抑制〕第四十七页，共六十五页。氟喹诺酮类中枢神经系统反响的比率：氟罗沙星＞曲伐沙星＞格帕沙星＞诺氟沙星＞司氟沙星＞环丙沙星＞依诺沙星＞氧氟沙星＞倍氟沙星＞左氧氟沙星动物实验引起惊厥：环丙沙星＞氧氟沙星＞左氧氟沙星该惊厥可用安定对抗〔2004.第四十八页，共六十五页。精神病症：机制未明其它：硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与脑脊液浓度高有关更高88替硝唑>9043甲硝唑脑膜炎无炎症脑脊液浓度（与血药浓度比%）药物替硝唑禁用于有器质性神经系统患者甲硝唑，慎用第四十九页，共六十五页。引起凝血机制异常的抗菌药及其机理凝血酶原减少与VitK合成有关血小板凝集功能异常第五十页，共六十五页。凝血酶原减少机理1、抑制肠内菌群，VitK减少2、干扰VitK参与的羧化反响前凝血酶原VitK羧酶凝血酶原含甲硫四唑环头孢菌素〔头孢哌酮、头孢曼多及拉氧头孢〕结构与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合依赖VitK的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平降低第五十一页，共六十五页。血小板凝集功能下降血小板〔膜受体〕▲ADP(＋)血小板凝集▲ADP(＋)为诱导血小板凝集冲动因子药物〔与膜结合阻断ADP与膜上特异性受体结合〕药物：青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向第五十二页，共六十五页。抗菌药肝损害的机理1、直接对肝细胞的毒性：四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成↓脂类肝内沉积脂肪肝抗结核药：利福平、异烟肼、PAS、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺异烟肼乙酰化异烟酸乙酰肼〔肝损害〕乙酰化快代谢型者，肝损害较多见第五十三页，共六十五页。2、变态反响型肝损害红霉素酯化剂〔郁胆型黄疸〕呋喃唑酮、呋喃妥因β-内酰胺类氟喹诺酮类林可霉素3、直接毒性与变态反响兼有：磺胺类第五十四页，共六十五页。抗菌药肾损害作用机理肾功能损害因素：1、肾小管病变——与药物通过肾小管浓度高有关2、变态反响——间质性肾炎3、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾小球滤过率减少4、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、堵塞型肾病第五十五页，共六十五页。肾小管损害：氨基糖苷类、多粘菌素、一代头孢〔头孢噻吩，头孢唑啉等〕，与用量有关氨基糖苷刷边膜的磷脂肌醇〔肾小管细胞〕结合沉积溶酶体形成髓样小体溶酶体膜破裂线粒体损害，细胞死亡临床上尿中可见β2微球蛋白、管型及溶酶体水解酶第五十六页，共六十五页。结晶阻塞肾小管：与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长磺胺：酸性尿时可析出结晶〔碱化尿液〕氟喹诺酮类：中性及碱性尿〔PH＞7〕时易析出结晶阿昔洛韦：用药期间宜多饮水，保持24小时排尿量1200ml以上

第五十七页，共六十五页。三、抗菌药不良反响防治根本原那么抗菌药物种类繁多，种类达数千种，涉及的不良反响也广泛，此题仅涉及它们的防治根本原那么〔一〕、抗菌药物不良反响类型1、A型〔量变型异常〕：由药理作用增强所致。特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后病症可减轻；抗菌药物的不良反响以A型反响的毒性反响较常见，包括