门脉高压食管静脉曲张出血的治疗进展

门脉高压食管静脉曲张出血的治疗进展第1页，共32页，2023年，2月20日，星期四一、门脉高压形成原理的简要复习：

（一）门脉阻力增加（后向血流学说）（二）门脉血流量增加（前向血流学说）第2页，共32页，2023年，2月20日，星期四肝脏再生结节压迫肝静脉小支↓门脉阻力和交感神经张力↑（后向血流）60%↓门脉高压↓门体分流↓有效肝血流量↓↓血管舒张物质含量增加↓内脏小动脉阻力降低外周血管阻力降低↓内脏血流量增加(前向血流)40%↓静脉回流量增加↓心输出量增加肝硬化门脉高压形成原理示意图第3页，共32页，2023年，2月20日，星期四二、肝硬化门脉高压症治疗观念的转变：1、内科治疗不但必要，而且可行。2、早期、持续、联合治疗是当前大势所趋的方向。三、EVB时内科疗法（一）垂体后叶素（或血管加压素）1、作用机制：（1）收缩肝A：使肝A血流量↓→门脉压↓（2）直接收缩内脏血管床小A和毛细血管前括的肌：内脏循环血量↓→门脉血流量↓（3）明显减低食管曲张静脉和胃左静脉的血流灌注：降低曲张静脉壁的压力和张力，减少曲张静脉破裂出血的危险。第4页，共32页，2023年，2月20日，星期四2、临床应用：一般主张先用50%G·S20μ+垂体10μ，静脉缓推（10分钟以上），然后再以0.2~0.4μ/分持续静滴24h，如无再出血则剂量减半维持12h，止血率在50~75%之间。近年也有人主张直接用小剂量（0.1μ/分）持续静滴24~48h，副作用减少，止血效果亦较好。还有人倡用垂体20μ+N.S40μ，腹腔注入，q-12h。3、副作用：对胃肠、肝、心脏、血压均有不良影响。4、联用血管扩张剂：不但可对抗垂体的副作用，还可增加降门脉压力作用。常联用：硝酸甘油0.6mg，1次/30分，连用6h；硝酸甘油5~10ug/分，持续静滴（15~20滴/分）；酚妥拉明0.1~0.2mg/分，持续静滴。第5页，共32页，2023年，2月20日，星期四表1血管加压素（VP）和安慰剂（C）的随机试验比较研究论文出血例数VP/C研究方法治疗方式出血控制率%死亡率%VPCVPCVPCMerigan196229/24盲性0.4μ/分，ivG.Siv550※9380Conn197517/16非盲0.4μ/分，iv一般止血药7125※4948Mallory198018/20非盲0.2-0.4μ/分，iv一般止血药4415※5655Soderlund199031/29盲性0.2-0.4μ/分，iv安慰剂9016※※1645※同VP比较，*P＜0.05，**P＜0.01，ScanJG1992,Soderlund.第6页，共32页，2023年，2月20日，星期四表2血管加压素（VP）和VP+硝酸甘油（VP+Ng）的比较同单用VP比较，*P＜0.05，**P＜0.01

研究论文出血例数研究方法治疗方法止血率%死亡率%副反应%VPVP+NgVPVP+NgVPVP+NgVPVP+NgTsai198619/20非盲0.6μ/分,ivVp+Ng0.6mg,舌下1次/30分2145※58555816※※Gimson198934/38非盲0.4μ/分,ivVp+Ng5ug/分,iv4468※38285113※※Bosch199535/30盲性0.4μ/分,ivVp+Ng10ug/分,iv5178※2623498※※第7页，共32页，2023年，2月20日，星期四（二）生长抑素类：善得定（Qctreotide）、施他林（Stilamin）、生长抑素（Somatostatin）1、选择性收缩内脏血管。2、抑制胰高糖素的释放。3、副作用少，对EVB疗效显著。第8页，共32页，2023年，2月20日，星期四表3奥曲肽和施他林对门脉血流动力学改变（X±S）注：内径为mm，血流速为cm/s，血流量为ml/min；与用药前比较，△P＜0.05，*P＜0.01（中华消化杂志，1997，中山医大任明）

门脉主干（PV）脾静脉（SV）肠系膜上静脉（SMV）内径血流速血流量内径血流速血流量内径血流速血流量用药前14.9±1.523.2±1.82590.1±785.410.9±1.924.1±9.81408.6±563.311.6±1.117.7±6.51157.4±468.5奥曲肽12.5±2.1△17.1±1.61318.5±270.29.1±1.9△14.7±2.1*567.3±188.6△9.6±2.7△13.7±0.6*610.5±260.3*施他林12.4±1.3△17.7±4.5△1294.6±297.3△8.8±0.8△15.9±4.1*593.2±128.4△10.2±2.2△15.3±1.5△734.1±249.5△第9页，共32页，2023年，2月20日，星期四15例患者，用奥曲肽前血浆胰高糖素为181.7±55.5pg/ml，用药后降为131.6±26.7pg/ml，平均下降28.4%，差异有非常显著性（P＜0.002）。用法：（1）善得定（奥曲肽）：先用0.1mg静推，然后以25ug/h持续静滴24h。（2）施他林：先用250ug静推，然后250ug/h持续静滴24~48h。（3）生长抑素：先用250ug静推，然后以250ug/h持续静滴24~48h。第10页，共32页，2023年，2月20日，星期四（最突出的结果是生长抑素组无副反应，血管加压素组副作用较大，为40~60%，但两组死亡率未因治疗而有所改变）。研究论文出血例数疗法治疗时间止血率%死亡率%VPSVPSVPSJenkins198512/100.4μ/min250ug/h24h33100**3420Bagarani198725/240.1μ/min250ug/h48h2868**

Saari199022/320.4μ/min250ug/h72h5784*3634Burroughs199059/610.4μ/min250ug/h5天4164**1215表4生长抑素（S）与血管加压素（VP）的比较第11页，共32页，2023年，2月20日，星期四（三）三腔管气囊压迫：止血成功率为40~90%要求：准备充分、安置准确、充气量适度、压力要足够、牵引固定确切，定时放气和抽吸胃内容物。一般插管3~4天。（四）急诊硬化剂疗法：经内镜注射硬化剂，在有经验的单位已列为首要抢救措施，控制EVB成功率在90%以上。以后每隔1周注射1次，共作4~6次，可降低再发出血率。1、注射方法：（1）静脉内法（2）静脉旁法（尚有结合法）2、并发症：常有发热，胸痛，甚至出现食管溃疡、狭窄、穿孔等。第12页，共32页，2023年，2月20日，星期四四、持续降低门脉压力的药物治疗：主要用于非出血期，长期服用降低门脉压力药物的目的，在于减少或预防EVB的发生和再发出血。可持续降低门脉压力的药物目前主要有二大类：血管收缩剂：减少门脉血流量血管扩张剂：降低门脉系统血管阻力至于中药制剂能否成为一大类，尚需进一步研究、确定。第13页，共32页，2023年，2月20日，星期四（一）血管收缩剂（包括心得安、氨酰心安、美多心安等）1、心得安：是最早使用和研究最广的降门脉压力药物。（1）作用机理：1）阻滞B1受体：使心输出量减少，致内脏循环血量减少。2）阻滞B2受体：使其a受体兴奋性增加，内脏血管收缩占优势，致门脉和肝动脉血流量减少。3）选择性减少奇静脉血流量：使胃上部和食管静脉腔内压及管壁张力降低。第14页，共32页，2023年，2月20日，星期四2、临床应用：心得安用量个体差异很大，每次用量可从40~200mg不等。目前多按Lebrec模式，使静息心率减慢25%作有效剂量。3、副作用：主要有肝功减损→肝性脑病内毒素性休克或心衰、心律紊乱（4）小剂量心得安疗法：有人认为，只要阻滞50%B2受体，就能使门脉压力降低，预防再出血，中国白求恩医大（动物实验）、我院内科（动物实验和临床应用）均作了研究。用法：10mg,tid，随诊2年第15页，共32页，2023年，2月20日，星期四研究者试验药物病例随访再出血率%死亡率%数年β/Cβ/C

BoschP1021.54/22*16/22

IdcoN7926/30*10/18

LebrecP10613/13*22/30

PascalP2301.226/61*28/49*表5β-阻滞剂预防EVB再出血的文献复习注：*P＜0.05P=心得安，N=氨酰心安，β为β阻滞剂，C为安慰剂第16页，共32页，2023年，2月20日，星期四组别例数再出血例数%2年死亡数%安慰剂组16956.2850.0消心痛组17529.4*423.5*心得安组19526.3*421.1*表6二组患者再出血的发生率和死亡率比较注：*P＜0.05，2组均用小剂量药物，为重医二院消化科资料第17页，共32页，2023年，2月20日，星期四（二）血管扩张剂：（1）硝酸酯类：如硝酸甘油、消心痛、益辛保（IS-5-Mn）作用：1）小剂量扩张门脉及其侧枝血管，降低门脉压力。

2）大剂量以扩张全身动脉为主，可使血压降低。用法：消心痛10mg,tid

益辛保20mg，bid（2） 钙通道阻滞剂：如硝苯啶、异搏定、脑益嗪等作用：1）松驰血管平滑肌，降低门脉压力。

2）阻滞肾素和醛固酮分泌。

3）保护肝细胞。用法：硝苯啶：10mg，tid

异搏定：40~80mg，tid

脑益嗪：50mg，tid第18页，共32页，2023年，2月20日，星期四（3）5-羟色胺拮抗剂：酮舍林（ketanserin），利坦舍林（Ritanserin）酮舍林治疗门脉高压，因发现其显著降低平均动脉压，现已少用，而利坦含林除降低门脉压外，门脉阻力亦降低，但不影响血压，是一个有希望的药物。（4）a受体阻断剂：酚妥拉明、哌唑嗪作用：能有效降低门脉压力，并改善肝脏微循环。用法：酚妥拉明：口服25mg，tid

哌唑嗪：口服1mg，tid第19页，共32页，2023年，2月20日，星期四（三）中药：活血化瘀中药如当归、丹参、桃仁、赤芍、川芎等，经动物实验证实，均有降低门脉压的作用。例如，武汉同济医大应用当归注射液研究证实，可显著降低肝硬化门脉高压犬和肝硬化病人的门脉压力，对全身血流动力学没有不利影响。我们与中医院协作，对桃仁、赤芍等进行了系列动物实验与临床研究，发现可通过多个环节对肝硬化门脉高压发挥有益作用。特别是川芎嗪的作用可能为：1、改善肝脏微循环：保护和改善肝功能。2、抑制血液内血栓素（T×A2）水平：使T×A2/PGI2平衡。3、抑制成纤维细胞的增殖和促进纤维蛋白降解。4、降低肝内阻力。第20页，共32页，2023年，2月20日，星期四观察指标心得安组(n=9)川芎嗪组(n=9)联用组(n=9)服药前服药后服药前服药后服药前服药后FHVP(KPa)1.38±0.241.40±0.29△1.41±0.261.38±0.22△1.36±0.211.20±0.17△WHVP(KPa)2.64±0.362.26±0.25*2.67±0.341.98±0.28*2.63±0.351.82±0.24**HVPG(KPa)1.29±0.310.86±0.22*1.31±0.320.74±0.19*1.26±0.360.62±0.16**Ppv(KPa)2.68±0.432.02±0.28*2.64±0.411.96±0.32*2.84±0.501.94±0.30**Qpv(KPa)269.63±73.46186.24±47.36*263.58±28.39252.36±56.42△264.62±72.43202.26±48.34*Rpv(KPa)0.74±0.480.90±0.52△0.72±0.460.41±0.43**0.69±0.460.35±0.24**MAP(KPa)18.39±0.8217.24±0.28△18.32±0.7117.18±0.68△18.36±0.7816.82±0.25△HR(次/min)148.45±27.83142.3±25.38△149.46±28.46152.34±29.62△146.41±26.81136.42±26.72△注：△P＞0.05，*P＜0.05，**P＜0.01

表7小剂量川芎嗪和／或心得安对肝硬化犬血流动力学的影响（X±S）第21页，共32页，2023年，2月20日，星期四组别治疗组安慰剂组例数3837男/女28/1025/12年龄（岁）43-65(平均54)42-56（平均49）Child分级：A1412

B1416

C109食管静脉曲张：重33中1515轻2019Hb(g/L)64±958±8垂体后叶素治疗2525三腔管压迫止血1312门静脉内径>1.5cm1613表8肝硬化患者入院时的临床资料第22页，共32页，2023年，2月20日，星期四表9小剂量川芎嗪加心得安对肝硬化犬血流动力学的影响（X±S）观察指标服药前T（服药后）/min153060120FHVP(kPa)1.36±0.211.31±0.171.28±0.151.20±0.171.22±0.19WHVP(kPa)2.63±0.352.52±0.302.14±0.28a1.82±0.24b1.86±0.23bHVPG(kPa)1.26±0.361.13±0.270.95±0.24a0.26±0.16b0.64±0.15bQpv(ml/min)270±72252±68246±64202±48b204±49bPpv(kPa)2.84±0.512.60±0.422.01±0.36b1.94±0.30b1.91±0.29bRpv(kPa)0.69±0.460.64±0.420.38±0.26b0.35±0.24b0.34±0.22bMAP(kPa)18.34±2.7618.13±0.2617.20±0.2716.80±0.2417.16±0.30HR(次/min)146±27142±27139±26136±27140±27ap<0.05,bp<0.01,VS服药前第23页，共32页，2023年，2月20日，星期四表10肝硬化患者再出血率及死亡率与Child分级的关系（n,%）分组再出血率死亡率A级B级C级总计A级B级C级总计安慰剂组6/12（50）10/16（62）6/8（75）22/37（59）4/12（33）5/16（31）5/8（62）14/37（38）治疗组2/14（14）3/14（21）7/10（70）12/38（32）1/14（7）1/14（7）5/10（50）7/38（18）第24页，共32页，2023年，2月20日，星期四表11小剂量川芎嗪加心得安对肝硬化患者血流动力学的影响（X±S）ap<0.05,bp<0.01,VS用药前观察指标服药前t（服药后）/wk1412Dpv(cm)1.43±0.251.47±0.271.36±0.28a1.27±0.32bDsv(cm)1.20±0.241.15±0.220.94±0.19a0.85±0.16bDaz(cm)0.94±0.180.91±0.160.71±0.04b0.64±0.02bQpv(mL/min)1439±4941302±419a1152±387b996±378bQsv(mL/min)948±436821±384a529±362b486±377bQaz(mL/min)862±394806±362475±384b403±374bVpv(cm/s)14.05±1.8713.61±1.8613.52±1.5813.24±1.53Vsv(cm/s)13.18±3.0512.45±3.4612.42±3.6112.04±3.41Vaz(cm/s)20.76±4.5220.62±4.3820.35±4.2720.27±4.48第25页，共32页，2023年，2月20日，星期四表12肝硬化患者治疗12wk时血流动力学指标的比较（X±S）ap<0.05,bp<0.01,VS安慰剂组组别N血管内径（cm）血流速度(cm/s)血流量（mL/min）DpvDsvDazDpvVsvVazQpvQsvQaz安慰剂组361.42±0.271.17±0.230.98±1.2514.4±1.913.0±3.320.4±4.51489±49987±497826±382治疗组381.27±0.32b0.85±0.16b0.64±1.02b13.2±1.5a12.4±3.420.2±4.5996±378b486±377b403±374b第26页，共32页，2023年，2月20日，星期四结论：1）小剂量心得安加川芎嗪预防EVB是安全有效的。

2）两者联用可抵消单一用药时间毒副反应，从而发挥协同作用。

3）可防治肝纤维化，改善肝功能，持续降低门脉压。五、预防性内镜硬化疗法（EVS）：其目的在于减少或预防再出血，多在大出血控制后行硬化治疗，再出血率低，而且并发症少，2年存活率高。北京于中麟教授以为，连续作EVS3次以上者，50%曲张静脉消失。我们对肝硬化门脉高压犬用自制“虎白合剂”进行对比研究，结果证实其效果优于5%SM（对食管曲张静脉的硬化效果好，并有收敛、止血、抑菌等作用及并发症少的优点）。第27页，共32页，2023年，2月20日，星期四六、内镜下曲张静脉套扎术（EVL）：1988年由美国stiegmann首先介绍这种防治EVB新疗法，在内镜下用橡皮圈套扎食管曲张静脉。据Goll大综病例（126例）的经验介绍，EVL疗效显著，平均作4次EVL后，70%病人的曲张静脉得到清除。但术后2周时再出血率较高（14.3%），其远期疗效尚需进一步观察总结。七、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）：在肝实质内门脉分支与体循环之间置入一个可伸展的金属支架造成门体分流，降低门脉压力，曾是治疗门脉高压症的研究热点。国际上和国内均已实施1000多例，成功率为90%左右，并发症约26~45%（主要为肝功减损、分流道狭窄或闭塞）。第28页，共32页，2023年，2月20日，星期四据解放军总医院程留芳等报道：EVS：615