肝病学会肝硬化静脉曲张及出血处理北京武警总队三医院

肝病学会肝硬化静脉曲张及出血处理北京武警总队三医院第1页/共36页静脉曲张的自然史胃食管静脉曲张是关系最密切的门体侧枝循环，因为其破裂会导致静脉曲张出血，是肝硬化最常见的致死性并发症肝硬化患者将近50％会出现胃食管静脉曲张，其出现与肝病的严重度相关（表2）；而ChildA级患者只有40％有静脉曲张，ChildC级患者则为85％原发性胆汁性肝硬化患者可以在疾病早期，甚至在没有形成肝硬化前就可出现静脉曲张和静脉曲张性出血第2页/共36页无静脉曲张的患者每年以8％的速度出现静脉曲张，开始内镜筛检时没有静脉曲张的肝硬化患者出现静脉曲张的最强预测因子是HVPG＞10mmHg(正常的HVPG为3-5mmHg)静脉曲张小的患者每年以8％的速度发展成大的静脉曲张自然史第3页/共36页静脉曲张出血每年发生率5％-15％出血最重要的预测因子是曲张静脉的大小，有大的静脉曲张的患者首次出血（每年15％）风险最高。出血的其它预测因子是肝硬化失代偿（ChildB/C）和内镜下红色条纹征。虽然40％的食管静脉曲张出血可自行停止且过去的十年间治疗方面也取得了进展，但6周内死亡率仍至少达20％自然史第4页/共36页决定静脉曲张破裂的主要因子曲张静脉壁的张力血管直径在相同压力下，直径大的血管会破裂而直径小者不会静脉内的压力HVPG当HVPG降至＜12mmHg时不会发生静脉曲张破裂HVPG从基线水平减少20％再出血的风险明显降低出现腹水、自发性细菌性腹膜炎和死亡的风险也低第5页/共36页胃静脉曲张胃静脉曲张不如食管静脉曲张常见，见于5％-33％的门脉高压患者胃静脉曲张出血的危险因子包括胃底静脉曲张的大小（大＞中＞小，大、中、小分别定义为＞10mm、5-10mm、＜5mm）、Child分级（C＞B＞A）及内镜下静脉曲张红色征第6页/共36页胃食管静脉曲张（GOV）GOV1GOV2沿胃小弯伸展食管静脉曲张的延伸更长且更扭曲孤立的胃静脉曲张（IGV）IGV1位于胃底IVG2位于胃体、胃窦或者幽门周围需要排除脾静脉血栓形成的存在胃食管静脉曲张位于胃底较扭曲第7页/共36页静脉曲张和静脉曲张出血的诊断静脉曲张诊断的金标准:胃镜（EGD）分为两个级别:小和大截断直径定量大小：5mm分为3种大小:小、中、大食管腔1/3的扭曲静脉肝硬化患者食管静脉曲张可能的非侵袭性标志:血小板计数、脾脏大小、门静脉直径不过，这些非侵袭性标志预测的精确性仍不太满意第8页/共36页一旦肝硬化诊断得以确立，就应该进行EGD筛检性内镜检查时没有静脉曲张的代偿性肝硬化患者，应该2-3年复查一次EGD有小的静脉曲张的患者，应该1-2年复查EGD出现失代偿的肝硬化，应该每年复查EGD内镜复查的频率第9页/共36页静脉曲张处理

A.没有静脉曲张的肝硬化患者在预防肝硬化患者出现静脉曲张中的益处，不推荐用非选择性β阻断剂预防静脉曲张的出现(ClassIII,LevelB).考虑到静脉曲张的自然史，专家共识小组认定初次EGD检查时没有静脉曲张的代偿期肝硬化患者，应该在3年内复查EGD(ClassI,LevelC).如果有肝功失代偿的证据，应该立即进行EGD并且每年复查(ClassI,LevelC)第10页/共36页B.没有出过血的小的静脉曲张的肝硬化患者

对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果符合出血风险升高的标准（ChildB/C级或曲张静脉存在红色征)，应该用非选择性β阻断剂来预防首次静脉曲张出血(ClassⅡa，LevelC)对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果不符合出血风险升高的标准，非选择性β阻断剂也可使用，不过长期的益处还未明确(ClassⅢ，LevelB)对静脉曲张较小且没有出血的肝硬化患者，如果没有使用β阻滞剂，应在2年内复查EGD(ClassI，LevelC)。如果存在肝功能失代偿的证据，应该立刻行EGD并每年复查(ClassI，LevelC)；对静脉曲张较小且接受β阻滞剂治疗的患者，不需要EGD随访第11页/共36页C.有中/大的静脉曲张但没有出过血的肝硬化患者11个试验对1189例患者评估了非选择性β阻断剂（如普萘洛尔、纳多洛尔）与未积极治疗或安慰剂治疗在预防首次静脉曲张出血的作用，显示β阻断剂明显降低首次静脉曲张出血的风险（对照组30％，β阻断剂治疗组14％），与对照组相比，β阻断剂组的死亡率也较低就非选择性β阻断剂、硬化疗法和分流术进行的成本效益研究显示β阻断剂是唯一符合成本效益形式的预防性治疗第12页/共36页选择性β阻断剂（阿替洛尔、美托洛尔）效果较差，用于静脉曲张出血的初级预防不是最佳选择非选择性β阻断剂作用机理降低心输出量（β1效应）通过产生内脏血管收缩（β2效应）非选择性β阻断剂减少门脉血流量降低门脉压力第13页/共36页β阻断剂的剂量是逐步增加到将心率从基线水平降低25％因此非选择性β阻断剂（普萘洛尔、纳多洛尔）的剂量要调整到最大可耐受剂量。普萘洛尔剂量通常开始时为20mg，2/日。纳多洛尔则通常为40mg，1/日因为有一个随机化试验显示当β阻断剂治疗停止时出血的风险会复发，因此预防性治疗应该无限期持续下去非选择性β阻断剂用量第14页/共36页大约15％的患者对使用β阻断剂有相对禁忌症，如哮喘、胰岛素依赖性糖尿病（伴有低血糖发作）和外周血管病肝硬化中与β阻断剂相关的最常见的副作用是头晕、疲劳和气短虽然这些副作用中的一部分会随着时间或减少剂量后消失，但仍有15％的患者停药非选择性β阻断剂的副作用第15页/共36页内镜下静脉曲张套扎（EVL）与β阻断剂比较最近两个荟萃分析显示EVL首次静脉曲张出血发生率小但明显较低，而死亡率无区别虽然EVL组不良事件发生率明显低（4％对13％），但是EVL组不良事件更严重2个最大的随机化试验及更近的一个试验（未包含在上述引用的荟萃分析中）显示在预防首次静脉曲张出血方面，EVL与纳多洛尔或普萘洛尔价值相当专家共识小组认为非选择性β阻断剂和EVL在预防首次静脉曲张出血方面均有效，因此，具体采用何种方法要根据患者的特点、参数选择、当地的资源及专业技术来决定对中等/大的静脉曲张的患者，如果没有出血且没有出血的高风险（ChildA级病人且无红色征），首选使用非选择性β阻断剂（普萘洛尔或纳多洛尔）；当存在β阻滞剂的禁忌症、不耐受或服药依从性不好时，应考虑行EVL(ClassI，LevelA)第16页/共36页一级预防不推荐的治疗方法非选择性β阻断剂与单硝酸异山梨酯（ISMN）联合具有协同降低门脉压力作用，理论上在预防首次静脉曲张出血时比单独β阻断剂更有效不过，最近的两个更大型的双盲安慰剂对照试验没能证实这些有益的结果，且在联合治疗组观察到更多的副作用目前不推荐β阻断剂与ISMN联合使用来进行预防性治疗第17页/共36页非选择性β阻断剂与EVL(内镜下食管曲张静脉结扎)联合预防首次静脉曲张出血由于初步结果没有差异，目前不推荐联合应用

单独EVL组EVL+普萘洛尔组静脉曲张复发更常见副作用更多无论患者有或没有肝硬化高危静脉曲张两组间在出血或死亡率方面没有区别第18页/共36页在最近进行的一个多中心试验中，有静脉曲张和对β阻断剂有禁忌或不耐受的肝硬化患者被随机给予ISMN或安慰剂。ISMN组治疗1年和2年的首次静脉曲张出血的概率较大(p＝0.056)，生存率没有区别。接受ISMN的患者副作用更常见。另外一个在有腹水的肝硬化患者中进行的随机试验进一步支持这些结果单用ISMN组肝硬化患者不应该单独应用硝酸盐类

ISMN是一种作用较强的静脉扩张剂，可能通过加剧肝硬化患者的舒血管状态导致这些患者死亡率增加

第19页/共36页外科分流术或TIPS虽然在预防首次静脉曲张出血方面非常有效但从肝脏分流血液导致的脑病更常见、死亡率更高不应该用于静脉曲张出血的一级预防第20页/共36页内镜硬化疗法结果存在着争议硬化治疗组的死亡率明显比假想治疗组高建议：硬化治疗不应该用于静脉曲张出血的一级预防

早期研究的结果是很有前途晚一些的研究显示没有益处一个前瞻性随机化协作试验显示第21页/共36页急性静脉曲张出血的肝硬化患者治疗

1.一般措施

收入ICU复苏评估患者的气道开放周围静脉通路维持血液动力稳定、血红蛋白接近8g/dL避免过于积极的用盐水复苏第22页/共36页有明显凝血功能障碍和/或血小板减少症的患者可考虑输注新鲜冰冻血浆或血小板有上消化道出血的肝硬化患者发生严重细菌性感染（SBP和其它感染）的风险高所有肝硬化伴GI出血患者均应开始短程（最多7天）抗生素预防性应用（ClassI，LevelA)；推荐使用口服诺氟沙星（400mgBID）或静脉使用环丙沙星（不能口服服药者）(ClassI，LevelA)。进展期肝硬化患者首选静脉使用头孢三嗪（1g/d），尤其在喹诺酮类耐药菌高发的中心(ClassI，LevelB)第23页/共36页控制急性出血预防早期复发的特殊措施

最近对15个试验进行的荟萃分析将急诊硬化治疗与药物性治疗（垂体后叶素±硝酸甘油，特利加压素，生长抑素或奥曲肽）进行了比较，显示药物治疗有相似的效果而副作用较少，因此表明药物治疗应作为静脉曲张出血的一线治疗

β阻断剂不应该用于急性出血，因为会降低血压并会减少与出血有关的生理性心率增加第24页/共36页垂体后叶素是最强的内脏血管收缩剂。会减少所有内脏器官的血流，因此导致入门脉血液的减少并降低门脉压力。垂体后叶素的临床使用因其多种副作用而受到限制，这与其强大的血管收缩特性有关，包括心脏和外周器官的缺血、心律失常、高血压和肠道缺血虽然其疗效和安全性可因合用硝酸盐类而得以明显提高，但联合治疗的副作用仍然较特利加压素、生长抑素或其类似物相关的副作用高，因此只能在最高有效剂量下持续应用最多24小时，以使其副作用尽可能少出现垂体后叶素持续静脉输注0.2-0.4U/min，最多可增加到0.8U/min。应该同时静脉应用硝酸甘油，开始剂量为40ug/min，最大可增加到400ug/min，调整到维持收缩压＞90mmHg垂体后叶素第25页/共36页特利加压素是合成的垂体后叶素类似物，其生物活性时间更长，副作用明显更少，可有效控制急性静脉曲张出血，并且可以降低死亡率但在美国还不能使用特利加压素首剂2mg静脉用药，每4个小时推注2mg，当出血得以控制后可以逐步将剂量减少到每4个小时1mg

特利加压素第26页/共36页生长抑素及其类似物如奥曲肽和伐普肽等在药理剂量下也可以引起内脏血管收缩。虽然有认为这种效应是由于抑制了扩血管肽（主要是胰高血糖素）的释放，但最近的研究显示奥曲肽有局部缩血管效应生长抑素及其类似物如奥曲肽和伐普肽的优势是其安全性，可以连续使用5天甚至更长。这些药物中，在美国只有奥曲肽可以使用，大部分是首次静脉推注50ug，继以50ug/h持续输注。生长抑素的使用是250ug静脉推注继以250ug/h输注。伐普肽为50ug静脉推注继以50ug/h输注。生长抑素及其类似物第27页/共36页急性静脉曲张出血最合理的治疗方法内镜治疗与药物治疗联合应用是急性静脉曲张出血最合理的治疗方法对8个试验进行的荟萃分析显示，与单独内镜下治疗（硬化疗法或EVL）相比，内镜治疗加用药物治疗（奥曲肽、生长抑素、伐普肽）会提高对出血的初期控制和5天止血效果，而在死亡率或严重不良事件方面没有差异第28页/共36页救援治疗（补救治疗）虽然有急诊内镜和/或药物治疗，仍有约10％-20％患者静脉曲张出血无法控制或早期复发HVPG升高＞20mmHg（于出血24小时内测量）显示对治疗失败有预测意义对于内镜或药物治疗无效的患者，分流治疗－无论是分流手术（ChildA级患者）还是TIPS，做为补救治疗（救援治疗）均证明临床上有效分流手术和TIPS的进行取决于当地专家的经验第29页/共36页气囊填塞在临时性控制出血方面非常有效，可迅速控制超过80％患者的出血但是，其使用有潜在的致死性并发症如误吸、移位和食管的坏死/穿孔，死亡率高达20％气囊填塞可作为无法控制的出血者的姑息性（临时）措施（最多24小时），以安排更确定疗效的治疗方法（如TIPS或内镜下治疗）(ClassI，LevelB)应用气囊填塞时，强烈建议注意保护气道气囊填塞第30页/共36页胃静脉曲张

对于胃静脉曲张出血处理，缺乏可信性的内容放在指南中Ⅰ型胃静脉曲张（GOV1）是食管静脉曲张沿胃小弯的延伸，因此其处理方法应该与食管静脉曲张相似IGV1是继发于孤立的脾静脉血栓形成，在这种情况下治疗方法包括脾切术第31页/共36页与内镜下硬化疗法或EVL相比，对于急性胃底静脉曲张出血而言，以组织粘合剂如N-丁酰-氰基丙烯酸酯、异丁基-2-氰基丙烯酸酯或凝血酶进行内镜下静脉曲张闭塞更为有效，可以更好地控制初始出血且再出血率更低

2-辛基氰基丙烯酸酯（一种在美国批准用于皮肤缝合的药物）可有效取得初步止血作用并预防胃底静脉曲张再出血。因此胃底静脉曲张的治疗中首选这种药物

如果没有这些药物或者操作者对这种疗法不熟悉，TIPS应当做