革兰阳性菌血流感染的诊治

革兰阳性菌血流感染的诊治第1页/共61页主要内容123革兰阳性菌血流感染的流行病学革兰阳性菌血流感染的诊断革兰阳性菌血流感染药物选择达托霉素在革兰阳性菌血流感染中的地位4第2页/共61页流行病学具有临床意义的需氧革兰阳性球菌葡萄球菌肺炎链球菌属溶血性链球菌草绿色链球菌肠球菌属第3页/共61页流行病学20世纪80年代后，G+菌感染比例上升其中革兰阳性菌约占64.3%，革兰阴性菌占35.6%金葡菌和表葡菌（包括耐甲氧西林菌株）为散发医院内BSI的常见病原菌，约占20~50%CNS、金葡菌和肠球菌居院内血行感染菌前列金葡菌引起的血流感染有30~40%可引起心内膜炎等多种并发症李光辉,等.医院感染.陈灏珠,等.实用内科学.第14版.人民卫生出版社.2013:318-323.李光辉,等.2010年中国CHINET血流感染病原菌分布及耐药性.中国感染与化疗杂.2012;12（4）:251-258.FowlerVG,etal.NEnglJMed2006;355:653-65.第4页/共61页流行病学李光辉,等.医院感染.陈灏珠,等.实用内科学.第14版.人民卫生出版社.2013:318-323.李光辉,等.2010年中国CHINET血流感染病原菌分布及耐药性.中国感染与化疗杂志.2012;12（4）:251-258.FowlerVG,etal.NEnglJMed2006;355:653-65.周德君,等.ICU患者中心静脉导管相关性血流感染病原菌分布及耐药性分析.中国微生态学杂.2014;26(10):1185-1187.一项2010年1月-2013年12月ICU住院患者中心静脉导管相关性血流感染病原菌分布及耐药性分析研究美国BSI总数达250,000例，ICU每年有80,000例CRBSI发生，甚至可能导致心内膜炎和骨髓炎的发生；院内BSI发病率为0.3~2.8%，其中原发性（原发感染的病灶不明或血管内装置相关者）约占80%，约90%的血管内装置相关感染与静脉导管有关；英国医院获得性感染中CRBSI占到10~20%，且与ICU住院率及死亡率的增长密切相关。第5页/共61页190610株临床分离菌在各类标本中的分布呼吸道标本（40.0%）尿液标本（19.2%）血液标本（15.2%）无菌体液（5.1%）生殖道分泌物（1.4%）粪便标本（1.0%）其他（4.9%）脑脊液（1.4%）伤口脓液（11.7%）胡付品,郭燕,朱德妹,等.2017年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志第6页/共61页29000株血液标本分离菌主要菌种分布（%）胡付品,郭燕,朱德妹,等.2017年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志第7页/共61页MRSA和MRCNS的检出率13年变迁%年份胡付品,郭燕,朱德妹,等.2017年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志第8页/共61页MSSA（11120株）与MRSA（6084株）对抗菌药的耐药率（%）MRSA对抗菌药的耐药率高于MSSA，但除外复方磺胺甲噁唑(8.2%Vs17.9%)未发现万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药的菌株。%胡付品,郭燕,朱德妹,等.2017年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志第9页/共61页MSCNS(1586株)和MRCNS(6717株)对抗菌药的耐药率（%）MRCNS对抗菌药的耐药率高于MSCNS发现极少数利奈唑胺耐药菌株，但对万古霉素和替考拉宁敏感MRCNS对大多抗菌药的耐药率低于MRSA，但复方磺胺甲噁唑反之（58.2%VS17.9%）MRCNS对利福平的耐药率较低，为13.1%；对其他均近30%或以上%胡付品,郭燕,朱德妹,等.2017年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志第10页/共61页粪肠球菌(6693株)和屎肠球菌(8173株)对抗菌药的耐药率（%）屎肠球菌对抗菌药的耐药率高于粪肠球菌，但氯霉素反之（30.7%Vs7.5%）。121株VRE中，粪肠球菌5株、屎肠球菌116株%胡付品,郭燕,朱德妹,等.2017年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志第11页/共61页主要内容123革兰阳性菌血流感染的流行病学革兰阳性菌血流感染的诊断革兰阳性菌血流感染药物选择达托霉素在革兰阳性菌血流感染中的地位4第12页/共61页血流感染的定义血流感染（bloodstreaminfection，BSI）是指由细菌、真菌等病原微生物入侵血流所致的全身性炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS），血培养可获阳性结果。血流感染包括菌血症（bacteremia）和败血症（septicemia）

。菌血症：血液中存在活菌即谓之为菌血症，其损害效应可被宿主体内的自然杀菌物质、补体、抗体、各种免疫细胞等所控制而终止，未必引起发热及明显临床疾病败血症：细菌等在血液中大量生长繁殖，由病原菌及其毒素引致明显的毒血症状，常表现为高烧、寒战，部分出现血压下降、多器官功能障碍甚至衰竭汪复,等.抗菌药物在内科领域的应用.实用抗感染治疗学.第2版.人民卫生出版社.2011:591-744.第13页/共61页发热>38℃或低体温<36℃，可伴有寒颤，并合并下列情况之一：有入侵门户或迁徙病灶。有全身中毒症状而无明显感染灶。有皮疹或出血点、肝脾肿大、血液中性粒细胞增多伴核左移，且无其他原因可以解释。收缩压低于90mmHg，或较原收缩压下降超过40mmHg。临床诊断基础上，符合下述两条之一即可诊断：血培养分离出病原微生物。血液中检测到病原体的抗原物质。临床诊断病因学诊断血流感染的诊断

中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准(试行)[J].中华医学杂志,2001,81(5):460-465.第14页/共61页血流感染的诱发因素汪复,等.抗菌药物在内科领域的应用.实用抗感染治疗学.第2版.人民卫生出版社.2011:591-744.李光辉,等.医院感染.陈灏珠,等.实用内科学.第14版.人民卫生出版社.2013:318-323.新生儿、60岁以上老年人、重度创伤、烧伤、致死性原发疾病、粒缺、应用激素或免疫抑制剂化疗的肿瘤患者机体免疫功能缺陷或低下是血流感染的最重要诱因大型手术、肾上腺皮质激素、广谱抗菌药物、放射治疗、细胞毒类药物应用留置静脉导管第15页/共61页导管相关血流感染导管相关血流感染：指有留置血管内导管的患者临床出现细菌血症或真菌血症，经外周静脉抽取血液培养至少一次结果阳性，同时伴有感染症状（如发热、寒颤和低血压），且除导管外，无其他明显的血行相关血流感染源导管相关血流感染患者死亡率孙晋洁,等.导管相关性血流感染的国外预防研究进展.护理学报.2015；22(10):26-29.HajjejZ,NasriM,SellamiW,etal.JournalofInfection&Chemotherapy,2014,20(3):163-8.留置导管血流感染患者的死亡率显著高于无导管血流感染或仅为导管细菌定植患者突尼斯一项在ICU中进行的为期8个月的前瞻性、观察研究，纳入了260例需放置中心静脉导管(CVC)>48h的患者，旨在明确导管相关血流感染(CRBSI)的发生率、微生物学特征和危险因素第16页/共61页具备下述任意一项可证明导管为感染来源：（1）有1次半定量导管培养阳性（每导管节段≥15CFU）或定量导管培养阳性（每导管节段≥1000CFU），同时外周静脉血亦培养阳性，并与导管节段培养为同一微生物。（2）从导管和外周静脉同时抽血做定量血培养，两者菌落计数比（导管血：外周血）≥5：1。（3）从中心静脉导管和外周静脉同时抽血做定性血培养，中心静脉导管血培养阳性结果出现时间比外周血培养至少早2小时。（4）外周血和导管出口部位脓液培养均为阳性，并为同一株微生物。导管相关性血流感染--确诊方强.血管内导管相关感染的预防与治疗指南[C]//浙江省危重病学学术年会.2007.第17页/共61页具备下述任意一项，提示导管极有可能为感染来源：（1）具有严重感染的临床表现，并且导管头或导管节段的定量或半定量培养阳性，但血培养阴性，除了导管无其他感染来源可寻，并在拔除导管48小时内未用新的抗生素治疗，症状好转。（2）菌血症或真菌血症患者，有发热，寒颤和（或）低血压等临床表现，且至少两个血培养阳性（其中一个来自外周血），其结果为同一株皮肤共生菌（如类白喉菌、芽孢杆菌、丙酸菌、凝固酶阴性葡萄球菌、微小球菌、念珠菌等），但导管节段培养阴性，且无其他引起血行感染的来源可寻。导管相关性血流感染--临床诊断方强.血管内导管相关感染的预防与治疗指南[C]//浙江省危重病学学术年会.2007.第18页/共61页具备下述任意一项，不能除外导管为感染的来源：（1）具有导管相关的严重感染表现，在拔除导管和适当抗生素治疗后症状消退。（2）菌血症或真菌血症患者，有发热、寒颤和（或）低血压等临床表现，且至少有一个血培养阳性（导管血或外周血均可），其结果为皮肤共生菌，但导管节段培养阴性，且无其他引起血行感染的来源可寻。导管相关性血流感染--拟诊方强.血管内导管相关感染的预防与治疗指南[C]//浙江省危重病学学术年会.2007.第19页/共61页导管相关血流感染的特点：生物被膜病原菌的黏附特性是导管相关性感染发病的重要机理。生物被膜的形成是导管相关性感染治疗困难的主要原因从导管生物膜分离出的最常见的病原体为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和粪肠球菌。DonlanRM.Biofilmsanddevice-associatedinfections.EmergInfecnDis,2001,7:277-281.第20页/共61页导管相关性血流感染指南指出，IE是其主要并发症之一，并且置入血管内导管是继发心内膜炎的主要原因化脓性血栓形成持续血流感染感染性心内膜炎(IE)置入血管内导管是院内心内膜炎常见的已确定原因，1/3至2/3患者因此发病导管相关性血流感染主要并发症

MermelLA,etal.ClinInfectDis.2001;32(9):1249-72.

感染性心内膜炎与血流感染密切相关第21页/共61页金葡菌的致病机制致病物质所致疾病血浆凝固酶侵袭性疾病皮肤局部的化脓性炎症葡萄球菌溶血素各种器官的化脓性感染：中耳炎、脑膜炎、心瓣膜炎，化脓性骨髓炎，败血症杀白细胞素（PVL）causesleukocytedestructionandtissuenecrosis全身的感染和败血症、脓毒血症等；肠毒素食物中毒；假膜性肠炎；表皮剥脱毒素烫伤样皮肤综合征；中毒性休克综合征毒素中毒性休克综合征；第22页/共61页CNS致病机制CNS是异物感染最重要病原菌。CNS的毒力因子并没有像金葡那样清楚，到目前为止，CNS未获得与金葡同样的毒力因子。当皮肤粘膜受损或外科手术植入异物时，CNS易进入人体引起感染。有时感染的病原菌亦来自于医务人员的手。第23页/共61页G-和G+血流感染患者中致炎症反应比较AbeR,OdaS,SadahiroT,etal.CriticalCare,14,2(2010-03-04),2010,14(2):1-7.259名符合条件的患者，收集到515份培养阳性样本，593株微生物分离物（革兰氏阳性，407;革兰氏阴性，176;真菌，10）。感染性休克组（n=57）的CRP，IL-6和死亡率比脓毒症组（n=127）显着升高（P<0.001）。革兰阴性菌血症的发病率脓毒性休克组明显高于脓毒症组（P<0.001）和严重脓毒症组（n=75，P<0.01）。相比革兰氏阳性菌血症（n=407），革兰氏阴性菌血症（n=176）的CRP和IL-6血液水平显着升高（分别为P<0.001，<0.0005）。第24页/共61页吴志恒,郭玉霞,卜婧,等.中国感染与化疗杂志,2012,12(1):27-31.前瞻性研究；分析入住ICU48H后血培养阳性患者的性别，年龄，APACHEII和SOFA评分，慢性疾病史，病情严重程度，静脉营养，接受手术或外科操作，机械通气支持和血液净化治疗，混合细菌血流感染，入住ICU时间及医院内病死率情况。比较革兰阴性菌血流感染和革兰阳性菌血流感染患者的体温，心率，白细胞数量，中性粒细胞数量，淋巴细胞数量，CRP，降钙素原，肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白介素-1β（IL-1β），和白介素-6（IL-6）水平。G-和G+血流感染患者中致炎症反应比较与革兰阳性菌血流感染相比，革兰阴性菌血流感染组有更多的患者表现为严重脓毒症或脓毒性休克，高TNF-α，IL-1β和白介素-6

水平。第25页/共61页PCT

刘坤贺,张春美.临床肺科杂志,2018(4).2015年11月至2017年11月的血流感染患者116例,检测血清PCT、C-反应蛋白(CRP),同期血培养阴性的局部感染患者56例为对照组。G-菌组、G+菌组和对照组PCT水平中位数分别为8.47ng/mL、2.24ng/mL和0.23ng/mL,CRP水平分别为:114.60±44.24mg/L、109.82±44.21mg/L、49.02±25.20mg/L。G-菌组与G+菌组之间PCT水平存在明显统计学差异(P<0.05),而CRP水平无统计学差异(P=0.78)。当PCT界值设定为4.62ng/mL时,血清PCT水平鉴别G-与G+菌血流感染的灵敏度为71.7%,特异度为75%。血清PCT对鉴别G-菌与G+菌血流感染有较高的临床应用价值,CRP无鉴别诊断意义。当PCT>4.62ng/mL时,G-菌感染可能性大。第26页/共61页主要内容123革兰阳性菌血流感染的流行病学革兰阳性菌血流感染的诊断革兰阳性菌血流感染药物选择达托霉素在革兰阳性菌血流感染中的地位4第27页/共61页对耐药葡萄球菌有效的抗菌药糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁恶唑烷酮类：利奈唑胺(Linezolid)甘氨酰环素类：替加环素(Tigecyclin)脂肽类:达托霉素(Daptomycin)链阳性菌素类:喹奴普丁/达福普汀（Quinupristin/Dalfopristin）其他:夫西地酸、复方磺胺甲恶唑（SMZ）、克林霉素、利福平第28页/共61页

糖肽类抗生素抗菌谱窄、抗菌作用强属杀菌剂均有不同程度的肾毒性主要适用于对其敏感的多重耐药菌所致的多重耐药菌所致的重症感染药物:去甲万古霉素、万古霉素、替考拉宁第29页/共61页万古霉素抑制细胞壁合成，影响细胞膜通透性，抑制细菌浆内RNA合成适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染：甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）；肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；青霉素类过敏者的严重革兰阳性菌感染；粒细胞缺乏症高度怀疑革兰阳性菌感染的患者。去甲万古霉素或万古霉素口服，可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎。体内分布广，可透过血脑屏障，CSF中达有效浓度耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版),2010,4(2):55-59.中国医药教育协会感染疾病专业委员会.中华结核和呼吸杂志,2015,38(6):410-444.第30页/共61页万古霉素不良反应常见的不良反应血栓性静脉炎少见的不良反应红人综合征，瘙痒，药物热、皮疹；肾毒性：早期产品多见，主要损害肾小管，引起少尿、血尿、氮质血症、少数患者间质性肾炎5%耳毒性：耳鸣、听力下降嗜酸细胞增多耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版),2010,4(2):55-59.中国医药教育协会感染疾病专业委员会.中华结核和呼吸杂志,2015,38(6):410-444.第31页/共61页替考拉宁抗菌谱与万古霉素相仿，对肠球菌属的作用与万古霉素相仿或略优口服不吸收，与蛋白结合率90%—95%，大部分以原型经肾排出消除半衰期约150小时，可每天1次，静脉或肌注给药对多数金葡菌的作用与万古霉素相仿或略优；部分溶血性葡萄球菌对本品耐药适应证:耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA，MRSE）所致感染如败血症、骨髓炎、肺炎及皮肤软组织感染等异物植入如人工关节、脑脊液分流管葡萄球菌属感染的治疗链球菌属及肠球菌属引起的严重感染：用于青霉素过敏患者，肠球菌属或链球菌属严重感染的治疗粒细胞缺乏症患者的革兰阳性菌感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版),2010,4(2):55-59.中国医药教育协会感染疾病专业委员会.中华结核和呼吸杂志,2015,38(6):410-444.第32页/共61页利奈唑胺属恶唑烷酮类抗菌药，抑菌剂，作用于核糖体，抑制蛋白质合成；对革兰阳性菌包括耐甲氧西林葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌等具有良好抗菌活性肺组织浓度高；血浆浓度低；适应证:甲氧西林敏感或耐药的金葡菌、肺炎链球菌引起的CAP、HAP；皮肤软组织感染；万古霉素耐药的肠球菌感染；利奈唑胺有口服及静脉制剂，100%生物利用度，可用作序贯治疗；肾功能损害患者及轻度及中度肝功能损害患者利奈唑胺剂量无需调整；不良反应：可逆性骨髓抑制（血小板减少），周围神经病变和视神经病变（不可逆），乳酸酸中毒。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版),2010,4(2):55-59.中国医药教育协会感染疾病专业委员会.中华结核和呼吸杂志,2015,38(6):410-444.第33页/共61页替加环素属甘氨酰环素类，抑菌剂；与核糖体30S亚单位结合，阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成适应症：腹腔、复杂皮肤软组织感染；继发性菌血症，糖尿病足感染伴骨髓炎对革兰阳性菌包括耐甲氧西林葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌、脆弱拟杆菌等具有良好抗菌活性对多重耐药的不动杆菌有良好抗菌活性、对铜绿假单胞菌无活性不良反应主要为胃肠道反应耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版),2010,4(2):55-59.中国医药教育协会感染疾病专业委员会.中华结核和呼吸杂志,2015,38(6):410-444.第34页/共61页达托霉素属脂肽类抗生素对革兰阳性菌包括MRSA及多重耐药菌均有良好抗菌活性其作用机制与其他类药物不同,主要作用于细胞膜之间的电位,故与其他类药物之间无交叉耐药性2003年获FDA批准用于皮肤软组织感染2007年批准用于血流感染及感染性心内膜炎第35页/共61页奎奴普丁-达福普汀为链阳性菌素类的主要品种对甲氧西林敏感与甲氧西林耐药的金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌属具有杀菌作用，对棒状杆菌亦具有抗菌作用，对屎肠球菌包括万古霉素耐药与多重耐药菌株具有抑菌作用。但本品对粪肠球菌无抗菌活性。主要经肝脏清除，半衰期1-3小时，禁用于肝肾功能不全者；适应症：耐万古霉素屎肠球菌感染皮肤软组织感染医院获得性肺炎耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版),2010,4(2):55-59.中国医药教育协会感染疾病专业委员会.中华结核和呼吸杂志,2015,38(6):410-444.第36页/共61页

夫西地酸

夫西地酸属抑菌剂，但在高浓度时具杀菌作用体内分布广泛，组织穿透性好，骨关节、脑脓肿、眼内浓度高在肝脏代谢，主要由胆汁排出对革兰阳性菌如金葡菌、表葡菌有高度抗菌活性，对多数MRSA敏感；厌氧菌中，除梭菌属外多较敏感，革兰阳性杆菌如破伤风杆菌；腐生葡萄球菌及其他革兰阳性菌如链球菌属、肺炎链球菌、肠球菌属作用较弱适应证：主要适用于葡萄球菌属，包括甲氧西林耐药株所致感染(需与万古霉素、替考拉宁联合应用)如急慢性骨髓炎、化脓性关节炎、皮肤软组织感染静脉制剂适用于较重病例或耐药革兰阳性菌感染，但一般不作为严重感染的单药首选用药不良反应：血栓性静脉炎、静脉痉挛；与喹诺酮类拮抗，不宜联用；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版),2010,4(2):55-59.中国医药教育协会感染疾病专业委员会.中华结核和呼吸杂志,2015,38(6):410-444.第37页/共61页

SMZ

对95%-100%的CA-MASA敏感，是门诊治疗皮肤软组织感染的主要选择；对MSSA的骨关节感染，深部葡萄球菌感染（菌血症、心内膜炎）有一定疗效；不良反应：过敏反应、溶血性贫血、中性粒细胞减少；禁用：重度肝肾功能不全，妊娠妇女和2月以下儿童。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版),2010,4(2):55-59.中国医药教育协会感染疾病专业委员会.中华结核和呼吸杂志,2015,38(6):410-444.第38页/共61页

克林霉素

欧美广泛用于敏感的CA-MASA引起的儿童侵袭性感染的治疗，如骨髓炎、化脓性关节炎、肺炎及淋巴结炎；国内MRSA对克林霉素耐药率高，不建议用于MRSA肺炎的治疗；穿透脑脊液作用有限；抑菌剂，不建议用于血流感染；不良反应：腹泻，发生率20%，常见难辨梭菌感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版),2010,4(2):55-59.中国医药教育协会感染疾病专业委员会.中华结核和呼吸杂志,2015,38(6):410-444.对金葡菌具有杀菌活性，单独应用易出现耐药，常用于MRSA的辅助治疗利福平第39页/共61页常见阳性菌感染的抗菌药物选用耐药菌

宜选药物

可选药物

葡萄球菌属

MSSA苯唑西林，氯唑西林头孢唑啉，头孢克罗，氨苄西林/舒巴坦，克林霉素甲氧西林耐药万古（或去甲万古）霉素替考拉宁、利奈唑胺、SMZ/TMP、磷霉素、利福平、夫西地酸（后四者用于联合治疗）万古霉素耐药利奈唑胺第40页/共61页常见阳性菌感染的抗菌药物选用耐药菌

宜选药物

可选药物

肺炎链球菌青霉素敏感青霉素氨苄西林，阿莫西林青霉素耐药头孢曲松，头孢噻肟、左氧氟沙星万古霉素，美罗培南

青霉素高度耐药(PRSPMIC≥2.0mg/L)万古（或去甲万古）霉素头孢曲松、头孢噻肟、左氧氟沙星耐青霉素、红霉素、四环素、氯霉素、SMZ/TMP万古（或去甲万古）霉素±利福平左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星化脓性链球菌（A,B,C,G,F组）青霉素(青霉素V)β-内酰胺类，红霉素，阿奇霉素，克拉霉素第41页/共61页常见阳性菌感染的抗菌药物选用耐药菌

宜选药物

可选药物

粪肠球菌青霉素或氨苄西林＋庆大霉素（心内膜炎或脑膜炎）万古霉素尿路感染（膀胱炎）用呋喃妥因青霉素G及氨苄西林耐药（产β内酰胺酶）万古（或去甲万古）霉素氨苄西林/舒巴坦、尿路感染可用呋喃妥因或磷霉素万古霉素及氨基糖苷类耐药（不产β内酰胺酶）替考拉宁±氨基糖苷类第42页/共61页常见阳性菌感染的抗菌药物选用病原菌

首选

可选

屎肠球菌氨苄西林＋庆大霉素或万古（去甲万古）霉素尿路感染（膀胱炎）用呋喃妥因，严重感染用奎奴普汀/达福普丁，利奈唑胺万古霉素及氨基糖苷类高度耐药万古（或去甲万古）霉素±氨基糖苷类青霉素G或氨苄西林青霉素类及万古霉素及氨基糖苷类高度耐药利奈唑胺第43页/共61页粒缺患者多药耐药菌感染的药物选择中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南[J].中华血液学杂志,2016,37(5):353-359.第44页/共61页粒缺患者不同类型感染的抗菌疗程或停药标准中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南[J].中华血液学杂志,2016,37(5):353-359.第45页/共61页主要内容123革兰阳性菌血流感染的流行病学革兰阳性菌血流感染的诊断革兰阳性菌血流感染药物选择

达托霉素在革兰阳性菌血流感染中的地位4第46页/共61页

达托霉素作用机制作用于细胞膜，与G+球菌细胞膜不可逆结合达托霉素亲脂端尾部在Ca2+辅助下插入G+阳性球菌的细胞膜使细胞膜快速去极化形成离子(主要为钾离子)的外流通道，细胞膜快速去极化抑制DNA、RNA和蛋白质合成膜电位的缺失抑制了细菌DNA、RNA和蛋白质的合成，导致细菌死亡杀死细菌但不引起细菌细胞裂解能降低由于细菌崩解时释放的毒素而引起潜在并发症和炎性反应的风险与其他抗菌药物不同几乎没有交叉耐药MerckSharp&DohmeCorp.ownedinternationalillustrationrights,unlimitedtime,unlimiteduse.MerckSharp&DohmeCorp.ownscopyright.1.AlderJ.CritCareClin.2008;24(2):349-63,ix-x.2.SteenbergenJN,etal.JAntimicrobChemother.2005;55(3):283-288.第47页/共61页代谢和分布半衰期为8.1h，可一天一次给药蛋白结合率：主要与白蛋白可逆结合（在6mg/Kg剂量下为91%-95%）近80%经肾脏清除，肌酐清除率<30ml/min，给药间隔需加倍（6mg/Kgq48h）分布：药物主要分布于血清和间隙液；优先分布于血流丰富的脏器；第48页/共61页症状药物选择成人剂量推荐级别菌血症及自体心内膜炎达托霉素6mg/kg/次IV

qdAI万古霉素15-20mg/kg/次IV

q8-12hAII复杂皮肤及皮肤软组织感染达托霉素4mg/kg/次IV

qdAI万古霉素15-20mg/kg/次IVq8-12hAI利奈唑胺600mgPO/IV

q12hAI骨及骨关节感染达托霉素6mg/kg/次IV

qdBII万古霉素15-20mg/kg/次IV

q8-12hBII利奈唑胺600mgPO/IV

q12hBIILiuC,BayerA,CosgroveSE,etal.Clinicalinfectiousdiseases,2011,ciq146.IDSAMRSA指南最高级别推荐达托霉素第49页/共61页适应症、剂量与用法推荐静脉滴注时间：30分钟严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min需要调整剂量，调整为上述剂量，48小时静脉给药一次）不适用于治疗肺炎（与肺泡表面活性物质结合，导致抗菌活性被抑制）和由金黄色葡萄球菌导致的左侧感染性心内膜炎适应症推荐剂量疗程复杂性皮肤及软组织感染（cSSSI）4mg/kg，24小时静脉给药一次7-14天金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药的）血流感染，以及伴发的右侧感染性心内膜炎6mg/kg，24小时静脉给药一次2-6周，但是28天以上安全数据有限第50页/共61页超说明书使用超适应症：骨髓炎，急性人工关节相关感染，糖尿病足感染，尿路感染（VRE）（均为C级推荐）超剂量用法：持续MRSA菌血症或者万古治疗失败，如果药敏试验提示敏感，可考虑10mg/kg达托霉素联合其他抗菌药物如庆大霉素、利福平、利奈唑胺、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶或β-内酰胺类来治疗。（B级）复杂革兰氏阳性菌感染患者考虑≥8mg/kg，不超过10mg/kg时不良反应未随剂量增加而升高。（B级）中国医药教育协会感染疾病专业委员会.中华结核和呼吸杂志,2015,38(6):410-444.第51页/共61页不良反应及药物相互作用主要轻度反应：便秘、注射点的局部反应、恶心、头痛、腹泻与呕吐；治疗期间应定期监测CK（肌酸激酶）水平，并据此调整用药①对骨骼肌细胞膜的扰动引起，具体机制未明，对心肌和平滑肌无毒性②特点：停药后可逆，停药后3天内症状缓解或消失，停药后10天后回落到正常值水平③对CK水平升高的患者CK>1000U/L(~5×ULN)且有肌肉症状的患者，应终止治疗；CK升高≥10×ULND的患者应终止治疗，不论其是否有症状④对于正暂时接受本品治疗的患者，应考虑停止使用与横纹肌溶解症相关的药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂。其他：超敏反应（多种抗生素会偶发超敏反应如青霉素，应中止给药并采取对症治疗），嗜酸性肺炎（极少见，中止本品并启动类固醇治疗后改善）第52页/共61页药物分类靶点活性抗菌谱备注妊娠等级万古霉素糖肽类细胞壁缓慢杀菌窄谱临床经验丰富C利奈唑胺恶唑烷酮类核糖体抑菌窄谱肺部渗透性好C达托霉素脂肽类细胞膜快速杀菌窄谱菌血症，生物膜B替考拉宁糖肽类细胞壁缓慢杀菌窄谱毒性低于万古C替加环素四环素类核糖体抑菌广谱混合感染C临床常用G+药物对比第53页/共61页54组织万古霉素替考拉宁利奈唑胺达托霉素脑脊液0-18%2.3~10%970%136.0%肺泡11-17%4,5132%450%139.3%组织液20-30%77%10104%1468.4%17肌肉~30%6~40%1194%12-腹腔液~20%7~40%1061%1535.1%17血栓组织---72.7%17关节液---70.0%181.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.16.Friederike2010;17.Steenbergen2005

;18.N.D.Ritchie2010临床常用G+药物主要组织浓度分布第54页/共61页-：不用于此适应症；+：二线替代药物；++：对此适应症为良药；+++：对此适应症为极佳药物IDSA

MRSA并没有推荐替加环素用于MRSA感染，包括其适应症在内的复杂性皮肤感染，原因是在三期临床显示替加环素比对照组更高的死亡率金黄色葡萄球菌感染经验性治疗药物药物皮肤及软组织感染肺炎导管相关性血流感染血流感染中枢感染万古霉素++++++++++替考拉宁++++++++++达托霉素+++-++++++-利奈唑胺+++++++++++替加环素++++++-不同部位金葡菌感染经验性治疗药物MinervaAnestesiol2011;77:821-7.LiuC,BayerA,CosgroveSEetal.ClinInfectDis.2011Jan4[Epubaheadofprint]第55页/共61页血流感染（BSI）相关的治疗指南推荐治疗推荐2011年中国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识建议应用糖肽类或利奈唑胺用于MRSA菌血症，疗程至少2周；用于成人感染性心内膜炎，静脉治疗至少6周，达托霉素可作替代选择；2011年IDSAMRSA指南对单纯菌血症患者，推荐使用万古霉素（A-II）或达托霉素6mg/kg治疗（A-I），疗程至少2周对复杂菌血症患者，达托霉素8-10mg/kg治疗，疗程4-6周（A-III）感染性心内膜炎患者，静注万古霉素(A-II)或达托霉素6mg/kg，疗程为6周(A-I)。美国2009年IDSA导管相