高脂血症的治疗

高脂血症的治疗第1页/共69页WHO2005年调查结果：

心血管疾病是全球的首要致死原因ChronicDiseasesandHealthPromotion–/chp/en第2页/共69页调脂治疗

心血管疾病一级/二级预防的主要措施之一生活方式干预：包括戒烟、改变饮食、体育锻炼、体重控制、减少酒精摄入1、PreventionofCardiovascularDisease.Guidelinesforassessmentandmanagementofcardiovascularrisk.WHO2007.2、SmithSCJr,etal.Circulation.2006;113(19):2363-72.生活方式干预抗高血压治疗调脂治疗抗血小板药物生活方式干预控制血压调脂治疗治疗糖尿病其他药物：RAS阻断剂、ß阻滞剂流行性感冒疫苗接种CVD一级预防1CVD二级预防2第3页/共69页内皮功能失调从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S动脉粥样硬化斑块的不定时破裂

──动脉粥样硬化真正的危害第4页/共69页动脉硬化——心脑血管疾病的危险因素

糖尿病高血压血脂异常（异常血脂比率）吸烟肥胖紧张缺乏运动饮食缺少蔬菜、水果第5页/共69页斑块进展的终点：心血管事件的发生NissenSE.AmJCardiol.2000;86(suppl):12H-17H不稳定心绞痛心肌梗死猝死稳定性心绞痛稳定斑块的进展过程斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄不稳定斑块的进展过程不稳定斑块第6页/共69页NaghaviMetal.Circulation2003;108:1664大脂质核薄纤维帽该示意图显示最常见的易损斑块的特征为：纤维帽薄，大量巨噬细胞浸润，平滑肌细胞稀少，脂质核大，无明显管腔狭窄。不稳定斑块的特征第7页/共69页从不稳定斑块过渡到稳定斑块无动脉粥样硬化的动脉内膜中膜外膜管腔巨噬细胞淋巴细胞纤维帽“易损”斑块脂质群纤维帽薄脂质群大炎性细胞多平滑肌细胞少纤维帽厚脂质群小炎性细胞少细胞外间质密集↓血管紧张素Ⅱ↓胰岛素抵抗？↓氧化应激？↓血压测定可能是“稳定”粥样斑块第8页/共69页动脉粥样硬化发病机制的探索炎症学说

Virchow1856年发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”这一“炎症假说”。脂质浸润学说

Virchow1863年

AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。氧化学说

Steinberg1973年是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是AS病变发生的中心环节损伤应答学说

Ross1976年各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节。第9页/共69页时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期动脉粥样硬化认识大事记TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423历经100年证实：

胆固醇与动脉粥样硬化密切相关第10页/共69页LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰

LDLPDGF

FGF

M-CSF

EF-1细胞增殖、退化RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR-ALDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用第11页/共69页炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓不稳定斑块破裂斑块并发症LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、

并发症等阶段均起重要作用进展持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低起始阶段内膜增厚动脉粥样化的形成正常动脉内皮功能不全第12页/共69页斑块破裂/血栓形成正常血管脂质沉积动脉粥样斑块进展他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展，

甚至逆转斑块呢？LDL-C↑第13页/共69页针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血压不仅仅与安慰剂对照

–

与常规治疗或活性药物对照

早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益

证实了他汀在卒中二级预防的作用首次证实了他汀治疗可以逆转斑块SPARCL

ASTEROID2009COSMOS他汀15年的不懈探索，

奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位第14页/共69页ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269–279,NEnglJMed2005;352:1425–1435.JAMA2005;294:2437;Lancet2006;368:1155LDL-Cmg/dL(mmol/L)事件率

(%)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)6

二级预防

一级预防Rx–他汀治疗Pl–安慰剂Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl循证研究奠定了他汀

在冠心病防治中的基石地位

第15页/共69页LDL-C保持在100mg/dL以下，

胆固醇不易于进入血管壁粥样病变体积百分比(PAV)的变化（％）病变进展-1-0.500.511.525060708090100110120A-Plus2安慰剂ACTIVATE1安慰剂CAMELOT4安慰剂REVERSAL5普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀

平均LDL-C(mg/dl)病变减退PERISCOPE=吡格列酮LDL-C>100mg/dL时胆固醇酯易于流入斑块JAMA.2008;299(13):1561-73第16页/共69页LDL-C水平与斑块进展的关系VonBirgelenC,etal.Circulation2003;108:2757-2762P&MCSA=斑块和中膜(P&M)横断面(CSA)P&MCSA的变化（mm2）LDL-C水平（mg/dl）

18.3+/-9.4m第17页/共69页CIMT进展：心血管事件的标志

CIMT：良好的评估心血管危险的替代指标与心梗和心血管死亡事件相关性佳HodisHNetal.AnnInternMed1998;128:262-269.CHDRiskP<0.001<0.011mm/y0.018–0.033mm/y0.011–0.017mm/y>0.033mm/yN=1468.8年随访第18页/共69页主要冠状动脉事件主要血管事件BaigentC,etal.Lancet.2005;366(9493):1267-78.高胆固醇血症患者1年后

心血管事件的减少与LDL-C降幅相关504030201000.5

(19)1.0

(38)1.5

(58)2.0

(77)-10LDL-C降幅mmol/L(mg/dL)冠脉事件发生率的降幅(%SE)5040302010-1000.5

(19)1.0

(38)1.5

(58)2.0

(77)LDL-C降幅mmol/L(mg/dL)血管事件发生率的降幅(%SE)一项荟萃分析，分析了来自14项他汀治疗研究的90056例高胆固醇血症患者，评估他汀治疗后LDL-C的降幅与主要冠脉事件和血管事件发病率的相关性。第19页/共69页循证研究：

LDL-C水平和发生冠心病的危险性密切相关LDL-Cmg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)

二级预防

一级预防Rx–他汀治疗Pl–安慰剂Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlRosensenRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9(2):269-79.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352(14):1425-35.NakamuraH,etal.Lancet.2006;368(9542):1155-63.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294(19):2437-45.防治冠心病，LDL-C越低越好！第20页/共69页冠心病防治领域的里程碑研究

奠定他汀治疗的地位LDL-C降幅达25%-35%总死亡率↓30%

主要冠脉事件↓35%总死亡率↓22%

主要冠脉事件↓31%主要冠脉事件↓25%

心血管死亡↓24%主要冠脉事件↓37%总死亡率↓23%

主要冠脉事件↓29%二级预防一级预防Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf第21页/共69页STELLAR研究：

瑞舒伐他汀10mg强效降低LDL-C达46%JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.STELLAR研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国182个临床中心的2431名成年高胆固醇血症(LDL-C≥160且＜250mg/dl,TG＜400mg/dl)患者参加研究.LDL-C降低46%治疗6周后，LDL-C自基线的变化（%）0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg†10mg20mg80mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*

P<0.002与阿托伐他汀10mg、辛伐他汀10,20,40mg、普伐他汀10,20,40mg相比†

P<0.002与阿托伐他汀20,40mg、辛伐他汀20,40,80mg、普伐他汀20,40mg相比

‡P<0.002与阿托伐他汀40mg、辛伐他汀40,80mg、普伐他汀40mg相比40mg‡注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册第22页/共69页VOYAGER：

随着他汀剂量加倍，LDL-C降幅增加NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-76.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER研究：一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期>4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系。*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比‡p<0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p<0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比

##p<0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治疗剂量5mg10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基线的变化（%）-27

(n=365)-33

(n=2929)-39

(n=548)-45

(n=479)-50##

(n=2072)-55‡

(n=2983)-50†

(n=3554)-44*

(n=11690)-39

(n=670)-36

(n=7837)-41#

(n=3908)-46

(n=1324)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册第23页/共69页

“在治疗动脉粥样硬化疾病时，他汀类药物减少主要心血管事件，如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类药物”。──ERICTOPOL他汀治疗——心血管疾病防治的潮流趋势(2004新英格兰医学杂志述评)TopolEJ.NEnglJMed.2004;350(15):1562-4.第24页/共69页25尽管LDL-C达标，患者仍存在发生主要大血管事件的高剩留风险1.BalgentCetal.Lancet2005;366:1267-78

使用他汀类药物每降低LDL-C1mmol/L(约40mg/dL)，减少了23%的严重冠脉事件，但仍有77%的心血管剩留风险未解决。1他汀类药物更好对照组更好p值0.88(0.84-0.91)0.81(0.76-0.85)0.74(0.70-0.79)0.77(0.74-0.80)0.76(0.73-0.80)0.83(0.78-0.88)<0.0001<0.0001<0.0001<0.0001<0.0001<0.0001所有原因引起的死亡率冠心病死亡率非致死性心肌梗死

任何严重的冠脉事件冠脉血管重建术脑卒中0

相对风险，95%可信区间第25页/共69页26最大剂量他汀可强效降低LDL-C,

但不能完全消除心血管风险TNT研究：80mg阿托伐他汀vs

10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响1

尽管使用他汀类药物治疗强化降低LDL-C，进一步减少的心血管相对风险仅22%1

。1.LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-35相对风险减少22%，P<0.001剩留风险第26页/共69页09111727ResidualCVDRiskResidual

CVDRisk22%RiskReduction25.1051015202530PlaceboSimvastatin主要血管事件，%20.232%RiskReduction13.49.40246810121416PlaceboAtorvastatin急性CVD事件,

%Lancet.2004Lancet.2003

他汀治疗的2型DM患者的剩留血管风险HPS:DM患者（n=5963）CARDS（n=2838）第27页/共69页2型DM患者的大血管剩留风险

明显增高：一级预防

CostaJ.BMJ2006;332:1115-1124未治疗组汇总分析随机、双盲、安慰剂对照的一级预防试验平均随访4.5年降脂治疗明显减少冠脉事件的发生率DM患者冠脉事件的风险高于非DM患者，剩留风险高6%8%第28页/共69页0911172型DM患者的大血管剩留风险

增高：二级预防

CostaJ.BMJ2006;332:1115-1124相对风险比1.53（1.44-1.62）P<0.00001P<0.00001相对风险比1.59（1.49-1.71）未治疗组汇总分析随机、双盲、安慰剂对照的二级预防试验平均随访5.1年降脂治疗明显减少冠脉事件的发生率DM患者冠脉事件的风险高于非DM患者，剩留风险高28%17%第29页/共69页综合措施强化治疗，仍有50%的2型DM患者

发生微血管病变或恶化NEJM2003;NEJM2008微血管病发生微血管病进展STENO-2研究：尽管用口服糖尿病治疗药物,抗高血压，降血脂和改变饮食生活方式等加强治疗，平均随访13.3年的结果仍然是

51%：视网膜病变进展

25%：肾脏病变发生

55%：外周神经病变进展第30页/共69页血脂相关RF非血脂相关RF剩留风险LDL-C……第31页/共69页血脂相关RF非血脂相关RF剩留风险LDL-C……第32页/共69页091117他汀治疗后TG水平与心血管事件风险

—CAREandLIPIDCirculation.2000;

N=13,173心血管事件率，%PlaceboPravastatin<9899-126127-158159-207>207TGLevel（mg/dL）P=0.02P<0.00115253035第33页/共69页091117TG是大血管剩留风险重要原因之一JACC2008PROVEIT-TIMI22研究:尽管他汀使LDL-C<70mg/dL,但TG≥200mg/dL的患者，死亡、MI或ACS的风险仍增加了

56%34n=603n=2769200<200TG水平，mg/dl第34页/共69页091117HDL-C水平与CHD发生率呈负相关性<4040–4950-5960*低剂量辛伐他汀治疗CircJ2002;CircJ2002相对危险一级预防二级预防HDL-C*，mg/dl第35页/共69页091117HDL-C是大血管剩留风险重要原因之一TNT研究:低LDL-C患者(<70mg/dLor1.8mmol/L)的CV事件发生率，HDL-C最高组比HDL-C最低组减少39%(HR:0.61,95%CI:0.38-0.97)NEJM200736HDL-C水平，mg/dl<3737-4242-4747-5555第36页/共69页091117他汀类药物不能完全解决

高TG和低HDL-C带来的血管风险Circulation.2004;AmJCardiol.2007

高TG(>150mg/dl或1.7mmol/l)很普遍，影响着50%既往有CVD病的成人在美国，约2/3接受他汀类药物治疗LDL-C水平达标的CHD（或CHD等危症）患者，伴有低HDL-C（男性<40mg/dl或1.0mmol/l，女性<50mg/dl或1.3mmol/l），即使LDL-C≤70mg/dLor1.8mmol/L，这一现象仍然非常普遍第37页/共69页致动脉粥样硬化性血脂异常

常见于2型糖尿病患者致动脉粥样硬化性血脂异常以TG升高和HDL-C降低为特征，是一个重要的心血管疾病危险因子1。约50%心血管疾病、糖尿病或代谢综合征的成年患者具有高TG和/或低HDL-C2。1.NinomiyaJKetal.Circulation.2004;109:42-6.2.GhandehariHetal.AmHeartJ.2008;156:112-119.3.AssmannGetal.EurHeartJ.1998;19(Suppl.A):A2-11.010203040HDL-CTG<35mg/dL(<0.90mmol/L)≥200mg/dL(≥2.3mmol/L)PROCAM研究糖尿病(n=419)非糖尿病(n=4,430)发生率(%)糖尿病和非糖尿病患者高TG和低HDL-C的3发生率第38页/共69页他汀类药物不能解释

与TG升高和HDL-C降低相关的心血管风险高TG和低HDL-C是一项独立于LDL-C水平的心血管风险的预测因子。用他汀治疗后，即使LDL-C降低至理想水平即＜70mg/dL

(1.8mmol/L)

，心血管事件的残留风险：与TG＜200mg/dL(2.3mmol/L)

者相比，TG≥200mg/dL者高56%与HDL-C≥55mg/dL(1.4mmol/L)

者相比，HDL-C＜37mg/dL(0.95mmol/L)者高39%1.BarterPetal.NEnglJMed.2007;357:1301-10.2.MillerMetal.JAmCollCardiol.2008;51(7):724-30.第39页/共69页致动脉粥样硬化性血脂异常患者接受非诺贝特治疗获益最多——FIELD研究KeechACetal.Lancet.2005;366:1849-61.ScottRetal.DiabetesCare.2009;31:493-98.

非诺贝特治疗伴致动脉粥样硬化性血脂异常的2型糖尿病患者，为避免1次心血管事件所需要治疗的人数（NNT）：23低HDL-C：男性<1.03mmol/L，女性<1.29mmol/L；高TG：≥2.3mmol/L，依据ATPIII的标准。-27%p=0.005总的心血管事件相对风险的降低（％）总人群(n=9,795)低HDL-C+高TG(n=2,014)-30-25-20-15-10-50低HDL-C(n=5,820)高TG(n=2,517)-23%p<0.05-14%p<0.05-11%p=0.035第40页/共69页

结论ScottRetal.DiabetesCare.2009;31:493-98.

FIELD研究亚组分析结果显示，伴致动脉粥样硬化性血脂异常的2型糖尿病患者的心血管事件发生风险最大非诺贝特对此类高风险人群的治疗益处最大，5年心血管事件相对风险减少27％（

p=0.005）非诺贝特能使2型糖尿病患者5年心血管疾病风险下降，NNT＝23，这和他汀在既往里程碑性研究中所显示的疗效相当第41页/共69页ACCORD研究背景与理论2型糖尿病患者典型的血脂异常的特征是：TG水平升高，并伴有HDL-C水平降低1,2

临床试验一致表明,他汀降低LDL-C治疗可减少心血管事件的发生率3然而，与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的事件发生率仍较高，即使当其LDL-C水平已达标或接近达标4研究证实，LDL-C水平接近达标的糖尿病患者，接受贝特类治疗使HDL-C升高与TG降低后，可获得显著的额外益处4-8GhandehariHetal.AmHeartJ2008;156:112-9.AssmannGetal.EurHeartJ1998;19(Suppl.A):A2-11.CholesterolTreatmentTrialists’Collaborators.Lancet2005;366:1267-78.RubinsHBetal.NEnglJMed1999;341:410-8.KeechAetal.Lancet2005;366:1849-61.KeechACetal.Lancet2007;370:1687-97.ScottRetal.DiabetesCare2009;32:493-8.RajamaniKetal.Lancet2009;373:1780-8.ACCORDLipid第42页/共69页ACCORD研究背景与理论

2型糖尿病患者典型的血脂异常的特征是：TG水平升高，并伴有HDL-C水平降低临床试验一致表明,他汀降低LDL-C治疗可减少心血管事件的发生率。然而，与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的事件发生率仍较高，即使当其LDL-C水平已达标或接近达标研究证实，

LDL-C水平接近达标的糖尿病患者，接受贝特类治疗使HDL-C升高与TG降低后，可获得显著的额外益处第43页/共69页

ACCORD血脂研究目的在血糖控制良好的情况下，评估与单用他汀降LDL-C的治疗相比，加用贝特类治疗以增加HDL-C和降低TG水平，是否可进一步减少大血管事件和微血管并发症的发生率GinsbergHNetal.AmJCardiol2007;99(12A):56i-67i.ACCORDLipid第44页/共69页评估接受他汀治疗的2型糖尿病患者加用其他调脂药物以使LDL-C达标的首项研究5,518例2型糖尿病患者平均随访4.7年辛伐他汀

20-40mg+安慰剂

(n=2,753)辛伐他汀

20-40mg+非诺贝特

160mg**

(n=2,765)GinsbergHNetal.AmJCardiol2007;99(12A):56i-67i.ACCORDStudyGroup.NEnglJMed.2010.Epub.根据患者LDL-C水平与心血管疾病病史*生物效价与微粒化200mg或纳米晶体145mg相同.

对肾小球滤过率为

30-50mL/min/1.73m2

的患者，非诺贝特用量降低至正常量的1/3第1个月辛伐他汀

20-40mg*ACCORDLipid第45页/共69页主要终点BuseJB.AmJCardiol2007;99(12A):21i-33i.ACCORDLipid主要心血管事件的首次出现,包括:心血管死亡非致死性心梗非致死性脑卒中

次要终点延伸的大血管终点主要终点中的一项或几项血管重建术或者因心衰住院总死亡率主要终点中的一项心血管死亡非致死性心梗非致死性脑卒中主要冠脉事件

脑卒中冠心病死亡或因冠心病住院致死性或非致死性慢性心衰第46页/共69页伴有TG升高与HDL-C降低的患者

主要心血管事件降低了31%对血脂异常患者(TG≥204mg/dLandHDL-C≤34mg/dL)的亚组分析显示：非诺贝特降低了主要心血管事件*ACCORDLipid治疗20例患者5年可预防一个事件(NNT=20)31%RRRRRR:相对危险降低HR0.69,ARR4.95%ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub.*主要心血管事件：心血管死、非致死性心梗与非致死性脑卒中ARR:绝对危险降低17.32%12.37%第47页/共69页非诺贝特降低了与TG升高和HDL-C降低

相关的剩留风险尽管治疗后平均LDL-C水平达80mg/dL，但与TG<204mg/dL且HDL>34mg/dL的患者相比，血脂异常亚组的患者主要心血管事件*的相对危险仍高70%ACCORDLipid4.95%ARRARR:绝对危险降低ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub.17.32%12.37%10.11%10.11%*主要心血管事件：心血管死、非致死性心梗与非致死性脑卒中第48页/共69页联合治疗显著减少了蛋白尿上述结果与先前的DAIS和FIELD研究结果一致2,3微血管结果在稍后公布蛋白尿的发生率(人数[%])1辛伐他汀+非诺贝特

(n=2,765)辛伐他汀

(n=2,753)p

值微量蛋白尿

(≥30to<300mg/g)1,050(38.2%)1,137(41.6%)0.01大量蛋白尿(≥300mg/g)289(10.5%)337(12.3%)0.03ACCORDLipid单位：mg/g肌酐1.ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub.2.FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366:1849-61.3.AnsquerJCetal.AmJKidneyDis2005:45:485-49.第49页/共69页ACCORDLipid长期联合治疗的耐受性良好

随访5年后，非诺贝特与辛伐他汀联合治疗的不良事件发生率及类型均与辛伐他汀单一治疗相似与单一治疗相比，联合治疗的肌炎或横纹肌溶解症的发生率未增加(两组各有4例)

没有发现新的或意外的安全问题CK:肌酸激酶ULN:正常上限ALT:谷丙转氨酶事件数量(%)ACCORDLipid辛伐他汀+非诺贝特(n=2,765)辛伐他汀(n=2,753)CK>10xULN10(0.4%)9(0.3%)ALT>3xULN52(1.9%)40(1.5%)随访1年时肌酐值1.10mg/dL1.04mg/dLACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub.第50页/共69页目前指南推荐：当TG≥200mg/dL(2.3mmol/L)时，可在他汀基础上加用贝特类治疗目前指南所推荐：对接受了他汀治疗但仍持续存在TG升高与HDL-C降低的患者进行进一步治疗ACCORD血脂组结果支持目前指南ACCORDLipid第51页/共69页药物的调脂效应

LDL-CHDL-CTG他汀类-18-55%+5-15%-7-30%烟酸-25%+5-35%-10-50%贝特类-20%+0-35%-10-50%第52页/共69页

指南加强对控制致AS性血脂异常

重要性的认识200520042005IDF2型糖尿病当LDL-C被尽可能控制在理想水平后，血清TG>2.3mmol/l(>200mg/dl)时，除他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱。2007ESC/EASD2型糖尿病用他汀类药物已达LDL-C控制目标，但仍伴有TG>2mmol/L(177mg/dL),可考虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。2008ADA2型糖尿病TG<150mg/dl(1.7mmol/l)，HDL-C男性>40mg/dl(1.0mmol/l)、女性>50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。他汀类药物和贝特类药物，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善3种血脂水平均有效。2008NICE2型糖尿病若TG持续>4.5mmol/l(400mg/dl)，应予贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）高CHD风险患者（特别是2型DM）如果应用他汀类药物后TG水平仍维持在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。200820072004ATPIIINECP所有患者在高TG/低HDL时贝特类药物治疗可能有辅助作用，特别是在与他汀类联合应用时。第53页/共69页091117中国指南－针对致动脉粥样硬化性血脂异常2007中国成人血脂治疗指南-2型糖尿病LDL-C作为首要治疗目标。TG为150－199mg/dl时，非药物治疗;TG>200mg/dl即可应用药物治疗，可应用贝特类药物。在TG>=5.65mmol/L(500mg/dl)者易发生急性胰腺炎危急生命，应首先考虑使用贝特类药物迅速降低TG水平。低HDL血症作为治疗目标:VA－HIT证明对于HDL－C低、LDL－C不甚高的患者，给予贝特类药物治疗有益，对此类患者推荐用贝特类药物2型糖尿病治疗指南2007-脂代谢异常2型DM患者常见的血脂异常是TG增高及高密度脂蛋白胆固醇降低。降低LDL-C为首要目标。

一旦LDL-C达到目标，如果TG>1.5mmol/L或HDL-C低于1.1mmol/L，可考虑使用贝特类降脂药。如果TG浓度超过4.5mmol/L，就必须首先使用降低TG的治疗，以避免发生胰腺炎。中国成人血脂指南2007中国2型糖尿病指南2007第54页/共69页091117

以TG和HDL-C为靶向的贝特类药物

能减少大血管剩留风险研究主要心血管事件发生率(%)RRR(%)p对照组药物治疗组一级预防HHS1总人群41.427.334%<0.02TG>204mg/dl(2.3mmol/l)HDL-C<40mg/dl(1.9mmol/l)BMI>26kg/m2NANA78%0.002二级预防BIP2总人群15.013.69.4%0.26代谢综合征TG>200mg/dl(2.3mmol/l)18.419.714.112.025%40%0.030.02VA-HIT3总人群21.717.322%0.006糖尿病TG>150mg/dl(1.7mmol/l)36.127.024.520.032%27%<0.0010.01混合（一级和二级预防）FIELD4总人群11.710.411%NS低HDL-C和TG>200mg/dl(2.3mmol/l)17.813.527%0.005NEJM1987；Circulation.2000;NEJM.1999;Lancet.2005;EASD2008第55页/共69页091117降低LDL

降低富含甘油三酯的脂蛋白升高HDL降低餐后血脂改善LDL大小的特性预防脂蛋白氧化他汀贝特++++++++++++++++++＋FarnierM.AmJCardiovascDrugs2003;3:169-78他汀和贝特的调脂叠加作用第56页/共69页091117联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）目的：探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的临床疗效及安全性。方法：共入选221例混合性高脂血症患者，随机分入辛伐他汀组（10mg/d，n=72）非诺贝特组（200mg/d，n=68）联合治疗组：

（辛伐他汀10mg/d+非诺贝特

200mg/d，n=81）疗程均为6个月第57页/共69页091117

联合应用辛伐他汀和非诺贝特

治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察

目的：

探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的临床疗效及安全性。

方法：

共入选221例混合性高脂血症患者，随机分入辛伐他汀组（10mg/d，n=72）非诺贝特组（200mg/d，n=68）联合治疗组：（辛伐他汀10mg/d+非诺贝特200mg/d，n=81）疗程均为6个月中华心血管病杂志2005；35:122第58页/共69页091117

联合应用辛伐他汀和非诺贝特

治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察

中华心血管病杂志2005；35:122联合治疗组不良反应的发生率和单药治疗组相比无明显统计学差异（P值均大于0.05）第59页/共69页联合应用辛伐他汀和非诺贝特

治疗混合性高脂血症的安全性观察在6个月的治疗间期内,不良反应发生率联合治疗组8.6%

辛伐他汀组9.7%

非诺贝特组7.3%(P值均大于0105)ALT、AST

治疗前后ALT、AST无明显变化,均在正常范围(P均>0.05)

辛伐他汀组2例出现AST轻度升高(均小于3×ULN)

非诺贝特组出现1例ALT升高(72U/L)

联合治疗组2例出现AST轻度增高(均小于3×ULN)肌肉治疗前后CK无明显变化,均在正常范围(P>0.05)辛伐他汀组1例出现肌肉疼痛,但不伴CK升高,1例出现一过性无症状CK增高(276U/L);

联合治疗,1例出现无症状CK增高(253U/L)。4周后复查肝脏转氨酶及CK水平均恢复正常。治疗过程中无患者因不良反应退出观察。中华心血管病杂志2005；35:122第60页/共69页091117

贝特/非诺贝特（200mg/d）与小剂量辛伐他汀（10mg/d）联合治疗可以更全面地改善混合性高脂血症患者的血脂异常，较单药治疗更有效，具有良好的安全性和耐受性。联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察－结论中华心血管病杂志2005；35:122第61页/共69页091117

他汀类与贝特类合用注意事项教育患者认识不良反应的症状，依从性采用最低有效剂量不与吉非罗齐合用晨起服贝特，晚间服他汀注意合并疾病和状态：甲亢、酗酒相关性、肝肾功能、老年、矮小等定期检测CK等避免再同时合用以下药物、环孢霉素、依曲康唑，酮康唑、红霉素，克拉霉素、蛋白酶抑制剂、胺碘酮、维拉帕米第62页/共69页血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值危险等级TLC开始

药物治疗开始治疗目标值低危：10年危险性＜5％

中危：10年危险性5～10％

高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10-15

极高危：ACS或缺血性心血管病合并DMTC≥6.22mmol/L(240mg/dl)LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl)TC≥5.18mmol/L(200mg/dl)LDL-C≥3.37mmol/L(130mg/dl)TC≥4.14mmol/L(160mg/dl)LDL-C≥2.59mmol/L(l00mg/dl)TC≥3.11mmol/L(120mg/dl)LDL-C≥2.07mmol/L(80mg/dl)TC≥6.99mmol/L(270mg/dl)LDLC≥4.92mmol/L(190mg/dl)TC≥6.22mmol/L(240mg/dl)LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl)TC≥4.14mmol/L(160mg/dl)LDL-C≥2.59mmol/L(l00mg/dl)TC≥4.14mmol/L(160mg/dl)LDL-C≥2.07mmol/L(80mg/dl)TC＜6.22mmol/L(240mg/dl)LDL-C＜4.14mmol/L(160mg/dl)TC＜5.18mmol/L(200mg/dl)LDL-C＜3.37mmol/L(130mg/dl)TC＜4.14mmol/L(160mg/dl)LDL-C＜2.59mmol/L(100mg/dl)TC＜3.11mmol/L(120mg/dl)LDL-C＜2.07mmol/L(80mg/dl)2007年中国成人血脂异常防治指南第63页/共69页血脂水平分层分层TCLDL-CHDL-CTG合适<5.18mmol/L<3.37mmol/L≥1.04mmo