氟尿嘧啶大肠癌术中应用专家共识演示文稿

氟尿嘧啶大肠癌术中应用专家共识演示文稿目前一页\总数四十五页\编于一点氟尿嘧啶大肠癌术中应用专家共识目前二页\总数四十五页\编于一点全球结直肠癌发病情况结直肠癌新发病例数约120万居常见恶性肿瘤发病率第二位，结肠癌占60%，男性排第三位，女性排第二位；死亡率排第四位。结直肠癌的发病率一直呈上升趋势，发展中国家结肠癌的发病率上升更明显WHOIARC2008目前三页\总数四十五页\编于一点中国常见恶性肿瘤新发病率和死亡率目前四页\总数四十五页\编于一点结直肠癌复发转移的形式2000年日本大肠癌研究会5826例病人统计结果直肠结肠目前五页\总数四十五页\编于一点国内外研究概况1、腹膜播散的主要形式临床转移—腹膜癌结节（或腹膜种植）亚临床转移—游离癌细胞目前六页\总数四十五页\编于一点临床转移—腹膜癌结节预后差、终末阶段中位存活时间约6个月6months-Chuaetal,Cancer，1989（n=100）5.2months-EVOCATE,Cancer，2000（n=1100）7months-Jayneetal,BrJSurg，2002（n=349）治疗手段减瘤手术腹腔温热灌洗及术后早期腹腔化疗全身化疗治疗效果不佳，中位生存时间无明显提高目前七页\总数四十五页\编于一点减瘤手术+术中腹腔内化疗或温热化疗对腹膜癌结节的治疗作用？

CytoreductiveSurgeryandIntraperitonealChemotherapyforPeritonealCarcinomatosis目前八页\总数四十五页\编于一点SurgicalTreatmentofCarcinomatosis

ofColorectalCaOriginAuthorSourceNMedSurv(months)5yrsurvSugarbakerWordJSurg,19966418-KecmanovicEurJSurgOncol,200514+415-VangeEurJSurgOncol,200048+513-PilatiAnnSurgOncol,2003341847%ShenAnnSurgOncol,200474+31617%目前九页\总数四十五页\编于一点CompletenessofCytoreductionScoreNetherlandsR-1–absenceofresidualtumorR-2a–residualtumor,nonoduleslargerthan2.5mmR-2b–residualtumor>2.5mmSugarbaker目前十页\总数四十五页\编于一点Verwaaletal,JClinOncol2003aggressivecytoreductionincombinationwithHIPEC(MMC,41-42°C)目前十一页\总数四十五页\编于一点Randomization105patientsPalliativeChemotherapy51patientsExperimentalArm54patientsHIPEC49patientsstandardadjuvantchemo33patientsstandardchemotherapy44patientsVerwaaletal,JClinOncol2003目前十二页\总数四十五页\编于一点OverallSurvivalVerwaaletal,JClinOncol2003目前十三页\总数四十五页\编于一点ButThereisToxicity4deaths(8%)withHIPEC–allrelatedtosepsis7(15%)fistulasAllgotJ-tubeVerwaaletal,JClinOncol2003减瘤+术中腹腔温热化疗

获益和风险并存目前十四页\总数四十五页\编于一点获益大于风险目前十五页\总数四十五页\编于一点亚临床转移—游离癌细胞亚临床转移的检测方法细胞学涂片癌标志物免疫组化方法

RT-PCR癌标志物mRNA水平（定量）：CEA、CK20、MUC1、Laminin、ephrinB4、matrilysin目前十六页\总数四十五页\编于一点例数（N）Ⅱ期(%)Ⅲ期(%)检出率(%)评价或结论Shepherd412425227检出率与总生存率有关，46例阳性中有45例腹腔复发Solomon103475314.6检出率与术式有关Lennon118100013.6检出率与5年生存率有关Baskaranathan28163379检出率与生存时间有关Keshava66549.950.15.3检出率与浆膜浸润有关Stewart82100022检出率与5年生存率有关LancetOncol2009;10:72–79腹腔脱落癌细胞与术后生存率相关目前十七页\总数四十五页\编于一点脱落癌细胞腹膜播散的过程目前十八页\总数四十五页\编于一点癌细胞ECC(+)亚临床转移胃肠浆膜转移淋巴结被膜医源因素细胞因子→活性↑侵袭力↑粘附分子→粘附力↑

种子腹膜损伤临床转移粘附↓增殖↓结节形成土壤多种细胞因子医源因素↓间皮细胞脱落↓间皮下基质裸露↓腹膜纤维化腹膜种植转移的机理

-----种子土壤学说目前十九页\总数四十五页\编于一点进展期胃癌(浆膜浸润)、22例CY（+）/663例无肉眼腹膜播散；均根治性切除手术全腹腔大量冲洗开腹后冲洗，每次1L，共12次-------Cytology

关腹前冲洗，每次1L，共12次-------RT-PCRforCEA腹腔大量冲洗对游离癌细胞的清除是困难、有限的GastricCancer2002;5:168–72开腹后，在细胞学检测水平，第7次（7L水）转阴性关腹前，在RT-PCR检测水平，第9次（9L水）转阴性目前二十页\总数四十五页\编于一点

无浆膜浸润进展期胃癌腹腔大量生理盐水冲洗——切除后每次以生理盐水100ml，共10次；冲洗部位：上腹腔，胃左血管根部，肝固有动脉周围，收集每次的冲洗液，检测CEA+CK20表达量

6th3.8×105cells/100ml

8th2.8cells/100ml9th0cells/100ml10th0cells/100mlClinCancerRes2003；9：678–85腹腔大量冲洗对游离癌细胞的清除是困难、有限的目前二十一页\总数四十五页\编于一点无盐水腹腔冲洗–作用有限DisColonRectum2004;47:2114-9结直肠癌切除术后腹腔无盐水冲洗液渗透压变化1L/eachtime目前二十二页\总数四十五页\编于一点无盐水腹腔冲洗–

浸泡32分钟以上才能裂解全部癌细胞DisColonRectum2004;47:2114-9MeanSurvivingcellnumbersTime(minutes)CONCLUSIONS:Currentdistilledperitoneallavagemethodologyisinadequatebecausecompletecelllysisrequireswaterincubationforlongertimeperiodsthaniscurrentlypracticed.目前二十三页\总数四十五页\编于一点腹腔内化疗药物清除途径腹腔内药物壁层腹膜淋巴系统门静脉肝脏体循环目前二十四页\总数四十五页\编于一点腹腔化疗药代动力学优势显著腹腔液门静脉股动脉120、240min

腹腔浓度较股静脉高139、64倍门静脉较股静脉高13.3、6.5倍腹腔给药可明显提高药剂的有效浓度，延长作用时间，毒副作用未见增加目前二十五页\总数四十五页\编于一点化疗干预的时机须早

a.腹腔化疗药物的穿透力很有限JNatlCancerInst1997;89(7):480-87目前二十六页\总数四十五页\编于一点肿瘤负荷越大，对化疗越不敏感，因此，在内科治疗之前祛除肿瘤巨块不仅可以减少肿瘤负荷，而且可以减少耐药肿瘤细胞的比例。手术后肿瘤负荷降低，可刺激残存的肿瘤细进入细胞增殖周期，使细胞毒类药物对增殖期细胞的杀伤作用明显增强。腹腔化疗干预的时机须早

b.术中及术后早期是手术创造的最佳化疗机会窗

目前二十七页\总数四十五页\编于一点亚临床转移灶导致腹膜复发的实验依据肿瘤切除术后微小残留癌灶的生物学特征当天残留癌便呈现加速增殖动力学改变，一周后肉眼可见瘤灶当天比3天后化疗对残留癌细胞动力影响大3天后化疗需较高剂量才能达到当天较低剂量的效果（细胞动力学指标）24小时3d7dBernardFisher,etalcancerresearch1983,43(4):1488-1492

目前二十八页\总数四十五页\编于一点化疗最佳机会窗短暂，错过时机腹腔化疗难凑效Sugarbaker分析发现11.KaiumarzS.Sethna,PaulH.Sugarbaker.CancerTherapy.2004,2:79--84

目前二十九页\总数四十五页\编于一点腹腔持续6天灌注5-FU可降低高危结肠癌的局部复发率提高生存率Adjuvantintraperitoneal5-FUinhigh-riskcoloncancer:AmulticenterphaseIIItrial.267例134例133例手术根治切除+5-Fu1.0g静脉化疗手术根治切除+5-Fu1.0g静脉化疗+5-FU0.6g/m2/d腹腔化疗（4-10天，共6天）结果：整体5年生存率：74%(IPC)vs69%(Control)II期病例5年生存率：89%(IPC)vs73%结论：可降低II期病例术后复发率AnnSurg,2000;231:449-56目前三十页\总数四十五页\编于一点85%经肝脏分解为无活性物质稳固的三联复合物两个关键酶目前三十一页\总数四十五页\编于一点5-Fu是大肠癌化疗的基石目前三十二页\总数四十五页\编于一点5-Fu是细胞周期特异性药物，静脉用半衰期仅10-20min22.王波.关于5-Fu应用者血药浓度监测的研究.实用肿瘤学杂志，1993,8（3）：185-73.ShyuRY,JiangSY,JongYJ,ChengKC.1.CellsTissuesOrgans,2004,177(1):37-464.TakanoriHattori,Burkhardelpap,Peter.CancerRes,1984Nov,44(11):5266-725.YousufN,KhanS,SheikhY,HyamsD.JSurgRes.1991Dec,51(6):457-62目前三十三页\总数四十五页\编于一点缓释化疗作用时间可覆盖多个细胞周期时间，杀灭残留癌细胞更有效中人氟安缓释化疗有效作用360-500小时目前三十四页\总数四十五页\编于一点缓释型5-FU术中化疗是在手术彻底减负荷的基础上，长效作用因手术减负荷而进入化疗敏感期的残留癌细胞目前三十五页\总数四十五页\编于一点氟尿嘧啶植入剂与其它剂型药代动力学简单比较组织最低抑瘤浓度0.05μg/g血液最低抑瘤浓度0.1μg/ml

（1）毕建威、魏国等，植入用缓释氟尿嘧啶犬腹膜和腹主动脉旁植药实验研究《中华外科杂志》

2005．5

（2）SchullerJ,CassidyJ,DumontE,etal.Preferentialactivationofcapecitabineintumorfollowingoraladministrationtocolorectalcancerpatients.CancerChemotherharmacol,2000;45:291-297.目前三十六页\总数四十五页\编于一点中人氟安局部药代动力学目前三十七页\总数四十五页\编于一点21例胃癌患者术中植入中人氟安总量600mg测腹水药物浓度1d21例直接抽腹水4d11例直接抽腹水10例注入NS再抽腹水7d6例直接抽腹水15例注入NS再抽腹水10d21例均注入生理盐水再抽腹水陈彧泮，王天翔.中国实用外科杂志,200929(12)sup(2):33-35第10d所有腹水标本的药物浓度均高于起效浓度（0.1mg/L）目前三十八页\总数四十五页\编于一点中人氟安术中区域性缓释化疗适应症进展期有高危复发风险的结直肠癌患者。肿瘤侵及浆膜或侵及周围临近组织、器官者；有淋巴结转移者；有癌性腹水或腹腔冲洗液细胞学检查游离癌细胞为阳性或可疑阳性者；腹腔冲洗液CEA、CK20等微转移分子标志物阳性或可疑阳性者；术中切除肿瘤中瘤体被过度挤压或瘤体、肠管被分离破裂者，等目前三十九页\总数四十五页\编于一点不推荐使用情况

肿瘤穿孔伴有弥漫性腹膜炎患者；肠梗阻患者；有严重的贫血、低蛋白血症和大量腹水者目前四十页\总数四十五页\编于一点用法、用量

在完成手术操作、腹腔冲洗后腹腔内撒播使用缓释型氟尿嘧啶，推荐剂量为600-900mg。腹膜返折以上结直肠癌患者，可均匀撒播在瘤床、肠系膜、盆腔和后腹膜表面等部位；腹膜返折以下直肠癌患者，可均匀撒播在骶前、侧盆壁、肠系膜和后腹膜表面等部位。此外，结合结直肠