第七讲学习与记忆的神经机制详解

第七讲学习与记忆的神经机制ppt课件目前一页\总数八十二页\编于六点内容：学习与记忆的分类遗忘症和记忆痕迹与学习和记忆有关的脑区学习和记忆的突触机制目前二页\总数八十二页\编于六点

学习（learning）？人和动物依赖于经验来改变自身行为以适应环境的神经过程，即获取新知识和新信息的过程。

记忆（memory）？

对获得的信息编码、巩固、储存和“再现”的神经过程。学习和记忆是脑的最基本功能之一目前三页\总数八十二页\编于六点获得：感知外界事物或接受外界信息的阶段，也就是通过感觉系统向脑内输入信号的阶段。注意对获得信息的影响很大。巩固：获得的信息在脑内编码贮存和保持的阶段。保存时间的长短和巩固程度的强弱与该信息对个体的意义以及是否反复应用有关。再现：将贮存于脑内的信息提取出来使之重现于意识中的过程，即回忆。

学习和记忆的基本过程：目前四页\总数八十二页\编于六点一、学习与记忆的分类1、学习的分类1.1非联合型学习（non-associativelearning）刺激与反应之间不形成明确联系的学习形式，通常是单一刺激长期作用后，个体对该刺激的反应增大或减弱的神经过程。目前五页\总数八十二页\编于六点1.1.1习惯化（habituation）一个不具有伤害性的刺激重复作用时，神经系统对该刺激的反应逐渐减弱的现象。个体学会不理会无意义的、重复出现的刺激。目前六页\总数八十二页\编于六点1.1.2敏感化(sensitization)当一个强刺激或伤害性刺激存在时，神经系统对一个弱刺激的反应有可能变大的现象。强烈的感觉刺激强化了对其它弱刺激的反应，包括那些在以前不引起反应或只引起轻微反应的刺激和已经习惯化了的刺激。目前七页\总数八十二页\编于六点1.2联合型学习（associativelearning）个体在事件与事件之间建立起某种形式的联系或预示某种关系的学习。经典的条件反射（classicalconditioning）刺激A的出现预示着刺激B的出现操作式条件反射（operantconditioning）特定的行为预示着特定的结果目前八页\总数八十二页\编于六点1.2.1经典条件反射（classicalconditioning）19世纪末，俄国生理学家巴普洛夫（Pavlov）发现的动物学会在两个刺激之间形成联系（食物和铃声）非条件刺激（US，食物)：正常情况下能引起可测量的生理反应，如唾液分泌条件刺激（CS，铃声）：正常情况下不能引起可测量的生理反应目前九页\总数八十二页\编于六点当条件刺激（CS）与非条件刺激（US)在时间上的结合如果CS和US同时出现，或CS先于US出现，条件刺激能够建立如果CS先于US出现但二者之间间隔时间较长，条件反射不稳定或不能建立如果CS晚于US出现，条件反射不能建立目前十页\总数八十二页\编于六点1.2.2操作式条件反射（operantconditioning）20世纪初，哥伦比亚大学心理学家桑戴克（Thorndike）发现动物学会将动作与一个有意义的结果（食物）联系起来。通过完成某种运动或操作才能得到形成，其建立要求奖励紧随反应之后出现动机在操作式条件反射中起重要作用，神经回路复杂。目前十一页\总数八十二页\编于六点2、记忆的分类2.1陈述性记忆（declarativememory）对事实、事件情景及它们之间相互关系的记忆，有意识的、能够用语言清晰的描述的记忆。可以很快形成，也可以经过较长时间的学习后形成。情景式记忆：对一件具体的事物或一个场面语义式记忆：文字、语言外显记忆（explicitmemory）目前十二页\总数八十二页\编于六点2.2非陈述性记忆（non-declarativememory）无意识的、含糊的回忆，记忆的内容无法用语言来描述，多次重复练习，一旦形成不易遗忘。非联合型学习（习惯化和敏感化）形成的记忆联合型学习形成的记忆启动效应程序性记忆内隐记忆（implicitmemory）目前十三页\总数八十二页\编于六点2.2.1非联合型学习形成的记忆2.2.2联合型学习形成的记忆如经典的条件反射，储存在小脑、杏仁核、海马。如习惯化和敏感化学习，储存在反射回路。2.2.3程序性记忆关于技巧、习惯的记忆（如学弹钢琴、骑自行车），储存于纹状体、运动皮层、小脑及其神经网络中。2.2.4启动效应/初始化效应曾经无意识地见过、听过的某一种刺激，当再次出现时，个体对其辨认速度加快，储存在新皮层。目前十四页\总数八十二页\编于六点目前十五页\总数八十二页\编于六点陈述性记忆与非陈述性记忆的区别陈述性记忆通常通过有意识的回忆来获取，可以用语言来描述被记忆的过程；陈述性记忆容易形成，也容易遗忘。目前十六页\总数八十二页\编于六点2.3短时记忆与长时记忆即时记忆（immediatememory)：信息被接受的瞬间在脑内的保留，容量非常有限。工作记忆（workingmemory）：即时记忆的内容在时间上的延续，即为了完成某种任务操作时，需要临时、主动地保留或复述有用的信息。2.3.1短时记忆（short-termmemory）大脑暂时保存信息的过程，容易被遗忘或被整合到长时记忆中。目前十七页\总数八十二页\编于六点2.3.2长时记忆（long-termmemory）较为持久的、容量较大的、不需要重复的记忆。巩固目前十八页\总数八十二页\编于六点人类的记忆过程目前十九页\总数八十二页\编于六点因此：

①记忆不是单一系统，而是有不同的类型②不同类型的记忆储存在脑的不同部位③脑的特定部位受损，只影响特定类型的记忆目前二十页\总数八十二页\编于六点二、遗忘症和记忆痕迹1、遗忘与遗忘症（amnesia）遗忘症：疾病或脑损伤造成记忆的严重丧失遗忘：部分或完全失去回忆和再认的能力目前二十一页\总数八十二页\编于六点顺行性遗忘（anterogradeamnesia）（b图）与逆行性遗忘（reterogradeamnesia）（a图）目前二十二页\总数八十二页\编于六点2、记忆痕迹（memorytrace）记忆的物质代表或记忆所在的部位称为记忆痕迹当你学习和记忆一个新单词的含义时，这种信息被储存在哪里？目前二十三页\总数八十二页\编于六点2.1Lashley的大鼠迷宫实验20世纪20年代，美国哈佛大学心理学家Lashley设计的研究大脑皮层损伤对大鼠学习记忆影响的实验。认为记忆痕迹弥散储存于大脑皮层，无明确定位。大脑皮层所有脑区对学习和记忆有同等重要性——同等能力原理目前二十四页\总数八十二页\编于六点大鼠的迷宫行为依赖多种刺激：触觉、视觉、嗅觉……实验损伤的脑区域广泛皮层下的结构是否参与了学习与记忆过程？但是，拉什里的迷宫实验存在许多问题目前二十五页\总数八十二页\编于六点2.2赫布（Hebb）的细胞集合学说Hebb（加拿大麦吉尔大学心理学家）认为：在搞清对外部事件的表征如何被储存及储存在哪里之前，首先要明白脑的活动是如何表征外部事件的。20世纪40年代，Hebb在《行为的组织》一书中提出：机体对刺激的表征，由所有被这一刺激同时激活的神经元来实现。这些同时被激活的神经元称为细胞集合（cellassembly)目前二十六页\总数八十二页\编于六点细胞集合内所有神经元彼此交互联系，共同表征信息目前二十七页\总数八十二页\编于六点Hebb细胞集合（分布式记忆存储学说）要点：记忆痕迹广泛分布于细胞集合的突触联系细胞集合可由参与感觉和感知的同一群神经元组成细胞集合中部分神经元被损毁并不能消除记忆痕迹目前二十八页\总数八十二页\编于六点1、陈述性记忆的脑系统1.1.内侧颞叶三、与学习和记忆有关的脑区嗅周皮层内嗅皮层杏仁核海马目前二十九页\总数八十二页\编于六点信息在内侧颞叶加工处理的“流程图”各种感觉信息目前三十页\总数八十二页\编于六点米尔纳的遗忘病人研究1957年神经心理学家米尔纳对一位癫痫患者进行研究时发现H.M是癫痫患者，27岁时接受双侧颞叶切除后，导致部分逆行性遗忘和严重的顺行性遗忘。不能形成新的长时记忆目前三十一页\总数八十二页\编于六点H.M.练习镜描（mirrordrawing）。能够像正常人一样进步，即镜描知识的程序记忆完好。但H.M却声称从未练习过，即情景记忆（陈述性记忆系统）受损。米尔纳工作的意义：内侧颞叶损伤，割断了短时记忆与长时记忆之间的联系“同等能力原理”不能成立，因为内侧颞叶的局部损伤对认知能力没有影响，只是破坏了新记忆的能力记忆不只有一种类型，有些记忆建立不依赖于内侧颞叶

目前三十二页\总数八十二页\编于六点颞叶损毁将导致记忆储存区的破坏，引起记忆障碍;最严重的记忆缺损是内侧颞叶的嗅周皮层损毁造成的.猴的延缓非样本匹配任务目前三十三页\总数八十二页\编于六点1.2间脑丘脑前核丘脑背内侧核下丘脑乳头核海马额叶皮层丘脑背内侧核颞叶扣带回丘脑前核下丘脑乳头核穹隆目前三十四页\总数八十二页\编于六点N.A：间脑损害造成的遗忘症N.A左侧丘脑背内侧核毁损严重的顺行遗忘和部分逆行遗忘，但认知能力正常目前三十五页\总数八十二页\编于六点1.3前额叶皮层与工作记忆目前三十六页\总数八十二页\编于六点猴操作延缓反应目前三十七页\总数八十二页\编于六点目前三十八页\总数八十二页\编于六点1.4颞下回与陈述性记忆神经生理学实验证实：颞下回神经元与特定类型记忆储存有关，如颞下回神经元能够编码面孔记忆，而且对不同面孔有选择性目前三十九页\总数八十二页\编于六点顶内沟2、顶内沟外侧区与工作记忆猴操作眼动延缓反应任务暗示期延缓期反应期目前四十页\总数八十二页\编于六点指习得处理周围事物、运作于日常生活某种程序的过程。属于非陈述性记忆3.习惯学习（habitlearning）的脑区任务1：大鼠学习在迷宫的8条臂中取得食物（A）大鼠学会不进入已经访问过的臂（B）海马毁损的大鼠不能学会这种操作任务，新纹状体毁损的大鼠不受影响目前四十一页\总数八十二页\编于六点任务1和任务2的差别任务1中，大鼠需要记住已经访问过的特定位置，而在不同时间需要记住的信息是各不相同的，这种任务属于陈述性记忆，需要有海马参与。任务2中的信息是固定不变的，大鼠每天要记住的只有一种规律，即有信号灯的臂就有食物奖励，大鼠通过重复学习就会建立起这种记忆，属于习惯学习，是非陈述性记忆。任务2：大鼠学习在迷宫中有信号灯的4条臂中取得食物（C图)大鼠学会不进入已经访问过的臂（C图)新纹状体毁损的大鼠会影响该任务的完成，海马毁损的大鼠不受影响目前四十二页\总数八十二页\编于六点4、与运动技巧（motorskill）有关的脑结构通过训练可以在不知不觉中获得某些运动技巧的操作程序，属于非陈述性记忆脑功能成像发现，该任务中有多个脑区被激活：新纹状体、运动区…但运动技巧的记忆痕迹最终存在于什么位置尚无定论运动皮层运动皮层与新纹状体通路的突触发生修饰与意识和注意相关的脑区前额叶皮层（工作记忆）顶叶皮层（视觉注意）小脑（运动协调）操作顺序DBCACBDCBADBCA＊运动顺序学习的实验范例目前四十三页\总数八十二页\编于六点记忆功能并不局限于大脑的某一特定位置，一个单独的脑区可能不能行使储存生活经历的全部记忆功能。普遍认为，陈述性记忆是来自联合皮层经过整合处理的信息，在内侧颞叶及间脑进一步加工处理，最终的记忆以更持久的形式储存在新皮层。

但关于记忆功能还有许多尚未解决的问题:

记忆是如何被储存的？

记忆储存的生理和物质基础是什么？因此：目前四十四页\总数八十二页\编于六点四、学习和记忆的突触机制1、无脊椎动物海兔学习记忆的突触机制Aplysia（海兔）：属于海洋软体动物，神经系统简单，神经元与神经回路容易鉴定，具有习惯化、敏感化和经典条件反射等简单形式的学习能力EricKandel目前四十五页\总数八十二页\编于六点缩腮反射：将一股水流喷射到海兔的肉质喷水管上，喷水管和腮发生收缩。习惯化：如反复喷水后，缩腮反射逐渐减弱。1.1海兔的缩腮反射的习惯化腮水流喷水管缩腮反射目前四十六页\总数八十二页\编于六点喷水管的感觉神经元缩腮反射的神经通路支配腮的肌肉腮肌运动神经元SensoryneuronSiphonskinMotorneuronGillmuscle目前四十七页\总数八十二页\编于六点缩腮反射的可能神经机制①喷水管皮肤的感觉神经末梢对喷水流刺激的敏感性降低？②缩腮肌对来自运动神经元信号的反应降低？③感觉神经元与运动神经元之间的突触发生某种变化？目前四十八页\总数八十二页\编于六点Habituationatthecellularlevel习惯化发生在感觉神经元和运动神经元之间的突触联系上，在习惯化过程中，运动神经元的EPSP下降。目前四十九页\总数八十二页\编于六点

既然突触修饰是习惯化的神经机制，那么这种修饰发生在突触的什么部位？习惯化过程中突触前钙离子内流减少，感觉神经元释放的神经递质减少。（1）突触前感觉神经元轴突终末释放神经递质减少？（2）突触后运动神经元对递质的反应性降低？重复刺激为什么会导致神经递质的释放减少？习惯化与突触前修饰有关！！！目前五十页\总数八十二页\编于六点1.2缩腮反射的敏感化给海兔尾部一个短暂的电击，海兔对喷水管刺激的缩腮反应增强。SiphonGill目前五十一页\总数八十二页\编于六点中间神经元，释放5－HT电击如何导致缩腮反应的敏感化？目前五十二页\总数八十二页\编于六点电击如何导致缩腮反应的敏感化？中间神经元释放的5－HT与感觉神经元受体结合，引起感觉神经元蛋白激酶A的磷酸化蛋白激酶A的磷酸化后K通道关闭感觉神经元动作电位时程延长Ca2+进入细胞增多，神经递质释放增加目前五十三页\总数八十二页\编于六点2、脊椎动物中海马的突触可塑性研究2.1海马（hippocampus）的结构目前五十四页\总数八十二页\编于六点海马及其纤维连接内嗅皮层神经元的轴突组成前穿质（perforantpathway），传导来自联合皮层高度加工后的信息目前五十五页\总数八十二页\编于六点1973年，Bliss研究了海马神经元在突触传递中的作用短暂高频刺激进入海马的前穿质神经通路，导致神经通路上突触传递效能持续增强，这种增强被称为长时程增强（Long-termpotential,LTP）2.2活动改变了海马神经元突触传递效率目前五十六页\总数八十二页\编于六点2.3LTP具有一些特性使之适合成为信息存储的一种

突触机制！LTP在海马的3个基本神经通路上被诱导出来perforantpathgranulecellsmossyfiberspyramidalcellsSchaffercollateralsglutamatesubiculum目前五十七页\总数八十二页\编于六点LTP可以被快速诱导，一串高频刺激可使突触传导效率成倍增加LTP一旦被诱导出来，可以稳定地维持较长的时间因此，LTP本身具有记忆过程的特点，可在适当的突触上快速形成并长时间维持。但是，上述证据依然不足以证明LTP就是记忆的储存机制目前五十八页\总数八十二页\编于六点海马的神经回路和长时程增强纵坐标为单脉冲刺激Schaffer侧支在CA1区神经元上引起的兴奋性突触后电位（EPSP）上升相的斜率，箭头表示一串高频强直刺激2.4Schaffer侧支通路的LTP目前五十九页\总数八十二页\编于六点Schaffer侧支释放递质谷氨酸与CA1神经元的AMPA受体和NMDA受体结AMPA受体与谷氨酸结合，引起EPSPNMDA受体是Ca2＋通道，正常情况下，通道被Mg2+阻塞，NMDA受体不能通过Ca2+当突触后神经元处于去极化时，Mg2+，NMDA受体与谷氨酸结合，引起Ca2+内流。NMDA受体结合是诱发LTP的关键环节！！目前六十页\总数八十二页\编于六点Ca2+内流增加激活蛋白激酶C（PKC）、钙－钙调素依赖性蛋白激酶（CaMKⅡ）,使受体蛋白发生磷酸化被激活或失活。AMPA受体磷酸化的结果，使AMPA受体对谷氨酸的反应性增高，CA1区神经元的EPSP增大。LTP被诱导出来！！Mg2+autophosphorylation(remainactiveafter[Ca2+]returnstonormal)目前六十一页\总数八十二页\编于六点LTP的维持不仅需要CA1区神经元AMPA受体的活性增强，也需要Schaffer侧支末梢的活动增强已经证实，LTP被诱导以后，Schaffer侧支释放谷氨酸增多蛋白激酶激活逆向信使（可能是NO分子），使突触前神经元释放递质增加，LTP得以维持!但是，LTP的长期维持仅有上述条件是不够的！！！LTP是如何被维持的？？目前六十二页\总数八十二页\编于六点2.5LTP是陈述性记忆所必需的LTP只是一种实验现象，是人为诱导出来的。因此，不能认为LTP就是记忆形成过程中所发生事件的必然反映。海马LTP是空间记忆所必需的吗？如果海马LTP缺损，空间记忆是否受影响？如果需要，LTP的精确作用是什么？目前六十三页\总数八十二页\编于六点英国爱丁堡大学心理学家莫里斯（Morris）水迷宫实验目前六十四页\总数八十二页\编于六点大鼠利用房间内的空间暗示（海报等）来寻找隐藏的平台WaterMazeHiddenPlatformTask目前六十五页\总数八十二页\编于六点正常大鼠容易记住隐藏平台的位置（隐藏平台任务）海马注射NMDA受体阻断剂后，记不住平台位置实验结果目前六十六页\总数八十二页\编于六点NMDA受体基因或CaMKⅡ基因敲除的小鼠在CA1区不能诱导出LTP，迷宫实验中表现出空间学习记忆能力受损目前六十七页\总数八十二页\编于六点记忆形成是突触修饰、突触蛋白的磷酸基团数目改变的结果。蛋白质的磷酸化导致突触传递效能发生改变并形成记忆。海马LTP的诱导和短时程陈述性记忆:磷酸基团数目的增减发生在谷氨酸的AMPA受体，但是，蛋白质磷酸化作为长时记忆的维持机制是不可能的！！蛋白质的磷酸化不是永久性的蛋白质分子本身不是永久性的（寿命只有2周左右）那么，短时记忆（突触蛋白分子的磷酸化）是通过什么机制转变为长时程记忆的？？2.6短时记忆向长时记忆转化的分子“开关”目前六十八页\总数八十二页\编于六点2.6.1神经元胞浆中蛋白激酶C的持续活化当Ca2+进入神经元后，激活蛋白激酶C,使AMPA受体磷酸化，导致突触传递效率提高。如果蛋白激酶C能够持续处于活化状态，AMPA受体就会不断磷酸化，使记忆保留一段时间。研究发现，Ca2＋进入细胞后，其浓度会很快回落，这时蛋白激酶C依然处于活化状态，并维持相当长的时间。问题是：学习过程是否使蛋白激酶C摆脱了对Ca2+的依赖？目前六十九页\总数八十二页\编于六点abcLTP期间，胞浆内Ca2+的增高激活Calpain蛋白水解酶学习后蛋白激酶C在LTP诱导过程中的变化目前七十页\总数八十二页\编于六点蛋白激酶C的持续活化使LTP和记忆保存的时间是有限的，记忆要长期保存，需要更可靠的、更稳固的存储形式。由一串强直刺激诱导的LTP只能维持1～2小时，即早期LTP，其维持只需要蛋白激酶C使AMPA受体磷酸化即可实现，属于短时程记忆机制。如果刺激次数增加，诱导的LTP可以维持24小时以上，即晚期LTP。2.6.2基因转录的启动目前七十一页\总数八十二页\编于六点研究发现，晚期LTP的维持需要启动基因转录（CREB:cAMP反应因子结合蛋白）CREB是短时记忆向长时记忆转化的“分子开关”！！目前七十二页\总数八十二页\编于六点2.7新蛋白质的合成和新突触的形成长时记忆形成的早期只涉及现有突触的快速修饰，与持续活化的蛋白激酶C有关，以对抗消除记忆的因素新基因转录和蛋白质合成的启动使短时记忆转变未长时记忆。晚期LTP和长时记忆伴有兴奋性突触数目的增加。目前七十三页\总数八十二页\编于六点3、对脊椎动物中小脑学习和记忆的突触研究目前七十四页\总数八十二页\编于六点3.1小脑浦肯野细胞的特点树突在分子层呈扇形展开；轴突只与小脑深部核团（小脑输出细胞）形成突触，因此，浦肯野细胞处在对小脑输出进行修饰的有利地位；浦肯野细胞以GABA为神经递质，因此，对小脑输出起抑制性作用。目前七十五页\总数八十二页\编于六点3.2小脑的输入信号爬行纤维（climbingfiber）：来自延髓下橄榄核（传递肌肉本体感觉信息），与浦肯野细胞形成突触。一个浦肯野细胞只接受