天然产物与新药开发

天然产物与新药开发

(NaturalProduct＆

DevelopmentofNewDrugs)第一节质量标准研究申报资料14、质量研究工作的试验资料及文献资料。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

《药品注册管理办法》

第一节质量标准研究一、概述1、药品质量标准的定义与要求药品质量标准是国家对药品质量及其检验方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵守的法定依据。制定质量标准必须坚持质量第一。凡正式生产的药品(包括中药材饮片及其制剂)，辅料和基质都要制定标准。

第一节质量标准研究2、质量标准的分类(一)法定标准

1、国家标准：《中华人民共和国药典》、《中华人民共和国卫生部药品标准》、国家药品标准。

2、地方标准：仅保留中药材标准。

第一节质量标准研究《中华人民共和国药典》(ChP)

版本中药品种含量测定(%)1953年版811963年版643(外观性状)1977年版11521.48(显微鉴别)1985年版7135.311990年版7848.73(TLC色谱技术)1995年版92012.812000年版99262.09(36%HPLC)2005年版114664.67(70%HPLC)第一节质量标准研究(二)企业标准特点：①内控标准，方法不够成熟，能达到某种质控作用。②高于法定标准要求，项目比国家标准多，限度比国家标准高。第一节质量标准研究

按药品研究阶段分：1、临床研究用质量标准2、暂行或试行的药品质量标准新药经批准后，其质量标准为试行标准。新药的标准试行期为2年，试行期过后，就能转为国家标准。3、正式的药品质量标准第一节质量标准研究二、质量标准的特性1、权威性：2、科学性：3、进展性：第一节质量标准研究三、质量标准制定前提

“安全、有效”是药品所以成立的大前提，而制定标准则有以下三个先决条件：

1、处方固定

2、原料(药材、饮片)稳定

3、制备工艺稳定第一节质量标准研究四、质量标准内容(一)药材质量标准内容

1、名称

名称：汉语拼音、药材拉丁名。

2、来源

包括原植(动)物的科名、植(动)物的中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等。矿物药包括该矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。第一节质量标准研究3、性状：包括药材的形态、大小、色泽、表面、质地、断面、气味等特征。4、鉴别

(1)经验鉴别：

(2)显微鉴别：

(3)一般理化鉴别：包括呈色反应、沉淀反应等。

(4)色谱鉴别：主要包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等方法。

(5)光谱鉴别：目前使用较多的有紫外光谱法和红外光谱法，少数使用核磁共振法和质谱法。第一节质量标准研究5、检查：杂质水份灰分酸不溶性灰分重金属砷盐农药残留量有关的毒性成分浸出物测定应按药典规定的方法进行检查。第一节质量标准研究6、含量测定①测定指标的选择：

有效成分清楚的可进行针对性定量；大类成分清楚的，可对总成分如总黄酮、总皂苷及总生物碱进行测定；含挥发油的药材，可测定挥发油的含量；对成分不清楚，在目前状况难以阐明的或所测成分含量低于万分之一的，可测定浸出物的含量，如醚浸出物的含量、醇浸出物的含量、水浸出物的含量等。第一节质量标准研究②测定方法选择：容量法；重量法；分光光度法；薄层层析－分光光度法；薄层扫描法；气相色谱法；高效液相色谱法；高效毛细管电泳。③方法学考察：提取、分离、纯化条件的选定；测定条件的选定：检测波长、色谱条件等；线性关系；稳定性试验；精密度试验；重现性试验；回收率试验。④含量限（幅）度的制定：根据传统鉴别经验，结合十批以上不同产地或来源样品的测定结果，确定含量的限度。第一节质量标准研究7、功能主治：包括性味与归经、功能与主治等项目。8、用法与用量：一般不注明用法，均为水煎汤剂的用量，有特殊用法的，应加以说明。如用法、用量不同，应先写内服的用法、用量，后写外用的用法、用量，用句号分开。9、注意事项：包括各种禁忌、孕妇、儿童及其他疾患和体质的禁忌、饮食的禁忌等。10、炮制：按《中药炮制手册》进行炮制和阐述。11、贮藏：第一节质量标准研究(二)成品的质量标准及起草说明(1)名称、汉语拼音。

第一节质量标准研究(2)处方

①成方制剂应列处方，保密品种不列处方，只列出处方中主要药味和简单的制法。

②处方中各药名，应以国家标准为准，无国标有地标的，以地标为准。

③处方各药按君臣佐使顺序写。

④处方中药材未注明炮制要求的，均指干品，但剧毒药，必须加生字，如生草乌、生半夏等。炮制品在药材名后括号内加制法，如半夏（法）。

⑤处方中药量一般固体制剂以1000个制剂单位计，如1000片、袋计，液体制剂按1000ml计。第一节质量标准研究(3)制法：按资料12的生产工艺进行简要描述。(4)性状：制剂的性状指成品的颜色、形状、形态、气味等。片剂、丸剂如有包衣的还应描述除去包衣后片芯的颜色及气味，硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的性状。第一节质量标准研究(5)鉴别：

①鉴别对象的选择：

成药一般药味多，不可能逐一鉴别，应选择君药或臣药进行鉴别，对药味多，如20～30味，可分别选出君、臣、佐、使各类代表之一，设计鉴别试验。毒剧药必须进行鉴别和限量检查。贵重药：必须进行鉴别。

第一节质量标准研究②鉴别方法：

显微鉴别：以原粉入药的药味可采用显微鉴别。

一般理化鉴别：包括呈色反应、沉淀反应、荧光反应等。

色谱鉴别：主要包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等方法，以薄层色谱鉴别使用较多。注意：要求有阴性和阳性对照(对照品或对照药材)。

光谱法：包括紫外、红外、核磁共振、质谱等光谱方法。第一节瓣质鹅量标准首研究色谱鉴别裳：如薄层绵色谱。条件：薄霸层板：硅匪胶G加0.5%氢氧化钠展开剂脚：甲太苯－醋轿酸乙酯委－甲酸置（15：2：1）第一节喷质核量标准疗研究(6)检查：掩①乎质量参数奔类型：主脖要指专定原的检查要婆求，如大办黄中检查活土大黄苷铃，川乌、热草乌检查碗乌头碱的俯限度。技②制帖剂剂型要合求的类型踏：各种制缠剂都有要目求，应按锯国家药典吉规定进行舰检查。寇③控铁制污染型耍：重金属歇、砷盐等咱。④浸出物并测定：含搜量测定中液所测成分犁的含量低挣于万分之授一的品种欧应建立浸党出物测定行。第一节诊质量标京准研究(7)含量测疮定济①测舅定项目预的选择霞：一般介要求对荷君药中诉有效成叔分或指货标性成耀分、某堤类有效毙部位进窝行含量凑测定；忽如因目猪前的研导究基础佣或技术三限制，陷君药不参能进行祖含量测弃定，可越选择臣摩药进行书含量测蚀定，但宇必须有株详细的条研究资挺料，说傅明理由污；剧毒香药材要药有限量名测定。蚁②测定绪方法：杀根据测淘定成分南的性质宵，采用萄容量法纺、重量脚法、分独光光度右法、薄敌层扫描削法、气摊相色谱诊法、高楼效液相死色谱法泊等方法与。第一节眼质量标园准研究③方法学东考察：提取溶剂离考察：提取方粱法考察唉：纯化方变法考察仓：检测波覆长的选强择：提岸供对照极品和样喷品的紫披外扫描破图谱，饮或DAD检测的芽三维图播谱色谱柱考个察：流动相考溪察：流速、扫柱温、减灵敏度着等设定番：测定条里件选定雷：第一节则质量标详准研究色谱柱检皱验报告书庙：最低检寸测限测款定：对照品纯卧度考察：标准曲餐线制作义：稳定性井试验：精密度侄试验：重复性试樱验：加样回收骂试验（方防法准确度浴试验）：含量限(幅)度的制细定：申箱报临床坛，必须本根据原虹料来源祥不同的纠三批以壶上样品员测定结想果，确孤定含量租范围；微申报生探产，必性须累积董十批以鸭上样品岸的数据杏。第一节鸽质臂量标准冤研究(8)申报资料啊的书写格省式：【名称】孔【处方】班【制法】块【性状】爪【鉴别】【检查】塔【含量测定】疼【功能与挡主治】雅【用法与甚用量】米【注意】速【规格】伞【贮藏】第一节第质量标麻准研究起草说容明：【名称】简要说明砖命名依据绪。【处方】根据实那际处方朝而定。【制法】按资料12的生产工版艺进行简穷要描述。【性状】按成品勿的实际烈性状进表行描述军。第一节端质胸量标准寻研究【鉴别】说明选择辟鉴别药味惕的理由、贿各个药味耗鉴别方法约、对照品劫选择的理菜由、TLC鉴别的弟展开剂股（一般闲要求对梯三个系堂统进行州比较）元、检测脂方法考疼察等，维附TLC照片。【检查】详细列砍出各项猎检查项栽目的具锅体数据雨，说明芦限度确关定的依装据。【含量测定】说明测钳定药味怒、成分灿和测定漫方法选钟择的依施据；根惨据测定览方法，兄列出方房诚法学考浊察的各舰项具体阴数据；秃说明含阻量限度纸确定的协依据。炒附相关雪的图谱逢。第一节岛质量标再准研究【功能与主述治】根据药效唉学和临床捧试验的结姑果制定功追能与主治狂。【用法与缺用量】根据药效蜜学和临床液试验的结逗果制定用输法与用量耽。【注意】根据一般危药理学、及毒理学和众临床试验闭结果，制怕定注意事融项。【规格】按照临劳床用药叮剂量和豪制剂的污特点设证计规格况。【贮藏】根据药物匠的理化性彩质、稳定眨性等制定外贮藏方法塘。第一节闭质直量标准阿研究申报资诊料15：质量标泻准草案实袜例第一节粮质挎量标准馆研究质量标吐准草案暂实例第一节左质阵量标准信研究质量标旨准草案莫实例第一节枝质渠量标准抵研究质量标足准草案秧实例第一节相质伯量标准欢研究质量标万准草案做实例第二节三稳定性倚试验药品稳定课性试验的菌内容：1、初步稳打定性试验延；2、稳定性宜试验；3、新药有盏效期的确夕定。第二节某稳定性旺试验一、临驼床研究塘用药品遵的初步隙稳定性埋试验及祥文献资我料新药在申野请临床试柱验时需报历送初步稳抬定性试验匪资料及文变献资料。待试样品玻在临床试扫验用包装眠条件下（亦在包装材翼料质地和析结构上相缺当于上市权药品的包淹装）放置虽，并记录东室内温度圣和湿度，貌根据该制邮剂申报资乏料质量标赖准（草案砍）所列性膏状、鉴别剥、检查、梅浸出物、瞧含量测定胀等项要求言进行。污染性蔽检查仅泪在0月考察：森如重金属炭、砷盐、核有机残留因物等。第二节窑稳定性任试验于常温下债进行考察述，开始考狮察的时间歼应在样品壁制备后一逼个月内，疏以开始考蓝察的结果急为0月结果，退以后每月越考察一次土，不得少密于三个月亲。如预测药盆品远期稳航定性，也异可在37～40℃和相对湿杠度75％条件下伙保存，以娱开始考察钻的结果为0月结果，响以后每月斜考察一次钉，连续三中个月，如辰稳定，相束当于样品兼保存二年稿内质量稳唉定。但稳成定性试验浇结果，仍庆以常温下滋考察为准余。考察样亡品应在渐三批以挠上，各滤批样品婚应达中小试以上藏规模，溉不得将雨同一批喇样品分便成三份宪代表三真批样品窑，每批窄样品均扑应留有素足够在弃稳定性星试验中李各次考拦核所需仪的数量料。第二节报稳定性忌试验报送的初更步稳定性策试验资料霞应说明各誓项检测项踩目的试验炸方法。各劝次试验数怪据及原标岩准规定值启均应列表宋写明，实叔验报告应剂写明实验德者或负责晋人的姓名水、单位，民并附上有滚关的文献博资料。第二节嫩稳定性皱试验二、药动品的稳喷定性试元验和该霜药品使跟用期限增的有关尝研究资屯料及文疤献资料在申请粱生产时歉需报稳鞠定性试纽奉验资料抵及文献惩资料。药品在上那市用包装台条件下，司根据生产吧用质量标温准所列项税目和方法秘的要求进殃行考察。咱同时应观帮察直接与瓣药品接触龟的