大环内脂氨基糖苷林可酰胺与多粘菌素类药物

陈佰义

中国医科大学第一医院感染病科/辽宁省感染性疾病医疗中心中国医科大学第一医院感染管理办公室/辽宁省医院感染管理质控中心医院处方集中抗生素遴选的基础与临床

-大环内脂、氨基糖苷、林可酰胺与多粘菌素抗感染感染药物分类

青霉素类-天然青霉素/耐酶青霉素/广谱青霉素 头孢菌素类(I/II/II/IV代) 头霉烯类（头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺）ß-内酰胺类青霉烯类（法罗培南）

碳青霉烯类（I类/II类） 单环ß-内酰胺类氨曲南) ß-内酰胺酶抑制剂的复方制剂氨基糖苷类大环内酯类林可酰胺类抗生素甘氨酰类(四环素、替加环素)

氯霉素类 抗结核药物 糖肽类(万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素)抗感染药物 喹诺酮类 硝咪唑类合成抗细菌药磺胺类

呋喃类 恶唑烷酮类(利奈唑胺) 抗真菌抗生素抗真菌药物 合成抗真菌药抗病毒药抗原虫药

选择哪种抗菌药物?

感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用

考虑药代动力学/药效动力学

(PK/PD)

考虑病人生理和病理生理状态

高龄/儿童/孕妇/哺乳肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全

其它因素经验性抗感染治疗－合理选择药物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗

－单药VS联合？•评估病原体

－有的而放矢！•评估耐药性 －到位不越位！

+•评估严重性 －广谱VS窄谱？由链霉菌产生弱碱性抗生素结构特征–内酯结构的十四元或十六元大环–通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合 成碱性甙OOH大环内酯类抗生素

OOROH

NOH

OOR'

HO OO O大环内酯类抗生素14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（米欧卡霉素）大环内酯类抗生素-作用机制与核糖体50s亚基23SrRNA结合阻止肽酰基tRNA和mRNA自A位移向P位阻止新的氨酰基tRNA结合至A位选择性抑制细菌蛋白质合成与细菌核糖体50s亚基的L22蛋白质直接结合 核糖体结构破坏 肽酰tRNA在肽链延长阶段

较早从核糖体上解离大环内酯类抗生素的特点抗菌谱窄

需氧G+和G-菌、部分厌氧菌、不典型病原体不同品种间交叉耐药性碱性环境中抗菌活性较强，故尿路感染时要碱化尿液血药浓度低，在前列腺浓度相对较高药物不易透过血脑屏障大环内酯类抗生素的特点主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；毒性低微，主要不良反应为胃肠道反应和肝功能损害；口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物；细胞内浓度>细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原体。吸收分布排泄红霉素交沙霉素罗红霉素克拉霉素阿奇霉素易被胃酸破坏，肠道吸收口服吸收迅速完全组织和体液中有广泛的分布体内分布广泛，药代动力学与红霉素相仿主要经胆汁排泄，部分肠道重吸收，尿液排出7－15％部分在肝代谢，胆汁排泄较多，尿中排出10％

耐酸，生物利用度高

72－85％，进食使 吸收减少。胃酸稳定，口服吸收迅速良好50－60％，进食不影响吸收。胃酸稳定，生物利用度高37－40％，半衰期长48－72h渗透性好组织和细胞穿透性好组织浓度为血药浓度10－100倍半衰期较长，8.4-15.5h，胆管、肺、尿排泄尿液浓度高主要以原形自胆管、小部分自尿排出

大环内脂类－抗菌谱抗菌活性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌红霉素脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、脆弱拟杆菌和梭状杆

菌以外的厌氧菌

军团菌、支原体、衣原体、螺旋体交沙霉素抗菌谱相仿，抗菌作用略差，非诱导耐药型。罗红霉素对流感杆菌、卡他莫拉菌的作用比红霉素弱，对厌氧菌与红霉素相仿， 对嗜肺军团菌作用略强于红霉素。克拉霉素对G+菌的抗菌活性最强，对流感杆菌的抗菌活性较红霉素增高， 对嗜肺军团菌、肺炎支原体、溶脲脲原体最强。阿奇霉素对大多数革兰阳性菌抗菌活性较红霉素强，对革兰阴性菌的抗菌活 性明显增强，部分肠杆菌科细菌敏感，对肺炎支原体作用最强。大环内酯类-不良反应胃肠道反应：

腹痛、腹胀、恶心、呕吐 机制：内酯环C3及C5位上的双甲基氨 结构能诱发胃肠蠕动素释放而 刺激胃肠蠕动。肝损害： 以胆汁淤积为主，亦可发生肝实质损害耳毒性：

耳聋为主，听力下降，前庭功 能受损

剂量高于4g时易发生用药1-2周时出现老年肾功能不良者发生机会多静脉给药常可见血栓性静脉炎，注入肌肉或皮下会引起剧痛、局部硬结甚至坏死心脏毒性：心电图复极异常、Q-T间期延长、恶性心律失常、尖端扭转型室性心动过速药疹、药物热溶血性贫血、间质性肾炎、肾功能衰竭等罕见

大环内酯类-药物相互作用只有红霉素和克拉霉素是细胞色素p450系统抑 制剂，可使很多药物清除率降低：

地高辛环孢素西沙必利茶碱类卡马西平阿司咪唑华法林大环内酯类-临床需求链球菌感染百日咳咽炎、猩红热、丹毒（用于青霉素过敏患者）携带者的治疗/密切接触人员的预防白喉根除白喉棒状杆菌 不能改变白喉棒状杆菌急性感染进程幽门螺杆菌克拉霉素应用最广性传播性疾病（STD）社区获得性肺炎（CAP）泌尿生殖系统感染-支原体感染相关疾病敏感试验/红霉素肺炎支原体 （M.pneumoniae） 人型支原体 （M.hominis） 解脲支原体 （M.ureaplasma）发酵支原体 （M.fermentans）支原体肺炎 盆腔炎、肾盂肾炎 盆腔炎、流产后发热、 产后热 非淋菌尿道炎、尿道前列腺 炎、附睾炎、反复自发性流 产、死胎 发热、呕吐、腹 泻和关节感染

*阿奇霉素和克林霉素敏感

敏感 耐药 敏感** 耐药***可有部分耐药相关疾病治疗泌尿生殖系统感染-衣原体感染沙眼衣原体泌尿生殖系统感染:红霉素2g/日，分4次，2－3周

尿道炎、子宫内膜炎、输卵管炎、阿奇霉素1g/日 附睾炎及性病淋巴肉芽肿罗红霉素0.15g日2次 克拉霉素0.5g日2次7－14天沙眼和包含体结膜炎0.5%红霉素软膏 红霉素40mg/kd，4次每日，共10新生儿/婴幼儿感染:结膜炎、肺炎－14天。

2006美国CDC性传播疾病指南推荐衣原体感染的治疗方案 阿奇霉素是治疗沙眼衣原体感染的一线选择

WilliamM.Geisleretal.ClinInfectDis2007;44s77-s83ß-内酰胺类＋新大环内酯类

-如何选择ß-内酰胺?

-肺炎链球菌对大环内酯耐药并不影响其在联合治疗中的地位！

CAP治疗中大环内酯的地位氟喹诺酮类的地位?

-左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星联合大环内酯使CAP病人受益•可能机制－覆盖非典型病原体！？－独特的PK/PD特性－抑制肺链(包括耐药肺链)毒力因子肺炎链球菌溶血素(pneumolysin)－抗炎与免疫调节作用－抑制铜绿粘液分泌/密度感知系统新大环内酯在CAP治疗中的地位?有选择地用于没有MDRSP病人

-使治疗更具“目标性”ß-内酰胺＋新大环内酯联合治疗降低病死率

-临床效果至少不低于呼吸喹诺酮类(有研究超过呼吸FQ) -提供多样化的治疗选择,避免过渡使用某一类药物大环内酯耐药不应成为“问题”，如果

选择性单药使用大环内酯

对于具有危险因素者采取联合治疗天然氨基苷类小单孢菌属 庆大霉素(gentamicin)

小诺米星(micronomicin)

西索米星(sisomicin)链霉菌属 链霉素(streptomycin)

卡那霉素(kanamycin)

妥布霉素(tobramycin)

新霉素(neomycin)人工半合成氨基苷类

阿米卡星(Amikacin) 奈替米星(Netilmicin)

异帕米星(Isepamicin)氨基苷类抗生素共同特点有相似的体内过程（ADE）由于氨基苷类的分子结构中含有多个的氨基和胍基等碱性基团，为比较强的有机碱，因此A（absorption）：口服难吸收，适用于肠道感染和肠道消毒，全身感染需注射给药D（distribution）：与血浆蛋白结合率低（<10%），主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，但在耳淋巴液和肾皮质中分布浓度高；E（elimination）在体内不被代谢，约90％以原形经肾小球滤过排泄，尿药浓度高，适用于泌尿道感染，在碱性尿液中抗菌作用增强。抗菌谱相似对多数需氧G-杆菌有强大的抗菌作用，对G-球菌效差部分品种对金葡菌有抗菌活性，对其它G+球菌如链球菌作用微弱，肠球菌属大多耐药部分品种对铜绿假单胞菌有效部分药物对结核杆菌有效，如链霉素、卡那霉素、阿米卡星作用机制相似主要作用于细菌体内的核糖体，抑制蛋白质的合成静止期杀菌剂►氨基糖苷类分子吸附于菌体表面

►少数的氨基糖苷类分子进入菌体与核糖体结合

►影响肽链延长过程，合成异常蛋白质

►异常蛋白质进入细菌膜，导致细菌膜渗漏

►大量的氨基糖苷类分子进入菌体，合成更多的异常蛋白

►蛋白质合成的起始阶段全部停止，重要物质外泄，细菌死亡共同特点-主要不良反应过敏反春应第八对劫脑神经损害前庭功乏能损害耳蜗神经气损害肾毒性神经肌肉酒阻断作用前庭功能损害的毒性依次童为：链霉素>撞庆大霉素>妥布疼霉素=卡养那霉素=阿蚊米卡星=羽新霉素>奈玻替米星耳蜗功狱能损害的毒性依次老为：新霉素阔>阿米盆卡星=卡宏那霉素决>妥布霉素=庆评大霉素=指链霉素>奈职替米星肾毒性纳大小依此次为：新霉素婶>庆大兽霉素≥裕妥布霉素≥阿稠米卡星震≥奈替洞米星>链霉素氨基糖苷拉抗生素主告要损害近曲小容管上皮谱细胞，一般不影响肾论小球。临床上要出现：位蛋白尿没、管型尿、红宜细胞。尿星量一般不减少。挺严重者出离现肾功能减退尿液变粪化一般括出现在欣用药后3-6螺天，大多童为可逆性赔，停药后数总日逐渐恢右复正常萘替米搁星对革兰诱阴性菌亚包括肠耽杆菌科碧及铜绿膊假单胞定菌等均奶有良好顺抗菌作用对葡萄和球菌属典和其他概革兰氏硬阳性球侮菌的作繁用优于柳其他氨抖基糖苷董类抗生素依替米泼星对多数斥肠杆菌性科细菌沉如大肠秤埃希菌洪、肺炎心克雷伯登菌等具鄙良好活性对流感嗜科血杆菌和馋甲氧西林砌敏感葡萄敞球菌亦有挠良好作用对部分狠铜绿假校单胞菌位和不动雀杆菌属图有一定挡作用常用氨壶基苷类堵药物链霉素仍是第丝式一线抗改结核药为物之一白。链霉素对情细胞外的幻玉结核菌有认快速杀灭坚作用主要用于民结核病初秒治阶段,辆应与其他窝抗结核药副联合应用兔热病痰与鼠疫菜治疗的陷首选药辉，后者标常与四宵环素联户合应用与四环筹素合用随治疗布归鲁菌病庆大霉素素为广谱胀抗生素强，对各彼种革兰膊阳性和抬阴性菌北都有良县好抗菌钞作用80年代苍后耐药性色迅速增加事，在全国斧各地成为哀严重问题亡。随着各种许抗革兰阴龟性细菌感告染药物广狸泛应用，颜已少单独葱使用。妥布霉素对多数葛革兰阴偶性杆菌迹和铜绿作假单胞胳菌有良蛾好作用与B-圾内酰胺异联合对公铜绿假蝇单胞菌抛有协同简作用主要用海于铜绿信假单胞乐菌所致博的严重宇感染及尊G-菌搜所致全迅身感染阿米卡拥星优点是外对许多井肠道革溜兰阴性威杆菌和汪绿脓杆汗菌产生仇的钝化各酶稳定，较庸广泛用怎于对铜非绿假单闹胞菌的以联合治冤疗中。适应症《抗菌药宪物临床应帜用指导原链则》1.中、重络度铜绿教假单胞同菌感染访。治疗熊此类感渠染常需勤与具有四抗铜绿图假单胞膝菌作用的面β内酰贞胺类或娇其他抗漆生素联抚合应用湖。2.严重葡贡萄球菌藏或肠球笑菌感染美治疗的度联合用判药之一接(非首犬选)。3.中、重杂度肠杆芝菌科细奏菌等革挎兰阴性么杆菌感基染。4.链霉素艺可用于签结核病幻玉联合疗牙法；链邪霉素或晋庆大霉辰素亦可禾用于土费拉菌病冲、鼠疫及香布鲁菌怖病，后价者治疗代需与其莫他药物测联合应友用。5.新霉素口尊服可用于两结肠手术抬前准备，根或局部用破药；巴龙丛霉素可用槐于肠道隐孢子虫扬病；大观舱霉素仅适养用于单纯岸性淋病。氨基糖苷街类-临床功需求假单胞菌盯的联合治释疗-优选抗珠假单胞菌晕活性强者拖（如阿米气卡星）肠球菌页感染性键疾病的喝联合治迅疗-优选碍抗肠球匠菌活性掌强者（参如庆大扰霉素）青霉素、书头孢菌素冒过敏的资风源受限时既的手术部桑位感染（湿SSI佣）的预焰防用药林克酰胺桶类林可霉妹素于19帖62年提从链霉菌中伍分离克林霉素是林可霉杨素的半合成骡衍生物吸副收更好，六抗菌谱减更广。作用机密制通过与50S核糖体亚基结合厦抑制蛋白惨合成典型表嚼现为抑劣菌活性劫,高浓摄度时对横于敏感菌可表平现为杀缎菌活性G＋需氧菌•••MSSA广onl渐y肺炎链惹球菌(on疾ly租PSS烛P)链球菌赞组和草绿色禽链球菌厌氧菌–隔上厌氧腔菌消化链保球菌某些拟枪杆菌属放线菌普雷沃坛尔菌属丙酸杆翁菌梭杆菌私属梭菌(慢非难辨猛梭菌)其它细并菌–肺孢子绢菌,属握弓形体,疟肿疾Cli撑nda徐myc透in－Phar腊maco纵logy吸收–哲IV正和口服快速和完络全吸收(魂F=9咸0%)哗;食物振对吸收咬极小分布无论PO就还是IV恳血清浓度箭极佳组织穿透焦性佳，包馅括骨骼可透过丢胎盘，疏渗入乳半汁，禁闭用于孕贝妇及婴伏儿穿过C疗SF极鲜少排泄主要肝脏三代谢;半志衰期2.旨5～3小月时透析时桂不被清山除临床需狸求•体内分布否：骨髓组滩织浓度最扎高•临床应用-敏感细陆菌引起慌的骨髓煌炎和骨滑关节感区染-盆、腹陆腔感染循的联合讨治疗（瓦覆盖厌晋氧菌）需要注嘱意厌氧肾菌对其共耐药性方增加的除问题多粘菌素（Poly三myxi胀n）多粘菌美素（Pol易ymy乳xin）•多粘菌课素（polym巾yxin）是发现功于多粘杆菌（Bac垮ill纽奉us惭pol激ymy早xa）培养液导中的抗菌性币多肽，祥有A、B、C、D、E等五种。多粘菌喉素B和衫E供药哭用.•抗菌谱横广，对赞革兰阴愁性细菌泽作用强大肠、绿脓、副大肠蓄、肺克、垫嗜酸杆菌录、百日咳杆菌叫及痢疾杆幅菌等•临床应面用:敏恰感菌引棕起UTIs、脑膜炎、败萌血症、烧伤感染及皮肤西粘膜感染•1980庄年代由于哲肾脏副作再用被废弃作用机诊制（MOA）:靶位:-细胞膜-通过与阳螺离子多肽（蚊黏菌素查）和革兰组阴性菌所外膜上辞的阴离恨子LPD分子间阶的相互妙作用细胞膜缴改变细胞膜通罪透性增加细胞内盖容物外网漏最终细胞掉死亡临床需求PDR吹铜绿假应单胞菌掘（多粘菌素敏勺感铜绿假积单胞菌）感龙染的治疗PDR不记动杆菌（胶多粘菌素敏感项不动杆著菌）感染的治疗2003舞-200菊8CM脑SS：P.a威erug立inos听a（552）Susc醒epti轻bili佳ty2003盛-200到8CM摘SS：Acin惰etob负acte蹲rsp猎p（454）Sus页cep证tib的ili贫tyPoly吧myxi时n–注意事项对肾脏散的损害荣较多见月，肾功玻能不全也者应减盆量。静注可娃能招致亡呼吸抑我制，一娘般不采巨用。鞘内注花射量1荡次不宜惩超过5蝇mg，级以防引织起对脑宅膜或神经扇组织的尸刺激。不应与殿其他有险肾毒性再或神经挤肌肉阻芦滞作用劳的药物联合唇应用，刑以免发挤生意外顺。途径剂量IV2.5-5mg/kg/天,分为2-4次(1mg等于12,500IU