第章药物代谢动力学

第章药物代谢动力学第一页，共71页。一、基本概念与药动学参数及其意义（一）房室模型（compartmentmodel)

房室：不是解剖学或生理学空间,为假设分割空间，是一抽象概念。但有物质基础，根据药物吸收、分布、代谢和消除过程科学划分。可因人、给药途径、计算方法不同而不同。常用模型：一房室模型，二房室模型；不常用：三房室以上模型。

第二页，共71页。1）一房室模型：

假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分布于整个房室，并以一定的速率从该室消除。第三页，共71页。Thebodyisconsideredasasingle,well-stirredcompartment.AdministrationDrugisadministereddirectlyintothesystem…..Stirrerimmediatelydistributedevenlyaroundthecompartment…..ExcretionMetabolismandsubjectedtolossbymetabolicdeactivationand

excretion.第四页，共71页。2）二房室模型：

假定身体由两个房室组成，即

中央室(血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室(血流量少的器官如骨、脂肪)。给药后药物立即分布到中央室，然后再缓慢分布到周边室。第五页，共71页。一房室和二房室第六页，共71页。二房室模型第七页，共71页。房室模型药动学曲线K12K21KelKaC0C0KaKel第八页，共71页。大多数药物呈二房室模型分布、代谢第九页，共71页。（二）药物消除动力学过程式中：n＝1时为一级动力学（first-orderkinetics）n＝0时为零级动力学（zero-orderkinetics）Kel：消除速率常数。第十页，共71页。１、一级动力学过程：

药物在单位时间内以恒定百分率消除，又称恒比消除，体内药量(Ｘ)的消除速率dX/dt与当时体内药量成正比。

dX/dt=－Kel·X

Kel：一级消除速率常数。

对血浆药物浓度C:

dC/dt=－Kel·C

第十一页，共71页。第十二页，共71页。根据直线方程：logCtlogC0－Kelt＝当Ct＝1/2C0时，t为药物半衰期（halflife，t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表示药物消除速度的重要参数。第十三页，共71页。

*****一级动力学过程：恒比消除血药浓度～时间关系(AUC，C～t):曲线对数血药浓度～时间关系(logC～t):

直线

(b＝-Kel/2.303)半衰期(T1/2＝0.693/Kel)：恒定值。图第十四页，共71页。２、零级动力学过程：

药物在单位时间内定量消除，又称恒量消除

，与体内药量无关。

dC/dt=－Kel积分得:C=Co－Kel·t，AUC为直线方程。

C=1/2Co时，t=t1/2:**零级消除的t1/2与剂量成正比，是剂量依赖型半衰期。

t1/2=0.5·Co/Kel第十五页，共71页。第十六页，共71页。

*****零级动力学过程：恒量消除血药浓度～时间关系(AUC,C～t)：直线对数血药浓度～时间关系(logC～t):

曲线半衰期(t1/2=0.5·Co/Kel)：不恒定，剂量依赖Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin：

高浓度时遵循零级动力学消除。图第十七页，共71页。消除5单位/h

第十八页，共71页。第十九页，共71页。一级动力学:恒比消除零级动力学:恒量消除back图第二十页，共71页。３、米氏动力学过程：

aspirin,digoxin，ethanol等。

Michaelis-Menten方程：VmCKm+C

Km：米氏常数，Vm：最大反应速率。

dC/dt=第二十一页，共71页。体内血药浓度常常很低，即Km>>C，此时，米氏方程简化为：

VmKm

Vm/Km为常数，即这时药物消除速率与药浓成正比，为一级动力学过程。dC/dt=C第二十二页，共71页。

如血药浓度C很高，C>>Km，则米氏方程：Vm·CKm+CVm·CC

这时药物消除速率与药浓无关，为零级动力学过程,按最大速率消除。

不管初始剂量如何，体内血药浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。dC/dt=dC/dt==Vm简化为：第二十三页，共71页。

大多数药物以一级动力学消除第二十四页，共71页。第二十五页，共71页。一级动力学消除特点：1.恒比消除。2.消除速率与C成正比。3.t1/2恒定，与C0无关。4.AUC：普通坐标作图为凹型曲线；对数作图呈直线。Kel(1/h)零级动力学消除特点：1.恒量消除。2.消除速率与C无关。3.t1/2不恒定，与C0成正比。4.AUC:普通坐标为直线;对数作图呈凸型曲线。el(mg/h)6.常由体内药量过大所致。血药浓度充分降低后转为一级动力学。第二十六页，共71页。（三）表观分布容积(Vd)

指体内药物总量与血药浓度的比值。药物按血浆浓度分布所需的体液容积：

Vd的意义：反映药物分布的广泛程度，或药物与组织结合的程度。

Vd=X/Cp=体内药量/血药浓度Vd=X/Cp=Dose/Cp第二十七页，共71页。表观分布容积（Vd）是独立的药动学参数，不是实际的体液容积，取决于药物在体液的分布。Vd大的药物，主要分布于细胞内液及组织间液（外周组织）。Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆（血液）。Vd不因药量（剂量）X多少而变化。第二十八页，共71页。第二十九页，共71页。Vd的生理意义：60kg个体含60%体液，6％体重是血浆.Vd=3.6L仅在血浆分布；3.6L<Vd<36L有(外周)体液分布；Vd=36L均匀分布；Vd>36L

外周组织分布为主；

Vd>100L集中分布在特定组织、器官或骨、脂肪。第三十页，共71页。表观分布容积（Vd）的临床意义：１、可计算产生期望的血药浓度（C）所需的给药剂量。２、可估计药物的分布范围：Vd大：血药浓度低～～周边室分布，Vd小：血药浓度高～～中央室分布。３、分析体内药物排泄、蓄积情况。第三十一页，共71页。（四）血浆清除率(Cl或Cltotal)：

单位时间内一定容积血浆中的药物被消除（单位：L·h-1）。

血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总和，是另一个独立于体内药量（X）的重要药动学参数，Cl受肝肾功能的影响。

或：

Cl=Kel·Vd=X/AUCCl=Dose/AUC第三十二页，共71页。

Cl的意义：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除；正确估算药物体内消除速度的唯一参数；正确设计临床给药方案。

第三十三页，共71页。al0-literaquarium,contains10,000mgofcrud.concentration=1mg/ml.Clearance=1L/haquariumfilterandpumpclear1literofwaterperhour.

第三十四页，共71页。**清除率是设计合理的长期给药方案时最重要的药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度(Css)维持在已知的有效浓度范围(治疗窗)。当药物清除和给药速度相等时，就达到Css

。稳态时：

给药速度=ClCss

第三十五页，共71页。（五）消除速率常数Kel、半衰期t1/2

Ⅰ、一级消除速率常数Kel

是药物瞬时消除速率与当时药量的比值（单位：h-1,min-1），为常数，是决定t1/2的参数，但其本身又取决于Cl及Vd，故不是独立的药动学指标。但瞬时消除速率不是常数，先快后慢（图）。

b:logC～t直线斜率。Kel1/2=Cl/Vd

第三十六页，共71页。Kel:表示单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分比，单位为时间的倒数。

如某药的Kel-1，表示机体每小时可消除该小时起点时体内药量的20％。Q：一种药物Kel=0.5h-1,t1/2=?

第三十七页，共71页。

A:

t1/2el=1.39h

第三十八页，共71页。

Ⅱ、一级消除半衰期(half-life,t1/2)及意义：

血药浓度下降一半所需的时间。是决定给药间隔时间等的重要参数。血浆药物消除半衰期（t1/2）虽然独立于X，但受Cl及Vd双重制约。Cl大,t1/2短;Vd大,t1/2长。

(Kel=Cl/Vd)t1/2elel第三十九页，共71页。

一级消除药物半衰期是常数，与药浓无关。但是，t1/2受疾病、年龄、合并用药、给药次数等因素的影响。第四十页，共71页。半衰期(t1/2)临床意义：

1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.连续用药间隔时间与t1/2成正比；3.肝、肾功能不良，t1/2会延长；4.估计药物的体存量：⑴一次用药大约经5个t1/2基本消除（96.9％)⑵连续用药大约经5个t1/2达到稳态血药浓度(Css)5.反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能。6.调整临床给药剂量，剂量随t1/2的增加而减少。第四十一页，共71页。T1/2与临床给药方案

T1/2<30min:

TI低（肝素）采用静脉输注;TI高（青霉素）6-8小时给药一次。

T1/2在0.5~8h之间，主要考虑TI和给药方便:TI低：每个T1/2或更短时间给药一次，或iv;TI高：每个T1/2或更长时间间隔给药。

T1/2在8~24h：

每隔一个T1/2给药一次，必要时首剂加倍。

T1/2>24h:一天一次，必要时首剂加倍。第四十二页，共71页。（六）稳态血药浓度（Css）

Css是恒速连续给药达到稳态时的平均血药浓度，应该与预期的有效浓度相等。

必要时可以按达到的Css与预期的Css比值调整剂量或给药速度（RA）。

Css

=Dm·F/Vd·Kel·τ

Dm:维持剂量；F：生物利用度;τ:给药间隔时间。

第四十三页，共71页。分次定时定量给药时，Css上下波动。此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和给药后的峰浓度之间。当每t1/2给药一次时，其峰值（Css-max）与谷值（Css-min）的比值为2，缩短给药间隔可以减少Css波动（图）。第四十四页，共71页。稳态血药浓度Css：药物吸收与消除速度相等(经5个半衰期达到稳态浓度或从体内消除)。

①单次给药时，经5个t1/2体内药量消除>96%。（计算）②恒速静脉滴注时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css，坪值)。(图)

第四十五页，共71页。③连续分次给药，即每隔一定时间(如一个t1/2)给予等量药物时，血药浓度波动上升，经5个t1/2达Css。（图）

④首剂加倍（负荷剂量,loadingdose）：可使血药浓度迅速达到Css。t1/2特长或特短的或零级动力学药物不可用。（图）第四十六页，共71页。go第四十七页，共71页。timeCtback第四十八页，共71页。back5个t1/2第四十九页，共71页。Timetoxicplasmaconc.Cumulationanduseofloadingdoseseffectiveback第五十页，共71页。

经过５个t1/2消除后：消除96.86%

Cp/2in1t1/2：50.0%,lost50.0%

Cp/4in2t1/2：25.0%,lost75.0%

Cp/8in3t1/2：12.5%,lost87.5%

Cp/16in4t1/2：6.25%,lost93.75%

Cp/32in5t1/2：3.125%,lost96.86%

经过７个t1/2后：消除99.22%Cp/64in6t1/2：1.563%,lost98.44%

Cp/128in7t1/2：0.781%,lost99.22%

吸收过程亦然

back第五十一页，共71页。Thereisaconcentrationatsteadystate(Css)

forrepeateddoses.Repeateddosingisassociatedwithpeakandtroughplasmaconcentrations.back第五十二页，共71页。

重要药动学参数表达式

（Pharmacokineticparameters）①Volumeofapparentdistribution:

Vd=Dose/Cp②Plasmaclearance:

Cltotal

=Kel

·Vd=Dose/AUC③plasmahalf-life(t1/2):

directlyfromlogC～tgraph

ort1/2=0.693/Keltotal第五十三页，共71页。④一级消除速率常数：

Kel=2.303·b=Cltotal/Vd⑤稳态血药浓度：

Css=Dm·F/Vd·Kel·τ（口服）=RA/Kel·

Vd

（静脉注射）=RA/Cltotal⑥Bioavailability:

F=

(AUC)x/(AUC)iv第五十四页，共71页。

一级药动学参数的一些说明:

1）F=X/D×100%。口服剂量（D）由于不能100%吸收及存在首过消除效应，能进入体循环的药量（X）只占D的一部分，这就是生物利用度(F)。F还包括吸收速度问题，达峰时间（Tpeak）是一个参考指标。药动学计算时应采用绝对生物利用度。相对生物利用度可作为评价药物制剂质量的指标。第五十五页，共71页。2）体内药量（X）与血药浓度（C）比值固定，在许多药动学公式中，X与C可通用。3）Cp=[D]+[DP]血浆中药物有游离型（D）与血浆蛋白结合型（DP），定量测定时需将血浆蛋白沉淀除去，故通常所说的血浆药物浓度（Cp）是指[D]与[DP]的总和。使用透析法或超离心法可将二者分离，以计算药物的血浆蛋白结合率。第五十六页，共71页。4）曲线下面积（AUC）是一个可用实验方法测定的药动学指标。它反映进入体循环药量的多少。时量曲线某一时间区段下的AUC反映该时间内的体内药量。AUC是独立于房室模型的药动学参数，常用于估算血浆清除率：

Cltotal=Dose/AUCendgo第五十七页，共71页。二、药动学参数计算

（一）单次静脉注射：最常用于拟合房室模型、计算药动学参数１、一房室模型Kel

药动学参数：logCt=

logCo

－tKel=2.303·bt1/2=0.693/Kel

Vd=Dose/CpCltotal=Kel·Vd第五十八页，共71页。2、二房室模型：二房室模型logC～t曲线可视为分布相、消除相两条直线的叠加。血药浓度-时间曲线方程：C=Ae-αt+Be-βt

α：分布相速率常数；

β：消除相速率常数，相当于Kel。A、B：经验常数。

A、α、B、β均用二乘法回归计算得到。

第五十九页，共71页。第六十页，共71页。静脉注射药物:属于开放性二房室模型药物，logC-t关系并非直线。

早期快速下降，后来才逐渐稳定缓慢下降。即药-时曲线成双指数衰减。

前一段直线主要反映分布过程，称为分布相（α相）；

后一段直线主要反映消除过程。分布渐达平衡,此时血浆药物浓度缓慢下降，称消除相（β相）。第六十一页，共71页。

β2.303α设：Cr为剩余血药浓度，则：Cr＝实际血药浓度－消除相方程相应计算值＝C－Be-βtlogB－tlogC=

tlogA－logCr=第六十二页，共71页。（1）β、Β的计算：C=Ae-αt+Be-βt大多数药物α>>β,当t→∞时，Ae-αt→0，则：

C=Be-βt

得：β＝2.303×（logC～t的直线斜率）B＝logC～t直线的纵截距第六十三页，共71页。（2）α、A的计算：剩余法C=Ae-αt+Be-βt因：Cr＝C－Be-βt

则：Cr＝Ae-αt得：α＝2.303×（logCr～t直线斜率）A＝logCr～t直线的纵截距第六十四页，共71页。（3）其它参数：A＋B（A/α）＋（B/β）Xβ（