第三章-药物效应动力学

内容提要1.药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。2.药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。3.药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。第一页，共51页。第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应药物作用drugaction药理效应pharmacologicaleffect选择性selectivity兴奋excitation抑制inhibition第二页，共51页。药物作用的选择性有些药物可影响机体的多种功能，有些只影响一种功能产生选择性的机制：药物分布不均匀、组织细胞的结构不同、生化功能差异等。选择性高，针对性强，应用范围小选择性低，针对性差，应用范围广，副作用多第三页，共51页。—局部作用localaction—全身作用generalaction吸收作用absorptiveaction系统作用systemicaction

药物作用的方式第四页，共51页。第一节药物的基本作用二、治疗效果对因治疗etiologicaltreatment对症治疗symptomatictreatment第五页，共51页。第一节药物的基本作用三、不良反应1.副反应(sidereaction)：2.毒性反应(toxicreaction)：3.后遗效应(residualeffect)4.停药反应(withdrawalreaction)：5.变态反应(allergicreaction)6.特异质反应(idiocyncrasy)第六页，共51页。发生原因第七页，共51页。发生原因第八页，共51页。发生原因第九页，共51页。口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药副反应(Sidereaction)治疗剂量出现的与治疗无关的作用。第十页，共51页。2.毒性反应(Toxicreaction,Toxicity)

用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)第十一页，共51页。震惊世界的化学药物中毒

“反应停(thalidomide)事件”第十二页，共51页。苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月

3.后遗效应（Aftereffect）停药后残留药物引起的生物效应第十三页，共51页。长期用药时突然停药出现原有疾病加剧，也称反跳现象。4.停药反应：第十四页，共51页。

5.变态反应（Allergy）

仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。第十五页，共51页。变态反应表现形式Ⅰ型过敏反应:过敏性休克,哮喘,麻疹,血管神经性水肿等。Ⅱ型溶细胞反应:溶血性贫血,粒细胞减少症,血小板减少性紫癜等。

Ⅲ型免疫复合物反应:血清病,类风湿性关节炎,内源性哮喘等。以上为速发型。4.迟发型Ⅳ型变态反应：接触性皮炎，药热等。第十六页，共51页。

6.特异质反应idiosyncrasy

特异质病人对某种药物反应异常增高遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血

胆碱酯酶琥珀胆碱------------→琥珀酸+胆碱

有遗传缺陷者血浆胆碱酯酶的结构和功能异常，与底物的亲和力降低和水解能力低，故琥珀胆碱作用增强并延长，呼吸肌麻痹可持续10分钟至数小时，处理不当会导致死亡。

第十七页，共51页。7.药物依赖性心理依赖身体依赖（严重）第十八页，共51页。第二节药物剂量与效应关系一、量-效关系剂量-效应关系（dose-effectrelationship量效曲线（dose-responsecurve）量反应(gradedresponse)质反应(quantalresponse)

E(%)10050EC500102030EmaxE(%)100500logC11030pD2第十九页，共51页。量反应(gradedresponse)第二十页，共51页。第二十一页，共51页。质反应第二十二页，共51页。第二十三页，共51页。第二十四页，共51页。第二节药物剂量与效应关系二、量效曲线中的特定位点：最小有效量（minimaleffectivedose）最大效应（maximaleffect,Emax）半最大效应浓度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）效价强度（potency）效能(efficacy)E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxlogEC50slopecmin第二十五页，共51页。第二节药物剂量与效应关系A、B、C、D四种药物的效能与效价比较三、效价强度和效能的比较第二十六页，共51页。第二节药物剂量与效应关系四、剂量概念剂量最小中毒量最小致死量最小有效量无效量常用治疗量中毒量致死量极量第二十七页，共51页。第二节药物剂量与效应关系五、药物的安全性评价半数有效量（medianeffectivedose,ED50）半数致死量（medianlethaldose,LD50）第二十八页，共51页。第二节药物剂量与效应关系五、药物的安全性评价安全范围(marginofsafety):ED95~TD5间距治疗指数（therapeuticindex）：TI=LD50/ED50

可靠安全系数(certainsafetyfactor):CSF=LD1/ED99第二十九页，共51页。（1）理化性质（2）参与或干拢细胞代谢（3）影响生理物质转运（4）对酶的影响（5）对细胞膜离子通道作用第三节药物与受体药物作用机制（6）对核酸代谢作用（7）非特异作用（8）基因治疗（9）受体第三十页，共51页。第三节药物与受体一、受体的概念

受体（receptor）存在于细胞膜上或细胞内能与特定物质结合并传递信息引起生物效应的细胞成分（蛋白组分）。配体（ligand）激动药（agonist）：激活受体的配体拮抗药（antagonist）：阻断受体活性配体第三十一页，共51页。第三节药物与受体二、受体的特性特异性（specificity）灵敏性（sensitivity）饱和性（saturability）可逆性（reversibility）多样性（multiple-variation）第三十二页，共51页。第三节药物与受体三、受体与药物的相互作用

D+RDR

E

[RT]=[R]+[DR]

代入KD=[D][R][DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR]第三十三页，共51页。第三节药物与受体三、受体与药物的相互作用

E=[DR]=[D]Emax[RT]KD+[D][D]=0E=0[D]>>>KDE=EmaxEC50KD=[D][DR]=50%[RT]第三十四页，共51页。

三、受体与药物的相互作用亲和力(affinity)：KD

平衡解离常数药物与受体亲和力亲和力指数：pD2

pD2=-logKD

IsoIso+Pro-8.3EC50,KD,510-9pD2=8.3第三节药物与受体第三十五页，共51页。第三节药物与受体三、受体与药物的相互作用E=[DR]Emax[RT]内在活性(intrinsicactivity)：0≤≤1药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响第三十六页，共51页。第三节药物与受体四、作用于受体的药物分类激动药(agonist)：>0

完全激动药(fullagonist）：=1

部分激动药(partialagonist）：<1拮抗药(antagonist）=0竞争性拮抗药（competitiveantagonist）:拮抗参数:pA2

非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）

第三十七页，共51页。第三节药物与受体四、作用于受体的药物分类竞争性拮抗药和激动药合用：

Emax不变量效曲线右移第三十八页，共51页。第三节药物与受体四、作用于受体的药物分类非竞争性拮抗药和激动药合用：Emax下降量效曲线右移第三十九页，共51页。受体理论——药效学的基本理论之一

—Langley(1878)“接受物质”

—Ehrlich(1908)受体receptor“锁和钥匙”（1913）

—Clark(1933)“占领学说”

—Sutherland(1972)cAMP,“第二信使学说”

—1980s以后受体被分离纯化、测序、克隆第三节药物与受体第四十页，共51页。第三节药物与受体占领学说修正：内在活性，储备受体二态模型解释药物分类新概念：反向激动药二态模型Ri

Ra

DRi

DRa第四十一页，共51页。第三节药物与受体六、受体类型

G-蛋白偶联受体配体门控离子通道受体酪氨酸激酶受体细胞内受体其他酶类受体第四十二页，共51页。第三节药物与受体六、受体类型IonChannelsReceptorsasEnzymesGProtein-CoupledreceptorsystemsCytosolicReceptorsTranscriptionFactorsGTPGDPGProtein-CoupledReceptorEffector第四十三页，共51页。第四十四页，共51页。第四十五页，共51页。第四十六页，共51页。第四十七页，共51页。第三节药物与受体七、细胞内信号转导第一信使第二信使环磷腺苷(cAMP)环磷鸟苷(cGMP)肌醇磷脂(phosphatidylinositol):肌醇磷脂代谢产物