无菌与灭菌 注射剂2

第十章灭菌制剂与无菌制剂药剂教研室兰恭赞

注射剂（injections）：俗称针剂，系指专供注入机体内的一种制剂。常用的有：灭菌溶液、乳状液、混悬液及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。第二节注射剂一、概述药物不同的注射给药制剂混悬型注射剂乳剂型注射剂粉针溶液型注射剂冷冻干燥制品无菌分装产品小体积注射剂大体积注射剂水溶液不稳定水溶液稳定水不溶性液体水不溶性固体或长效注射剂的给药途径注射剂给药途径皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。皮下注射：水溶液为主，剂量1~2ml。静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。肌肉注射：剂量1~5ml，刺激性太大的药物不宜使用。脊椎腔注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10ml。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。注射剂的给药途径注射剂的特点※优点：药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用缺点：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高注射剂的一般质量要求无菌无热原澄明度安全性渗透压pH稳定性其它降压物质(一)注射用原料(二)注射用溶剂※（三）注射剂主要附加剂

二、注射剂处方组分纯化水：普通药剂及试验用水注射用水：配制注射剂灭菌注射用水：无菌粉末或注射液的稀释(二)注射用溶剂

二、注射剂处方组分1.制药用水注射用水注射用油其他注射用非水溶剂①植物油②油酸乙酯③苯甲酸苄酯2.注射用油油性注射剂只能供肌内注射

（１）乙醇：可供静脉或肌内注射（２）丙二醇：可供静脉或肌内注射（３）PEG：PEG300、PEG400（４）甘油：（５）二甲基乙酰胺（DMA）3.其他注射用非水溶剂

(1)缓冲剂

(2)抑菌剂(3)局麻剂(4)等渗调节剂(5)抗氧剂

(6)螯合剂：（EDTA-2Na)(7)增溶剂，润湿剂，乳化剂(9)填充剂(10)稳定剂

※(三)注射剂常用附加剂※抗氧剂

(antioxidant)

类别名称常用浓度（％）应用范围抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏碱性药液

焦亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素C0.02～0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.05～0.1适合于油性药液金属螯合剂依地酸二钠0.01～0.05

依地酸钙钠0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳抑菌剂

(bacteriostaticagent)

类型常用抑菌剂常用浓度（％）应用范围

酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类羟苯甲酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01～0.015适合于偏酸性药液局部止痛剂

(localanodyne)

类型常用局部止痛剂常用浓度（％）

醇类苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻药盐酸普鲁卡因1

利多卡因0.5～1pH调节剂

(pHmoderator)

pH值调节剂浓度范围（％）缓冲剂：乳酸0.1

醋酸，醋酸钠0.22，0.8

酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2

枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0

碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06

磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量其他附加剂

类别名称常用浓度（％）

增溶剂润湿剂或乳化剂卵磷脂0.5～2.3

聚维酮0.2～1.0

聚山梨酯20、40、800.01、0.05

脱氧胆酸钠0.21

普朗尼克F－680.2

助悬剂明胶2.0

果胶0.2

甲基纤维素0.03～1.05

羧甲基纤维素钠0.05～0.75

填充剂乳糖1～8

甘氨酸1～2

保护剂蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麦芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。总流程由制水、安瓿前处理、配制及成品的制备四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。一、注射剂的工艺流程第三节注射剂的制备自来水原水处理纯化水蒸馏注射用水安瓿割瓶圆口洗瓶干燥灭菌冷却成品入库包装印字灯检灭菌配制粗滤精滤灌装封口原料控制区洁净区四、注射剂的制备

原辅料的准备注射容器的处理注射液的配制与过滤注射液的灌封注射液的灭菌与检漏（二）注射容器的处理1.安瓿的种类和式样

注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等安瓿规格：1、2、5、10、20ml等。水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿。易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂，中间用特制的隔膜分开。2.安瓿的质量要求

①应无色透明；

②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；③熔点低；④不得有气泡、麻点及砂粒；⑤应具有足够的物理强度；⑥应具有高度的化学稳定性。制造安瓿的玻璃：

①硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性的注射剂)；②含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺胺嘧啶钠注射液)；③含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。3.安瓿的检查

物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。化学检查：耐酸、碱性和中性检查。装药试验：安瓿与药液的相容性。4.安瓿的切割和圆口

切割：安瓿颈具有一定长度圆口：颈口截面熔融光滑5.安瓿的洗涤一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%的醋酸水溶液蒸煮。安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤机组。6.安瓿的干燥和灭菌

一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。

大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。（三）注射液的配制与过滤1.注射液的配制

(1)配制用具的选择与处理

常用装有搅拌器的夹层锅配液用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净→新鲜注射用水荡洗（或灭菌）→备用，使用完毕后立即刷洗干净。(2)配制方法浓配法：配制药物浓溶液→过滤→稀释稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液→过滤(3)注意事项①配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌；②配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；③对不稳定性药物应注意调配顺序，有时还要控制温度和避光操作；④对不易滤清的药液可加0.1-0.3%的活性碳（一级针用碳或767型针用碳）处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。注意活性碳对药物的吸附作用，宜酸碱处理并活化。（4）注射液的灌封灌封：手工和机械灌封封口：拉封和顶封。要求严密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡，常用拉封。注意事项：剂量准确；药液不沾瓶；惰性气体的通入。出现问题：剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。应分析原因及时解决。

手工灌封机械灌封（5）注射液的灭菌与检漏

注射剂的灭菌

1～5ml安瓿：100℃30min10～20ml安瓿：100℃45min不同批号或相同的色泽，不同品种的注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(12h)。凡能耐热的产品，宜采用115℃30min灭菌。

检漏灭菌检漏两用灭菌器：灭菌完毕→冷水淋洗安瓿→抽气→吸入颜料溶液至盖过安瓿→关闭色水阀→放开气阀抽回色水。灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出。五、注射剂的质量检查可见异物不溶性微粒热原检查无菌检查其他检查：含量测定、鉴别、pH值测定、刺激性试验、降压物质检查以及特定的检查项目。例1：Vc注射液(vitaminCinjection)

【处方】

维生素C104g(主药)

EDTA-2Na0.05g(络合剂)

碳酸氢钠49.0g(pH调节剂)

亚硫酸钠2.0g(抗氧剂)

注射用水加至1000ml(溶剂)

【制备】80％注射用水→通二氧化碳→维生素C→碳酸氢钠→EDTA-2Na、亚硫酸氢钠→调pH6.0-6.2→注射用水全量→过滤→通二氧化碳灌封→100℃流动蒸气灭菌15min。六、注射剂处方与制备工艺分析【注解】(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。(2)维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。(3)本品稳定性与温度有关，故以100℃15分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。例2：VB2注射液(riboflavininjection)

【处方】维生素B22.575g(主药)