动物毒理学：第一章 绪论

动物毒理学毒理学与历史、生活密切相关罗马帝国灭亡于铅中毒???

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贝多芬之死甘肃徽县铅锭冶炼厂致300多名儿童铅中毒这名小患者才14个月，血铅含量却超标数倍就医村民展示血铅含量检验单，大多数人血铅含量超标/content/14/0427/12/888124_372614939.shtml网上购买痔疮药引起离奇后果

－－青年全身肌肉“跳舞”美容之后…5岁男童被灌大量汞经常抹唇彩容易金属中毒家具甲醛超标，主人得了肾病买回新家具，经常感冒。新家具的化学气味很重，早上起床后头昏脑胀。随后，身体多部位出现带血点的皮肤过敏症状，诊断为“过敏性紫癜（diàn）”。经测定：家具甲醛超标2倍（标准为不大于1.5mg/L）。鸡舍老板擅自“排污”要赔钱鱼塘死鱼竟是小鸡惹的祸。一场大雨后，鱼塘出现大量死鱼，经鉴定是非离子氨严重超标。原因是：附近鸡舍残留鸡粪被雨冲入鱼塘造成污染。香港杂志：光绪皇帝确系中毒致死

2007年11月2日，原籍汕头的亿万富商许伟杰在广州市南方医院宣告不治身亡。诊断显示，43岁的他死于急性铊中毒。清华女生朱令1994年冬(约12月份)和1995年春(约3月份)至少两次摄入致死剂量重金属铊盐；第二次中毒后昏迷多日，几近植物人铊中毒复旦大学投毒案2013年4月16日下午，复旦大学官方微博发布消息，投毒事件受害者、该校2010级硕士研究生黄洋经抢救无效，于15:23在附属中山医院去世。

动物毒理学与新药研发、动物源性食品安全密切相关合成筛选I期临床试验

II期临床试验III期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市新药研发的漫长过程新药研究开发的过程发明与发现阶段临床前阶段临床阶段市场阶段动物毒理学研究开发的内容：质量：结构、含量、理化性质、工艺、合成、包装等。有效性：作用性质、特点、部位、规律。安全性：动物、人、环境。涉及学科：化学：结构、合成、理化性质等。药学与药剂学：与临床应用产品相联系。药理学：作用、机理及与机体的相互作用研究。毒理学：安全性研究。药动学：药物在体内的动态规律。临床：与实践相结合。新兽药喹赛多毒理学研究喹赛多临床前毒理学安全性评价研究喹赛多在肉鸡的有效性与安全性研究喹赛多的遗传毒性研究喹赛多的皮肤光敏毒性和长期毒性研究喹喔啉类药物对哺乳动物细胞的遗传毒性研究喹赛多在猪的田间试验喹赛多在蛋鸡的有效性与安全性研究喹噁啉类在大鼠和猪肝微粒体中脱氧速率与肝细胞中毒性研究喹赛多在比格犬中的亚慢性毒性研究喹噁啉类遗传毒性分子机制年代国家/地点毒物/药物中毒后果受影响人数1930美国底特律磷酸三甲酚酯(TOCP)污染酒迟发性神经病(OPIDP)约160001935-1937欧洲、美国、巴西二硝基酚、三苯乙烯白内障、骨髓抑制约100001937美国磺胺酏剂、非那西丁肾功能衰竭发病358，死亡1071945日本广岛原子弹爆炸(热辐射、核污染、辐射雨)“原子病”死亡1869401950日本水俣（yu）市甲基汞废水污染“水俣病”发病182，死亡501952英国伦敦烟雾事件(SO2、金属粉尘污染)心、肺疾病死亡约40001956-1961欧洲、亚洲、澳洲、拉丁美洲、非洲反应停短肢畸形儿(“海豹事件”)西德6000-8000，日本1000，全球约200001968日本爱知县米糠油(PCBs污染)中毒事件皮疹、肝损伤、四肢麻木发病约8000，死亡161972日本镉污染稻米“痛痛病”发病280，死亡341984印度博帕尔异氰酸甲酯泄漏事件急性肺疾病、失明、生殖障碍中毒200000，死6000，死胎379/865孕妇严重的环境污染导致众多中毒事件发生西安降生的这只小猪有两张嘴和3只眼

双头蛇已经7岁半。它与其他双头动物不同，它的两张嘴连接的是同一个胃。通常，双头蛇的存活期不会超过几个月。而动物学专家估计，这条蛇还能再活10年至15年。这只青蛙有4条前腿和4条后腿毒面粉－增白剂超标苏丹红红心鸭蛋苏丹红红辣椒油多宝鱼吃药严重的食品污染导致众多中毒事件发生三聚氰胺第一章绪论

IntroductiontoToxicology一、概念二、毒理学发展简史三、毒理学的任务四、毒理学的研究方法五、毒理学展望六、动物毒理学的目的和任务一、概念

毒理学(Toxicology)：毒理学由希腊文“Toxikon”和“Logos”而成。

毒理学是研究外源化学物对生物机体的损害作用和作用机理的科学。

不是有益作用(如营养作用、治疗作用等)。外源化学物

是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”内源化学物

是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。动物毒理学是从动物医学的角度，研究动物可能接触的外源化合物对机体损害作用及其机理的科学。它是毒理学的一个重要分支，亦是预防兽医学和临床兽医学的基础学科，同时为环境卫生和食品卫生等学科提供毒理学理论和研究方法萌芽5000前(3000-2000B.C)有文字记载约3500年历史1500B.C古埃及医书中已记载Pb(铅)、Cu(铜)、As(砷)等有毒物质

二、毒理学发展简史1、古代与中世纪毒理学“神农尝百草之滋味，一日而遇七十毒”。<淮南子·修务训>汉末刘安撰写<神农本草经>明朝李时珍<本草纲目>主要反映在两个方面1.在实践中逐渐积累了用天然毒物治疗疾病和解救中毒的经验2.被识别和发现的各种自然毒物也被用于狩猎、战争冲突和谋杀毒芹木著产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定基础

产业革命后(19世纪)

职业中毒——工业毒理学2、启蒙时代毒理学

Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.Paracelsus(1493-1548)

瑞典科学家Paracelsus对毒理学理论的主要贡献

提出了毒物是化学物的概念检测生物体对化学物的反应需进行实验观察和研究应注意区别治疗作用和毒性作用治疗作用和毒性作用同是化学物的特性，两者有时难以区分毒物分析方法的早期发展Marsh,1836：提出了测砷方法Reinsh,1841：提出分离和测定汞和砷的方法MiScherlich,1855：检出和鉴定磷毒作用机理的早期研究F.Magendie,1809：研究箭毒、吐根碱、番木碱的作用机理C.Bernard,1850：发现一氧化碳与血红蛋白结合，发现了箭毒的作用部位3、近代毒理学简介解毒剂的发明及应用R.A.Petera,1945：发现BAL（二巯基丙醇）是砷特效解毒剂陈克恢,1934：亚硝酸盐及硫代硫酸钠联用作为氰化物解毒剂C.Voegthin,1924，提出砷及其他一些重金属对巯基作用的机理P.Miiler,1944，发明DDT等有机氯杀虫剂G.Schader,1952，合成有机磷化合物3、近代毒理学简介以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。有以下几个主要特点：4、现代毒理学简介生命科学新概念和新方法的渗透分子生物学方法成为毒理学的重要工具器官灌流、细胞培养和细胞器分离制备普遍应用生物标志物技术已经应用于毒理学毒理学已经形成许多分支学科管理毒理学成为当代毒理学的新分支三、毒理学的任务涵盖范围对动物和人类的直接损害对人类生存环境影响的间接损害对生物圈的损害与破坏三、毒理学的任务毒理学的两

大研究对象机体的微观世界(探索亚细胞和分子水平的变化，在机理上阐明本质)生物圈的宏观世界(开展环境污染物对人和动物危害的流行病学和生态学调查，阐明病因)主要研究领域描述毒理学危险评价管理毒理学机制毒理学直接研究的是毒性鉴定。为安全性评价和危险度管理提供信息。为化学物的毒作用机制研究提供重要线索。阐明化学物是如何产生毒作用的。为建立敏感的预测试验，安全性评价，设计和生产安全性的化学物及化学性疾病的诊断和治疗提供依据。

根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全达到保护人民群众身心健康的目的三、毒理学的任务毒理学的五大研究内容化学结构与毒性作用关系毒物动力学中毒机理与中毒诊治化学物的安全性毒理学评价及卫生标准制定生态毒性的研究和评估三、毒理学的任务毒理学的两

个基本功能检测理化因素产生有害作用的性质(危害性鉴定功能)评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性(危险度评价功能)四、毒理学的研究方法构建动物模型，进行动物实验体内试验(invivotest)体外试验(invitrotest)流行病学调查人体观察动物试验体内试验体外试验一般毒性

试验特殊毒性试验微生物试验哺乳动物试验急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性慢性毒性致突变致癌致畸致突变器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平几种研究方法的优缺点比较研究方法流行病学研究受控的临床研究毒理学体内试验毒理学体外试验优点

真实的暴露条件在各化学物之间发生相互作用测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群(如哮喘)的研究是有力的能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主持征的作用(如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等)能评价机制

影响因素少，易于控制可进行某些深入的研究(如：机制，代谢)人力物力花费较少

缺点耗资、耗时多(多为回顾性)，无健康保护难以确定暴露，有混杂暴露问题可检测的危险性增加必需达到2倍以上测定指标较粗(发病率，死亡率)

耗资多较低浓度和较短时间的暴露限于较少量的人群(一般＜50)限于暂时、微小、可逆的效应一般不适于研究最敏感的人群动物暴露与人暴露相关的不确定性受控的饲养条件与人的实际情况不一致暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据难以观察慢性毒作用

按研究对象分昆虫毒理学兽医毒理学人体毒理学植物毒理学五、毒理学展望1.从高度综合到高度分化按研究领域分药物毒理学环境毒理学食品毒理学工业毒理学临床毒理学法医毒理学分析毒理学军事毒理学管理毒理学按靶器官分肝脏毒理学肾脏毒理学神经毒理学生殖毒理学免疫毒理学血液毒理学皮肤毒理学……1.从高度综合到高度分化按机制研究分细胞毒理学遗传毒理学膜毒理学生化毒理学分子毒理学

第一个“R”：替代试验(Replacement)，即利用简单的生物系统如培养的细菌，哺乳动物和人的组织、细胞以及特殊的动物器官或非生物构建体系等方法取代动物试验

第二个“R”：减少动物的使用数量(Reduction)，在保证实验质量的前提下，选择合适动物和方法，改进实验设计，减少动物用量第三个“R”：精化和改良技术(Refinement)，尽量减轻实验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害2.毒理学方法的替代与更新(3R原则)

应用基因组学、蛋白质组学的原理和技术为建立高通量毒性检测，有害因素鉴定方法提供了技术支持毒理基因组学生物标志物：发展个体的危险度评价转基因生物的应用3.新技术新方法的应用人类基因组计划(HGP,1990)环境基因组计划(EGP,1998)毒理基因组学(Toxicogenomics,2000)系统毒理学(Systemstoxicology,2002)表观基因组学(Epigenomics,2003)4.系统毒理学系统毒理学：将毒理基因组学，传统毒理学和生物信息学融合在一起而形成的一个体系，系统毒理学不仅要收集细胞成分信息，而且要了解这些成分对毒物应答的对应信息，因此，必需进行系统的结构生物学“应激测试”以获取生物体对该应激的适应、生存或死亡等方面的资料。程序性细胞死亡与毒理学细胞信号转导与毒理学转基因技术与毒理学环境危害易感性与毒理学环境内分泌干扰物对人类生殖发育的影响5.目前毒理学研究的热点PM2.5的毒理学研究：重重雾霾对健康影响需科学界定/html/201301/news_2988812_1.html

从“更细微处”探查雾霾之毒(纳米,健康,毒理学,生物效应)

苍穹之下六、动物毒理学的目的和任务兽药、药物添加剂及饲料中有毒有害化学物的检测及安全性评价动物性食品中药物残留检测技术研究制定化学物在动物性食品中的最高残留限量和休药期药物动物排泄物中药物原形和代谢物在进入环境后对生态的影响是随药理学的发展而分化出来的一门重要的应用基础性学科。是从动物医学的角度，研究动物可能接触的外源化合物对机体损害作用及其机理的科学。教学内容（32学时）第1章

绪论第2章

毒理学的主要基本概念第3章

外源化学物的生物转运和生物转化第4章

毒性作用机理和影响毒作用的因素第5章

外源化学物的一般毒性作用第6章

外源化学物的特殊毒性作用第7章

安全性毒理学评价第8章

动物性食品中兽药及化学物残留课程要求结合课程内容看参考书和期刊文献。掌握动物毒理学研究的基本理论、技术、进展和前沿动态。掌握外源化学物毒理学安全性评价程序，熟悉评价程序中的试验项目和评价标准。加深对动物毒理学及其相关课程的理解。参考书目和网站张铣、刘毓（yu）谷主编.毒理学.北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1997.11刘毓谷主编.卫生毒理学基础（第三版）.人民卫生出版社毒理学基础/金泰廙（yi）主编.复旦大学出版社，2003年02月第1版H.RichardAdamseditor.VeterinaryPharmacologyandTherapeutics(eighthedition).IowaStateUniversity,2000.

朱蓓蕾.动物性食品药物残留.上海：上海科学技术出版社，第1版，1994FDA-CVM.GuidelinesfortheResearchandDevelopmentofVeterinaryDrugs/onlinelabrary

/cvm/vich.html考核方式实验课成绩（20%）＋期中考试（20%）＋期末考试（60%）交一个ppt本章重点、难点重点毒理学的概念、研究内容、方法难点毒理学、外源化学物的概念毒理学的研究内容现代毒理学的研究热点本章思考题概念：毒理学、动物毒理学、外源化学物学习毒理学的重要性和必要性毒理学的研究内容和目的毒理学的任务毒理学与药理学的关系1、中西方毒物学发展历程和比较2、食物链富集理论及举例3、反刍动物瘤胃微生态毒理学理论研究4、生态环境与毒性灾害及举例5、生态工程与生物技术在动物毒物学中的应用及举例6、动物的有毒植物中毒研究及举例7、有毒植物野外调查方法及举例8、动物中毒病的现状调查（如：病史调查、临床观察、病理剖检）9、饲料及饲料添加剂的安全性评价10、毒物、动物毒物的管理从中任选一项11、铅（铅毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）12、汞（汞毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）13、砷（砷毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）14、硒（硒毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）15、铜（铜毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）16、铁（铁毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）17、氟（氟毒物的来源与毒理作用，临床症状和预防措施）18、硝酸盐与亚硝酸盐（中毒机理、临床症状和预防措施）19、含氰甙饲料（中毒机理、临床症状和预防措施）20、菜籽饼粕（硫葡萄糖甙的代谢产物对动物的毒性作用机理）21、棉籽饼粕（棉酚、环丙烯类脂肪酸对动物的毒性作用机理）22、蓖麻籽饼粕（蓖麻毒蛋白、蓖麻碱对动物的毒性作用机理）23、马铃薯（马铃薯糖甙生物碱的毒性作用机理）24、酒糟（乙醇的毒性作用机理）25、草酸盐（哪些植物中草酸盐含量高，及毒性作用机理）26、鱼粉（鱼粉引起动物中毒的原因和预防措施）27、食盐（食盐的毒性作用机理和预防措施）28、营养性饲料添加剂（氨基酸、维生素、微量元素引起毒性作用的机理和预防措施）29、栎树叶中毒（中毒原理和症状）30、棘豆属植物中毒（中毒原理和症状）31、有毒