药理学习课件

第一页，共一百一十五页。第二页，共一百一十五页。Reasonsforstudypharmacologycompulsoryforveterinarymedicinemajorstudents;R&Dofpharmaceuticals;commonsense,e.g.usingaspirintopreventarteryclotting;第三页，共一百一十五页。introductionDefinitionofadrugoriginsofdrugsdosageformobjectivesofstudenthistoryofpharmacology第四页，共一百一十五页。(一) 药物的概念（definitionofadrug）药物（ADrug）isasubstanceusedtodiagnose,preventortreatdisease(用于诊断、预防或治疗疾病的物质).兽药还包括能促进动物生长繁殖和提高生产性能的物质。毒物（poison）:对动物机体能产生损害作用的物质。药物超过一定的剂量也能产生毒害作用，因此药物和毒物的区别仅在于剂量的差别。药物长期使用或剂量过大有可能成为毒物。第五页，共一百一十五页。(二）药物的来源

1.天然药物：Plant(botanical):theactivecomponentsofplantsthatareusefulasdrugsincludealkaloids（生物碱）,glycoside（糖苷）,gums（树胶）,resins（树脂）,andoils.生物碱的英文名以-ine结尾，糖苷以-in结尾。例如，生物碱有：atropine(阿托品),caffeine,nicotine；糖苷有digi’toxin(洋地黄毒苷)，di’goxin（地高辛）。第六页，共一百一十五页。2)矿物质（mineral）：includetheelectrolytes(sodiumchloride),iron,selenium,andothers3)动物：insects,4)微生物发酵产物：Fermentationproductsofbacteriaandmolds,includingmanyantibiotics（抗生素）andanthelmintics（抗蠕虫药），suchaspenicillins,ivermectins.第七页，共一百一十五页。2.合成药物：人工合成的化学药物、抗菌药物等.Aspirin,enrofloxacin3．生物技术药物：usingrecombinantDNAtechnologytoproduceanimalandhumanproducts,suchasinterferon,insulin,andsoon.Nuclearacids(dsDNA)第八页，共一百一十五页。(三)药物剂型将药物的原料加工制成安全、稳定和便于应用的形式，这种药物的形式称之为药物剂型（dosageform）,简称剂型，如pills、片剂（tablets)、粉剂(powders)、注射剂(injectionsolutions)等。剂型是一个集合名词，任何一种具体的剂型如安定片、葡萄糖氯化钠注射液，则称为制剂（preparation）。药剂学（pharmaceutics）主要是研究药物合适的制剂的科学。合理的制剂有利于药物的储存、运输和使用，提高药物的生物利用度，降低不良反应，发挥最大的疗效。第九页，共一百一十五页。4.新型制剂的进展长效制剂（缓释制剂）(long-releasedpreparations)喷雾剂（兽用疫苗）浇泼剂靶向制剂

(targetdelivery)单抗、磁疗制剂第十页，共一百一十五页。（四）兽医药理学的性质和任务Scopeofpharmacology.Pharmacologyisanexperimentsciencedealingwiththepropertiesofdrugsandtheireffectsonlivingsystems.任务（目标）：通过药理学的学习，熟悉和掌握各类药物的基本作用原理，主要适用症（indication）和禁忌症（contraindication），从而能正确的选药、合理用药。也为将来开发新药和新制剂打下基础。第十一页，共一百一十五页。（五）兽医药理学的发展简史

1.Humanemployeddrugsfortreatingdiseaseandforsocialandreligiouspurpose.Discoveryofdrugswerethroughtheprocessoftrialsanderrors.2700BC,ChineseEmperorShenNung→Pentsao→1550BCEberspapyrusrecorded829prescriptionsformedicamentsempoyedinEgyptianmedicine→Greekcivilization:Hippocrates(460-375BC),Hippocraticschoolpromotedtheuseofinorganicsaltsasmedicine→Galen(131-201),Gelenicmedicineconsistsofpreparationofplantsbysoakingorboiling→Renaissance:duetothedevelopmentofprinting,the1stpharmacopeiawascompiledbyValeriusCordus(1514-1544).1540opiumwasintroducedintoclinicaluse第十二页，共一百一十五页。2.The17thand18thCenturies:Drugssuchascinchona(quinine),coffee,tea,cocoa,curare,digitaliswerediscovered3.the19thcentury:FriedrichSerturner(1783-1841),aGermanpharmacist,isolatedthespecificnarcoticsubstancefromopiumandnameditMorphineafterMorpheus,theRomangodofsleep.strychine,atropineandmanyotherchemicalswereisolatedfrommedicinalplants.ThefirstlaboratoryofstudyofpharmacologywasestablishedinEstonia(1820-1879).Sincethen,pharmacologygraduallyseparatelyfrompharmacy.第十三页，共一百一十五页。4.20世纪：药理学分支MolecularpharmacologyBiochemicalpharmacologygeneticalpharmacologyImmuno-pharmacologypharmacodanamicspharmacokinetics第十四页，共一百一十五页。Chapter1Generalpharmacology第一节药物对机体的作用-药效学Pharmacodynamics第二节机体对药物的作用-药动学pharmacokinetics第三节影响药物作用的因素及合理用药第十五页，共一百一十五页。第一节药物对机体的作用—PharmacodynamicsPharmacodynamicsisthestudyofPhysiological&biochemicaleffectsofdrugsandhowtheseeffectsrelatetoadrug’sMechanismsofactionItfocuseson:Actionandeffectsofdrugsinbody第十六页，共一百一十五页。Pharmacodynamicscharacterizes:whatadrugsdoestothepatientPharmacokinetics:whatthepatient’sbodydoestoadrug第十七页，共一百一十五页。

Pharmacodynamics一、pharmacodynamicterms二、structure-responserelationshipanddose-responserelationship(药物的构效关系和量效关系)三、药物作用机理(mechanismsofaction)第十八页，共一百一十五页。

一、pharmacodynamicterms

1.Drugaction:drugmoleculescombinewithcomponentsofcellmembranetoinitiatereactions2.Pharmacologicaleffect:theresultsofdrugactionse.g.药物→心肌细胞膜受体→心肌细胞收缩增加（drugaction)→心输出量和外周组织血流量增加→patientwithcongestiveheartfailure的症状改善（药理效应）第十九页，共一百一十五页。3.Stimulants:enhancetheactivityofcells,tissues,organsofbodye.g.caffeine4.Depressants:diazapine5.localfunction(局部作用)6.absorptiveaction（吸收作用）,alsocalledgeneralorsystemicaction（全身作用）7.directactionorprimaryaction:digitoxin加强心肌收缩力8.Indirectactionorsecondaryaction:digitoxin使水肿减轻第二十页，共一百一十五页。9.Selectivity：preferentiallyproduceaparticulareffectinacertaintissuee.g.clenbuterol:highselectivityforβ2receptorinairways,lessselectivityincardiacβ1原因：组织亲和力（affinity)药物在组织的代谢率第二十一页，共一百一十五页。10.therapeuticaction（治疗作用）:对防治疾病有利的作用etiologicaltreatment(对因治疗)：symptomatictreatment(对症治疗)11.adversereaction：anundesirableresponsetoadrug;itmayvaryinseverityfrommildtofatal(与用药目的无关作用，称为不良反应）。第二十二页，共一百一十五页。sideeffect(副作用)：在治疗剂量时产生的与治疗无关的作用或危害不大的不良作用。如Atropine麻醉前给药时对胃肠道平滑肌的抑制作用toxiceffect(毒性反应)：用药剂量过大或用药时间过长引起的不良反应。少数药物在常用剂量时也能产生毒性反应，如chloramphenicol,aminoglycosides.第二十三页，共一百一十五页。(3)Allergy(变态反应)：青霉素(4）Secondreaction(继发反应):由治疗作用引起的不良后果。如二重感染。(5）Residualeffect(后遗效应)：停药后的残存药理效应第二十四页，共一百一十五页。

二、structure-responserelationshipanddose-responserelationship

(一)structure-responserelationship(二)dose-responserelationship第二十五页，共一百一十五页。(一)structure-responserelationship

structure-responserelationship:

药物的药理作用与特定的化学结构的关系结构相似的化合物：相似或相反的反应。光学异构体影响药理作用：多数药物的左旋体有药理活性，右旋体无活性，如左旋氯霉素、左旋咪唑。研究构效关系的意义：了解药物的作用机理、寻找和合成新药第二十六页，共一百一十五页。(二)dose-responserelationshipestablishingandmaintainingforacertaintimeaneffectiveconcentrationofthedrugintheimmediatevicinityofactionsite.dose-responserelationship:定量分析与阐明药物的剂量与效应之间的变化规律称为量效关系。Itisthefundamentalprincipleofpharmacology.第二十七页，共一百一十五页。1.Dose-responserelationshipcurve（量效曲线）A:Dose-responserelationshipcurve第二十八页，共一百一十五页。B:logdose-responsecurve:theconcentrationofthedrugisexpressedonalogarithmicscaleasshowedinfig1.b.Theslope(斜率)indicatestherangeofdosage第二十九页，共一百一十五页。

Efficacy(效能)：themaximalresponseadrugcanproduce;oncetheefficacylevelofadrugisreached,increasingthedosedoesnotimprovetheeffect(Y轴）.Potency（强度）：ameasureofthedosethatisrequiredtoproducearesponse（X轴）第三十页，共一百一十五页。第三十一页，共一百一十五页。第三十二页，共一百一十五页。在临床上药物的效能比强度重要第三十三页，共一百一十五页。Forexample:drugAproduces100%response（10mg）.DrugBproduces100%response（20mg）.DrugCcanproducethe60%response（50mg.）第三十四页，共一百一十五页。2.gradedresponseandquantalresponse(1)

Gradedresponse(量反应)theintensityoftheresponseisconsecutive(连续的)，如心率、血压、体温。第三十五页，共一百一十五页。(2)

Quantalresponse(质反应)asthedoseinincreased,thenumberorproportionofanimalsexhibitingaparticular,statedresponseisgreater，（如死亡、睡眠等），allornoneresponseY轴用阳性反应频率表示时，则质反应量效曲线呈常态分布（normaldistribution）;第三十六页，共一百一十五页。当Y轴为累积频率(cumulativefrequency)时，则为累积分布曲线（cumulativedistributioncurve）。累积曲线表示动物对某一剂量和其以下的所有剂量的有反应的动物百分率，其斜率表示群体中的药效学差异。第三十七页，共一百一十五页。第三十八页，共一百一十五页。质反应与量反应：digoxin（地高辛）治疗狗心脏病：如果采纳的标准是心室收缩率，那么我们可以根据心电图上的连续数字来测定心率，因此这是一个量反应。对一群狗用digoxin来治疗，规定心率降低到140beatsperminute(bpm)为阳性,那么每个狗对某一剂量的digoxin的反应将是全或无的反应（allornoneresponse）。第三十九页，共一百一十五页。3.therapeuticindex&marginofsafety1）半数有效量（medianeffectdose,ED50）isthedoserequiredtoproducetheeffectin50%ofindividuals.LD50isthedosewhichcancause50%lethalityintreatedgroup.therapeuticindex=LD50/ED50第四十页，共一百一十五页。Toassessthedrugsafety,marginofsafety(LD5/ED95)isbetterthantherapeuticindex第四十一页，共一百一十五页。

三、药物作用机制（mechanismsofdrugaction）（一）受体机制（二）非受体机制第四十二页，共一百一十五页。（一）受体机制Adrugreceptor:macromolecularcomponentofbodytissuewithwhichadruginteractstoinitiateitsaction(能与药物结合、相互作用并产生药理作用的生物大分子物质，可以是proteins,enzymes,nucleicacids,andothercellularcomponents).ALigand(配体)：对受体具有选择结合能力的生物活性物质。内源性配体神经递质noradrenaline,ornorepipherine,acetylcholine，激素、活性肽等；药物等是外源性的配体。第四十三页，共一百一十五页。2.受体-配体反应的特性：①饱和性（saturability）②特异性（specificity）③可逆性（reversibility）第四十四页，共一百一十五页。3.受体类型（1）G蛋白偶联受体（7次转膜受体）神经递质受体、自体活性物质受体、神经肽受体和趋化因子受体等。（2）

离子通道受体(配体门控离子通道)，如氯离子通道受体（3）激酶受体由单一肽链组成，细胞外的部分为识别部位，胞内部分具有酶活性或与激酶偶联。配体结合受体后，能启动细胞内级联蛋白磷酸化反应，调节细胞内的型号转导。如胰岛素受体细胞因子受体等（4）核内受体位于细胞浆或细胞核内，如甾类激素受体、二恶英受体等第四十五页，共一百一十五页。第四十六页，共一百一十五页。4．受体的作用方式配体结合膜受体并激活→受体构型改变→激活下游的蛋白质→产生第二信使物质（secondmessenger)→信号级联反应。例如去甲肾上腺素与血管内皮细胞等细胞膜上的α受体结合→激活与受体偶联的GTP酶→激活腺苷酸环化酶→使GTP分解为cAMP→激活一系列的下游蛋白激酶→使糖原分解、血管收缩等。第四十七页，共一百一十五页。第四十八页，共一百一十五页。5.受体学说占领学说(occupationtheory)：药物效应与被占领的受体数量成正比。Affinitydescribesthetendencyofadrugtocombinewithparticularkindofreceptor.Anagonist(激动剂)isadrugthatpossessesaffinityforaparticularreceptorandcauseachangeinthereceptorthatresultsinanobservableeffect.

Fullagonist：producingamaximalresponsebyoccupyingallorafractionofreceptors;partialagonist,producinglessthanmaximalresponseevenoccupyingallofthereceptors.第四十九页，共一百一十五页。Anantagonist(拮抗剂):caninteractwithreceptor,petitiveantagonist:completelyreversible;anincreaseintheconcentrationoftheagonistintheimmediatevicinityofitssiteswillovercometheeffectofantagonist.atropine(antimuscarinicagent),dephenhydr-amine(苯海拉明)（H1receptorblocker）,propranolol(β-adrenergicblock).第五十页，共一百一十五页。noncompetitveantagonis:theagonisthasnoinfluenceonthedegreeofantagonismoritsreversibility.有机磷中毒第五十一页，共一百一十五页。第五十二页，共一百一十五页。(二）药物作用的非受体机制（自学）第五十三页，共一百一十五页。第二节pharmacokineticsPharmacokinetics:studyandcharacterizationofthetimecourseofdrugabsorption,distribution,metabolism(代谢）andexcretion（排泄）absorptionanddistribution:influencetheconcentrationattainedintheimmediatevicinityofitsreceptorsitesbiotransformationandexcretion:responsibleforeliminatingactionofthedrug第五十四页，共一百一十五页。一、drugscrossbiologicalmembraneBypassivetransferorbyactiveparticipationofthemembrane第五十五页，共一百一十五页。第五十六页，共一百一十五页。1．被动转运(passivetransfer)Themembranebehavesasaninertlipoid-poreboundary.药物通过生物膜由高浓度向低浓度转运包括简单扩散和滤过.(1)

简单扩散(simplediffusion)又称被动扩散(passivediffusion)nonpolarlipid-solublecompounds，polarwater-solublesubstancethatpossesssufficientlipidsolubility第五十七页，共一百一十五页。ratioofdiffusion：concentrationgradientacrossthemembrane,lipid-waterpartitioncoefficientofthedrug.Characteristicsofpassivediffusion:movementofdrugmoleculesdownaconcentrationgradientwithoutthecellularexpenditureofenergy.第五十八页，共一百一十五页。Mostdrugs(weakorganicacidsorbases):existinsolutionasbothnonionizedandionizedforms.ThedegreeofionizationofanorganicelectrolytedependsonitspKavalueandpHoftheenvironmentThepkavalue,thenegativelogarithmofacidicionization(ordissociation)constant第五十九页，共一百一十五页。Foraciddrug(青霉素、磺胺药、水杨酸盐）解离浓度/非解离浓度=10pH-pKapH=pKa,50%药物解离；pH-pKa=1，91%药物解离pH-pKa=2，99%药物解离在碱性体液中解离浓度高。Forabasedrug(安定、红霉素、土霉素）非解离浓度/解离浓度=10pH-pKa在酸性体液中解离浓度高。第六十页，共一百一十五页。Thenonionizedformismorelipid-solubleandreadilydiffuseacrossmembrane,theionizedmoietyislowlipidsoluble,cannotcrossmembraneIon-trappingmechanism:转运达到平衡时，在解离度较高的一侧有较高的药物浓度。Question:howtochoosedrugs?(1)treatmastitis(pH=6.5)（红霉素、土霉素）(2)urethrainflammation（马、牛、羊尿液pH7.2~8.0）（磺胺药）第六十一页，共一百一十五页。(2)

Filtration:commonmechanismfortransferofmanysmall,water-soluble,polar,andnonpolarsubstance.diameterofmembranechannels:channelsinthecapillaryendothelialmembranesarelarge(4-8nm),0.4nmintheintestinalepitheliumandmostcellmembranes.Drugpermeationthroughaqueouschannelsisimportantinrenalexcretion(renalglomerularfiltration),removalofdrugsfromthecerebrospinalfluid.第六十二页，共一百一十五页。2．主动转运(activetransport)载体介导(carrier-mediated)的逆浓度或逆电化学梯度的转运过程。选择性、饱和性、竞争性，竞争性抑制是载体转运的特征。主动转运：耗能，逆浓度梯度转运，导致药物的不均匀分布和肾脏的排泄第六十三页，共一百一十五页。3．易化扩散(facilitateddiffusion)也是载体介导的转运，故也具有饱和性和竞争性的特征。但是易化扩散是顺浓度梯度转运，不需要消耗能量，这是它跟主动转运的区别。氨基酸(如L-多巴)、葡萄糖进入红细胞、维生素B12从肠道吸收等是易化扩散转运的例子。第六十四页，共一百一十五页。4．胞饮／吞噬作用(pinocytosis／phagocytosis)由于生物膜具有一定的流动性和可塑性，因此细胞膜可以主动变型而将某些物质摄人细胞内或从细胞内释放到细胞外，这种过程称胞饮或胞吐作用，摄取固体颗粒时称为吞噬作用大分子量超过900的药物进入细胞或穿过组织屏障一般是以胞饮或吞噬的方式其他物质包括：蛋白质、破伤风毒素、肉毒梭菌毒素、抗原、脂溶性维生素等。第六十五页，共一百一十五页。5．离子对转运(ionpairtransport)有些高度解离的化合物，如磺胺类和某些季铵盐化合物能从胃肠道吸收，很难用上述机制解释。现认为这些高度亲水性的药物，在胃肠道内可与某些内源性化合物结合，如与有机阴离子黏蛋白(mucin)结合，形成中性离子对复合物，既有亲脂性，又具水溶性，可通过被动扩散穿过脂质膜。这种方式称为离子对转运。第六十六页，共一百一十五页。二、药物的体内过程AbsorptionDistributionBiotransformationexcretion第六十七页，共一百一十五页。第六十八页，共一百一十五页。（一）absorption:药物从用药部位进入血液的过程。给药途径、剂型等影响吸收过程。1.OralAdministration:Commonoraldosageformsincludetablets,capsules,boluses,powders,granules,syrups,solutions,suspensions,andpastes.Otherspecializeddeliverysystems：enteric-coatedtabletsandsustained-action（controlled-release）preparations.第六十九页，共一百一十五页。DrugsadministeredPOareexposedtolowpHranges,digestiveenzymes,intestinalmicroflora,andingestathatvarygreatlyamongspecies.the“first-pass”effect：adrugabsorbedfromtheGItract→theportalcirculation→passesthroughtheliverbeforereachingthesystemiccirculation.Ahighdegreeofmetabolictransformationmayoccur.第七十页，共一百一十五页。2.ParenteralAdministration:Themostcommonparenteraldosageformisastableaqueoussolution.Lessfrequently,theactivecomponentsmaybedissolvedinaninertvegetableoil,whichdelaysabsorption.Severalnovelapproachesfortheparenteraldeliveryofdrugs:microspheres,microcapsules,liposomes,microsponges,resealedcarriererythrocytes,andprojectilebiodegradablemissiles,monoclonalantibodies.第七十一页，共一百一十五页。Themostfrequentlyusedparenteralroutes:intravenous(IV),intramuscular(IM),andsubcutaneous(SC).lessfrequentlyusedroutesincludeepidural,intradermal,intratracheal,andintraperitoneal(IP).Inallcases,solutionsforinjectionmustbesterile,techniquesaseptic,thedoseaccurate.第七十二页，共一百一十五页。ForIV,aqueoussolutionsarepreferable,whichleadimmediatelytopredictablyhighbloodlevelswitharapidonsetofaction.Thedurationofdrugaction:SC≥IM≥IV第七十三页，共一百一十五页。3.Inhalation(PulmonaryRoute):Gases,volatileagents,andfineparticlesusuallyarerapidlyabsorbedfromtheairwaysandalveoliintothepulmonarycirculation.Deliveryisdonebystandardanestheticmachines,orbyvaporizationforthelocaldeliveryofbronchodilatorsanti-infectiveagents.第七十四页，共一百一十五页。Drugsinthegaseousstatereadilyreachthealveolarsurfacesparticles<2µmreachtheterminalductsandalveoli.Particles<5µmmayreachtherespiratorybronchioles,andthose5-10µminsizemayreachtheupperrespiratorytractandlargerairways.第七十五页，共一百一十五页。4.TopicalAdministrationSeveraldrugsaredeliberatelyappliedtotheskinwiththeanticipationofsystemiceffectsaftertransdermalabsorption,eg,ectoparasiticidesavailableas“pour-on”formulationsabsorptionintothesystemiccirculationoccursduetopercutaneousdrugabsorption第七十六页，共一百一十五页。(二)DistributionofDrugsCompoundsthatpermeatefreelythroughcellmembranesbecomedistributedbothextracellularandintracellular.Substancesthatpassreadilythroughandbetweencapillaryendothelialcells,butdonotpenetrateothercellmembranes,aredistributedintotheextracellularfluidspace.第七十七页，共一百一十五页。redistribution:initialhighlevelsareachievedinrichvascularsupplytissues（brain）↓redistributedtoothertissueswithpoorbloodsupplies:muscles,fatdepots.第七十八页，共一百一十五页。Onlytheunboundorfreefractionofadrugcandiffuseoutofcapillariesintotissues.ThemostimportantbindingofdrugsincirculationistoplasmaalbuminTheextentofadrugboundtoplasmaproteins,dependingon:(1)plasmapH,(2)concentrationofplasmaproteins,(3)concentrationofthedrug,(4)thepresenceofanotheragentwithagreateraffinityforthelimitednumberofbindingsites.第七十九页，共一百一十五页。clinicalsignificanceofplasma-proteinbinding:dicumarol（双香豆素)maybe98%bound,butifonly96%bound,thentheconcentrationofthefreeactivedrugbecomesavailableintheplasmaisdoubled,withpotentiallyharmfulconsequences.overdosedrug→concentrationexceedthebindingcapacityoftheplasmaprotein→leadtoanexcessoffreedrug→diffuseintovarioustargettissuesandproduceexaggeratedeffects.第八十页，共一百一十五页。Importanceofdrugsdissociatefromplasmaproteins:Thosetightlyboundtendtohavemuchlongereliminationhalf-livesbecausetheyarereleasedgraduallyfromtheplasmaproteinreservoir.eg.thelong-actingsulfonamides“physiologic”(theblood-brain,placental,andmammary)barriers.AdrugmaygainaccesstotheCNSbytwodistinctroutes—thecapillarycirculationandtheCSF.第八十一页，共一百一十五页。Theplacentalbarrier:ThepotentialteratogenicityofanydrugThepassageofdrugsacrosstheplacentaislargelybylipiddiffusion.第八十二页，共一百一十五页。(三)BiotransformationofDrugsBiotransformationincreasewater-solubilityofcompoundswhichcanbeeasilyexcreted。“elimination”（清除）:Metabolismorbiotransformationandthesubsequentexcretionofdrugs.Metabolismgenerallyoccursintwophases(相）:PhaseI,phaseII第八十三页，共一百一十五页。PhaseI,inducesachemicalchange(oxidation,reduction，hydrolysis),introducingintothedrugspolargroups:——OH，—SH，—COOH，—NH2.PhaseIIconjugateswithendogenouspolarmolecule:glucuronicacid,acetate,sulfate,aminoacids(glutathione,glycine).第八十四页，共一百一十五页。consequencesofthebiochemicaltransformationofdrugs:1)inactivation,duringwhichanactivedrugisconvertedtoaninactivemetabolite(s);2)activation,duringwhichaninactivedrug(orpro-drug)isconvertedtoaactiveprimarymetabolite;3)modificationofactivityaftertheconversionofanactivedrugtoametabolitethatalsohaspharmacologicactivity;第八十五页，共一百一十五页。4)lethalsynthesis(orintoxication),inwhichadrugisincorporatedintoanormalcellularmetabolicpathwaythatultimatelyleadstofailureofthereactionsequence.第八十六页，共一百一十五页。生物转化的酶系:主要是肝脏微粒体药物代谢酶系(livermicrosomaldrugmetabolizingenzymes)，简称药酶，包括催化氧化、还原、水解和结合反应的酶系。其中最重要的是细胞色素P-450混合功能氧化酶系，又称单加氧酶(monoxygenase)。其次血浆、肾脏等组织的非微粒体酶系也可催化氧化和结合反应。第八十七页，共一百一十五页。clinicalsignificanceofbiotransformationofdrugs:microsomalenzymeinductionandinhibition.microsomalenzymeinduction:有些药物能兴奋肝微粒体酶系，促进其合成增加或活性增强，称为酶的诱导(enzymeinduction)。如苯巴比妥等。药物耐受性(tolerance)：酶的诱导可使药物本身或其他药物的代谢速率提高，使药理效应减弱。第八十八页，共一百一十五页。某些药物可使药酶的合成减少或酶的活性降低，称为酶的抑制(enzymeinhibition)。具有酶抑制作用的药物主要有：有机磷杀虫剂、氯霉素、乙酰苯胺、异烟肼、对氨水杨酸等。例如：应用氯霉素可使戊巴比妥的代谢减慢，使血中戊巴比妥浓度升高，麻醉时间延长。第八十九页，共一百一十五页。（四）ExcretionofDrugsandTheirMetabolitesprincipalorganofexcretion：kidneysliver,GItract,andlungsmayplayimportantroles.Milk,saliva,andsweatareoflessimportance。第九十页，共一百一十五页。1.Renalexcretion:glomerular(肾小球)filtration,carrier-mediatedsecretion,re-absorptionofthetubularlumen(肾小管)(1)glomerularfiltration:Onlyunboundmolecules<66,000daltonsarereadilyfilteredthroughtheglomerularmembranesintothetubularlumen.(2)re-absorption:Acidificationoralkalinizationoftheurine第九十一页，共一百一十五页。(3)secretion:Competitiveinhibition如果同时给予两种利用同一载体转运的药物，则出现竞争性抑制，亲和力较强的药物就会抑制另一药物的排泄。如青霉素和丙磺舒合用时，丙磺舒可抑制青霉素的排泄，使其半衰期延长约1倍。第九十二页，共一百一十五页。2.Biliaryexcretion:drugsandtheirmetabolitesfromhepatocytes→bilecanaliculi(胆小管）→duo’denum（十二指肠）.Examplesincludestilbestrol(己烯雌酚),morphine,chloramphenicol,andcefoperazone（头孢哌酮）.Enterohepaticcycles（肝肠循环）oftenaccountforprolongedhalf-livesofdrugsthatareprimarilyexcretedinbile.第九十三页，共一百一十五页。3．乳腺排泄(mammaryglandexcretion)由于乳汁的pH(6．5～6．8)较血浆低，故碱性药物（红霉素）在乳中的浓度高于血浆。第九十四页，共一百一十五页。三、Pharmacokinetics:Overview

(一)血药浓度与药时曲线(二)速率过程(三)房室模型(compartmentmodel)(四)药动学主要参数及其意义第九十五页，共一百一十五页。(一)血药浓度与药时曲线第九十六页，共一百一十五页。(二)速率过程．速率过程与药物的浓度有直接的关系，根据药物转运速率与药量或浓度之间的关系，可分为：

1．一级速率过程(first-orderrateprocess)又称一级动力学过程，是指药物在体内的转运或消除速率与药量或浓度的一次方成正比，即单位时间内按恒定的比例转运或消除。大多数药物的转运和消除属一级动力学过程。第九十七页，共一百一十五页。2.零级速率过程（zeroorderrateprocess）：体内药物的消除或转速率与浓度或药量的零次方成正比。dC/dT=-K0K0为零级速率常数，上式积分得：C=C0-K0t零级速率过程是载体转运的特点，当药物的剂量过大时，出现0级速率过程。3.michaelis-Mentenrateprocess在高浓度时为零级速率过程，在低浓度是为一级速率过程。第九十八页，共一百一十五页。(三)房室模型(compartmentmodel)：房室模型就是将机体看成一个系统，系统内部根据药物转运和分布的动力学特点的差别分为若干房室(隔室，compartment)，把具有相同或相似的速率过程的部分组合成为一个房室，从而可分为一室、二室或三室模型。与器官组织的血流量、生物膜通透性、药物与组织的亲和力等有一定的关系。第九十九页，共一百一十五页。(四)药动学主要参数及其意义1．half-life(半衰期)istheperiodoftimerequiredfortheconcentrationofadrugtodecreasebyonehalf(半衰期是指体内药物浓度或药量下降一半所需的时间)，常用t1/2表示。Thehalf-lifeisconstantandrelatedtoke（消除速率常数）fordrugsthathavefirst-orderkinetics(在一级速率过程中，半衰期是一个常数).t1/2=0.693/ke第一百页，共一百一十五页。半衰期反映药物从体内消除快慢。制定给药间隔时间的重要依据是预测连续多次给药时体内药物达到稳态浓度(steadystateconcentration)和停药后从体内消除时间的主要参数。第一百零一页，共一百一十五页。2.药时曲线下面积(areaundertheconcentration-timecurve，AUC)AUC理论上是时间从t0~t∞的药时曲线下面积。反映到达全身循环的药物总量。

第一百零二页，共一百一十五页。3．apparentvolumeofdistribution(Vd表观分布容积)isacalculationoftheapparentvolumeinwhichadrugisdissolved(是指药物在体内的分布达到动态平衡时，药物总量按血浆药物浓度分布所需的总容积).Vd=dose(mg)/plasmaconcentration(mg