患教课件肾功能与您的移植器官

1目前一页\总数三十五页\编于二十二点2拥有良好的肾功能，是您移植术后获得肾脏健康的重要途径

肾脏有许多功能。肾脏这两个蚕豆形器官具有滤过功能，可以将废物从血流中去除。肾脏每天可以滤过180升液体*，并可以帮助您清除约1.5升废物(以尿液形式排出)*。肾脏通过保持体内有一定量的水分、矿物质和酸性物质使机体保持平衡，同时还能够防止体内蛋白质丢失，从而保持身体健康。当肾脏功能不全时，废物就会在体内堆积而致病。肾脏除了清除废物之外，还能够分泌一些重要的激素帮助刺激红细胞生成，调节血压，维持骨骼健康等。*《生理学》第五版目前二页\总数三十五页\编于二十二点3监测移植后的肾脏功能移植术后您的医生会对您进行定期的血液和尿液检测，以监测您的新肾脏工作是否良好并观察是否有排异迹象的出现。排异反应是肾移植后所需关心的最大问题。当机体识别到不熟悉的物质如病毒或细菌时，就会对其进行攻击。当你通过移植手术接受了一个新的器官时， 您的机体将会视其为外来物质，试图 将其排斥在外。如果您的机体对新器 官产生排异反应，实验室检查结果会 出现某些异常。目前三页\总数三十五页\编于二十二点4了解您的肾功能-血液检测肌酐是体内的一种废物，通常用于评估肾功能。肌酐是肌肉代谢的小分子产物。释放入血后通过肾脏排出。血清中肌酐的水平（血液中清除的比例）称为血清肌酐水平。通过测定血清肌酐，您的医生可以判断出您的新肾脏是否工作良好。同时还需要做血尿素氮（BUN）检测。BUN检测可以测定血液中形成的蛋白质代谢废物。尿素氮水平较高意味着新肾脏工作存在问题。目前四页\总数三十五页\编于二十二点5了解您的肾功能-血液检测参考指标血肌酐参考范围：全血肌酐：88.4-176.8μmol/L;血清或血浆肌酐：男性53-106μmol/L，女性44-97μmol/L血清尿素氮（BUN）参考值：成人：婴儿、儿童：1.8-6.5mmol/L《诊断学》第五版目前五页\总数三十五页\编于二十二点6了解您的肾功能-尿液检测肾功能还可以通过使用尿液检测肌酐清除率进行测定。肌酐清除率显示了一分钟内肾脏可以滤过液体和废物的量。肌酐清除率（Ccr）参考范围：成人80-120ml/min《诊断学》第五版目前六页\总数三十五页\编于二十二点7了解您的肾功能-了解您的肌酐水平如果您的肌酐水平开始上升，您的医生会让您进行其它检测以明确是否由于排异反应而导致您肌酐水平上升。这些检测包括随访血液，超声检查甚至是肾脏活检。如果这些检测都显示您的机体正在排斥新的器官，您的医生会给您服用一些特殊的药物，或者调整您正在服用的抗排异药物种类或剂量从而逆转排异反应的发生。目前七页\总数三十五页\编于二十二点8肾功能下降的常见原因对于肾移植受者，肾功能下降可能是由下列原因造成的：器官捐献者年龄移植肾脏的质量未得到控制的糖尿病心脏病抗排异药物长期使用某些药物如缓解疼痛、控制血压或者减轻炎症的药物（非甾体类抗炎药如布洛芬）脱水（饮水量不足或其他）器官排异目前八页\总数三十五页\编于二十二点9解析钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的肾毒性作者：MaartenNaesens单位：DepartmentofNephrologyandRenalTransplantation,UniversityHospitalsLeuven,Leuven,Belgium;†DepartmentofPediatrics,StanfordUniversitySchoolofMedicine,Stanford,California

出处：ClinJAmSocNephrol4:481–508,2009引用文献：共383篇目前九页\总数三十五页\编于二十二点10CNI肾毒性的发病机制和临床特点不同CNI肾毒性的比较发生CNI肾毒性的危险因素CNI肾毒性的预防和治疗小结目前十页\总数三十五页\编于二十二点11急性CNI肾毒性的发病机制和临床特点

可逆性的、血流动力学介导的功能性肾功能不全血管收缩因子与血管舒张因子失衡肾内血管收缩（入球小动脉）肾血流减少肾血管阻力增加肾小球滤过率下降目前十一页\总数三十五页\编于二十二点12肾小球前血管持续收缩直接损伤肾小管间质细胞动脉病变，间质纤维化血管活性物质如血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)失调转化生长因子β(TGF-β)上调P糖蛋白活性被抑制缺血、缺氧导致自由基或活性氧形成巨噬细胞等炎性细胞浸润其它：凋亡基因的早期活化等慢性CNI肾毒性的发病机制和临床特点

不可逆性、进行性的肾小管-间质损伤和肾小球硬化引起的不可逆性肾功能恶化目前十二页\总数三十五页\编于二十二点13对肾脏血流灌注的影响不同对移植物纤维化的影响不同对TGF-1的影响不同纤维化相关基因表达不同对P糖蛋白的影响不同对移植受者的结局（肾功能、存活率）影响不同不同CNI（他克莫司vs环孢素）肾毒性的比较目前十三页\总数三十五页\编于二十二点14NankivellBJ,ChapmanJR,BonovasG,etal.Oralcyclosporinebutnottacrolimusreducesrenaltransplantbloodflow.Transplantation.2004;77(9):1457-9.最大片段面积（色像素百分比）给药后时间（分钟）TAC：他克莫司；CsA：环孢素；CCB：钙通道拮抗剂对肾脏血流灌注的影响不同

他克莫司不影响移植肾的血流灌注目前十四页\总数三十五页\编于二十二点15A：MohamedMA,RobertsonH,BoothTA,etal.ActiveTGF-beta1expressioninkidneytransplantation:acomparativestudyofcyclosporin-A(CyA)andtacrolimus(FK506).TransplInt.2000;13Suppl1:S295-8.B：BicknellGR,WilliamsST,ShawJA,etal.Differentialeffectsofcyclosporinandtacrolimusontheexpressionoffibrosis-associatedgenesinisolatedglomerulifromrenaltransplants.BrJSurg.2000;87(11):1569-75.活性TGF-1的平均荧光强度环孢素他克莫司胶原ⅢmRNA表达环孢素他克莫司AB对移植物纤维化的影响不同

他克莫司对移植物纤维化的影响更小目前十五页\总数三十五页\编于二十二点16对P糖蛋白的影响不同

他克莫司组P糖蛋白表达高于环孢素组YuX,ZhangB,XingC,etal.DifferenteffectofcyclosporineandtacrolimusonrenalexpressionofP-glycoproteininhumankidneytransplantation.TransplantProc.2008Dec;40(10):3455-9.78例肾移植受者随机分成两组：CsA＋MMF组（n＝44）和Tac＋MMF组（n＝34），随访3年以上，对移植肾进行活检，免疫组织染色检测移植肾P-糖蛋白的表达并借助图像分析软件比较其在近端肾小管染色强度（半定量为0~4分，0为阴性，4为最强）的差异。P=0.005目前十六页\总数三十五页\编于二十二点17A：IsraniA,BrozenaS,PankewyczO,etal.Conversiontotacrolimusforthetreatmentofcyclosporine-associatednephrotoxicityinhearttransplantrecipients.AmJKidneyDis.2002Mar;39(3):E16.B：LuceyMR,AbdelmalekMF,GagliardiR,etal.Acomparisonoftacrolimusandcyclosporineinlivertransplantation:effectsonrenalfunctionandcardiovascularriskstatus.AmJTransplant.2005;5(5):1111-9.A肝脏移植B心脏移植SCr（mg/dl)转换前转换后10天P＝0.003对移植受者的结局影响不同

非肾实体器官移植：他克莫司组肾功能优于环孢素组目前十七页\总数三十五页\编于二十二点18JurewiczWA.Tacrolimusversuscyclosporinimmunosuppression:long-termoutcomeinrenaltransplantation.NephrolDialTransplant.2003May;18Suppl1:i7-11.a,移植后3个月,p=0.003b,移植后5年，

p=0.017对移植受者的结局影响不同

肾移植：他克莫司可获得比环孢素更好的肾功能目前十八页\总数三十五页\编于二十二点19EkbergH,Tedesco-SilvaH,DemirbasA,etal.Reducedexposuretocalcineurininhibitorsinrenaltransplantation.NEnglJMed2007;357:2562-75.P<0.001P=0.001P<0.001P<0.001他克莫司组标准剂量环孢素组肾功能移植物存活率对移植受者的结局影响不同

Symphony结果显示1年时他克莫司组肾功能及移植物存活率优于环孢素组目前十九页\总数三十五页\编于二十二点20WebsterAC,WoodroffeRC,TaylorRS,etal.Tacrolimusversusciclosporinasprimaryimmunosuppressionforkidneytransplantrecipients:Meta-analysisandmeta-regressionofrandomisedtrialdata.BMJ,2005,331:810.对移植受者的结局影响不同

3年肾移植荟萃分析显示移植肾存活率他克莫司优于环孢素目前二十页\总数三十五页\编于二十二点21循环中环孢素和他克莫司水平肾脏中环孢素和他克莫司水平环孢素和他克莫司的代谢产物CNI肾毒性的肾脏易感因素发生CNI肾毒性的危险因素目前二十一页\总数三十五页\编于二十二点22环孢素C0水平和AUC0-12之间相关性差监测环孢素C2水平似乎是与总暴露量相关性最佳，但C2的监测复杂，且尚无研究直接证实C2的监测效果显著优于C0，因此大多数医疗中心仍然采用C0监测环孢素他克莫司C0与AUC0-12的相关性更好，通常认为监测C0水平已经足够循环中环孢素和他克莫司水平

——血药浓度监测

他克莫司C0和AUC0-12的相关性更好可能是其肾毒性小于环孢素的原因之一！目前二十二页\总数三十五页\编于二十二点23

研究证实慢性CNI肾毒性与更高的环孢素暴露水平相关

BiolPharmBull.2007;30(12):2371-5也有研究发现：在目标浓度范围内，相对较高的环孢素水平可获得更好的移植肾功能

Transplant.2004;19(8):2107-12在他克莫司的研究中，也有低水平他克莫司引起慢性肾小管-间质损伤的报道

AmJTransplant.2007;7(9):2114-23.

低剂量环孢素组和撤除CNI组之间移植肾功能相似

AmJTransplant.2007Mar;7(3):560-70循环中环孢素和他克莫司水平

肾脏移植中CNI对肾功能的影响目前二十三页\总数三十五页\编于二十二点24循环中环孢素和他克莫司水平

非肾脏移植中CNI对肾功能的影响文献作者发表的期刊移植器官主要结论MyersBD,etal.1988Transplantation心脏低浓度与高浓度环孢素治疗患者的活检病理改变相似ZietseR,etal.1994AmJNephrol心脏环孢素浓度和肾功能下降不相关LindelowB,etal.2000JAmSocNephrol心脏环孢素浓度和肾功能下降不相关vanGelderT,etal.1998NephrolDialTransplant心脏发生终末期肾病者与保持肾功能稳定者的环孢素剂量和谷值水平无明显差异SoinAS,etal.1995Transplantation肝脏高剂量环孢素和低剂量环孢素组肾功能和肾毒性发生率无差异目前二十四页\总数三十五页\编于二十二点25因此，可以得出结论，目前没有足够证据能证实环孢素和他克莫司全身性暴露是发生慢性CNI肾毒性风险的主要决定因素！目前二十五页\总数三十五页\编于二十二点26肾脏中环孢素和他克莫司水平

环孢素和他克莫司肾脏局部过量暴露P-糖蛋白在肾小管上皮细胞顶膜侧表达，是负责CNI排泄的主要蛋白环孢素肾毒性的移植肾活检标本中P-糖蛋白表达降低肾脏局部P-糖蛋白表达的个体间差异与CNI肾毒性的局部易感性有关mTOR抑制剂等药物可通过竞争性结合P-糖蛋白干扰肾小管上皮细胞环孢素的排泄多药耐药基因MDR1（ABCB1）基因多态性与与P-糖蛋白结构和功能改变有关，有研究表明，某些特定的ABCB1基因型与慢性CNI肾毒性关系密切P糖蛋白在这一环节起着核心作用！目前二十六页\总数三十五页\编于二十二点27环孢素和他克莫司的代谢产物大多数环孢素代谢产物的免疫抑制效果不如原型，但是一些代谢产物可以降低大鼠离体灌流肾脏的GFR，引起与原型药物相似的肾小管空泡形成与环孢素不同，他克莫司代谢产物仅MII具有免疫抑制功能，其他代谢产物则无。目前尚无关于他克莫司代谢产物肾毒性的研究目前的人体试验不能为环孢素和他克莫司代谢产物在CNI肾毒性发生中的作用提供有力支持，因为试验未检测血液中或肾组织中CNI代谢产物的浓度。这些研究需要在体外和动物实验中再次进行，并应得到大型前瞻性人体研究的证实目前二十七页\总数三十五页\编于二十二点28CNI肾毒性的肾脏易感因素肾脏衰老使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）盐缺失和使用利尿剂其他基因的基因多态性（如TGF-、血管紧张素转换酶抑制剂ACE）目前二十八页\总数三十五页\编于二十二点29CNI肾毒性的肾脏易感因素

衰老的肾脏增加了CNI肾毒性的易感性动物实验研究显示：与低龄动物比较，高龄动物由于预先存在衰老相关性肾功能不全，从而显著加重了CNI肾毒性人体试验研究显示：与低龄供者相比较，高龄供者的肾脏在停用环孢素以后GFR改善程度不明显目前二十九页\总数三十五页\编于二十二点30CNI肾毒性的肾脏易感因素

NSAIDs可增加肾脏对急性CNI肾毒性的易感性文献作者发表的期刊主要结论SturrockND,etal.1994JHypertens在健康志愿者中，吲哚美辛可加速环孢素诱导的GFR降低AltmanRD,etal.1992AmJMedNSAIDs和环孢素或他克莫司对急性CNI肾毒性有协同作用，可降低肾血流量和GFRKovarikJM,etal.1996JRheumatolSoubhiaRM,etal.2005AmJNephrol目前三十页\总数三十五页\编于二十二点31CNI肾毒性的预防和治疗：

减少对CNI及其代谢产物的暴露选择方案机理动物研究中的作用人体试验中的作用备注避免使用CNI完全避免对CNI的暴露NA+/-增加排斥风险逐渐撤除CNI仅在有限时间内暴露于CNI，衔接移植后早期高排斥风险阶段NA+/-增加排斥风险低剂量CNI低剂量持续暴露于CNINA+短期是安全的，长期结果未知CYP3A抑制剂（如酮康唑）降低对于可能有毒性的环孢素和他克莫司代谢产物的暴露？+由于有过量/节约成本的风险，需要更严密的监测，仅在极少数研究中报道目前三十一页\总数三十五页\编于二十二点32选择方案机理动物研究中的作用人体试验中的作用备注二氢吡啶类钙拮抗剂（硝苯地平、拉西地平、氨氯地平）拮抗CNI的缩血管机制++对GFR和长期预后均有积极影响ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂拮抗RAS在CNI肾毒性发生中的重要作用++/-RAS抑制本身可引起肾血管改变，不改变GFR，但也许能预防长期损伤螺内酯拮抗醛固酮在CNI肾毒性发生中的重要作用+？缺少人体试验扩血管性前列腺素拮抗CNI的缩血管机制+无效只有极少数人体试验NO供体药物拮抗CNI的缩血管机制+无效只有极少数人体试验抗氧化剂拮抗氧化应激在CNI肾毒性发生中的重要作用+？缺少人体试验抗TGF-抗体拮抗TGF-在CNI