2型糖尿病口服药物治疗

2型糖尿病口服药物治疗第一页，共59页。内容糖尿病现况口服控糖药物单药治疗口服控糖药物联合治疗小结第二页，共59页。内容糖尿病现况口服控糖药物单药治疗口服控糖药物联合治疗小结第三页，共59页。糖尿病的患病率越来越高2002年全国营养调查（18岁以上人口）采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18岁以上人群血糖52416人，糖尿病诊断参照1999年国际糖尿病联盟标准李立明,等.中华流行病学杂志,2005,26:478-484.我国大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.37%第四页，共59页。2007年6月~2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.7%!患病率（%）WenyingYang,NEJM2010;362:1090-101第五页，共59页。2010年~2011年中国18岁以上成年人

糖尿病患病率已达到11.6%!

男性：12.1%，女性：11.0%；

城市14.3%，农村10.3%

糖尿病前期：50.1%

JAMA2013第六页，共59页。我国糖尿病的流行特点在我国糖尿病患病人群中，以2型糖尿病为主2007年版中国2型糖尿病防治指南第七页，共59页。中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高患病率（％）中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.1991~2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析.中国医学科学院学报2002;24:447-51.2型糖尿病1型糖尿病第八页，共59页。中国2型糖尿病患者HbA1c

达标率中国糖尿病健康管理调查2004华北、华南、华东、华西和东北5个地区49家市级中心医院参与分析的患者2248例中国糖尿病健康管理调查2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者2702例PanCY.CurMedResOpin.2009;25:39-45潘长玉等《中华内分泌代谢杂志》20:420-424,2004达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%6.5-7.5%>7.5%达标率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%第九页，共59页。UKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1cHbA1c每降低1%危险降低

(P<.0001)1%糖尿病相关死亡心肌梗死微血管并发症截肢或因为外周动脉疾病死亡21%14%37%43%相对危险N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.第十页，共59页。2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a细胞）肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪摄取葡萄糖胰岛素抵抗高血糖肝脏胰腺脂肪肌肉肝脏胰岛素（β细胞）第十一页，共59页。内容糖尿病现况口服控糖药物单药治疗口服控糖药物联合治疗小结第十二页，共59页。各类药物降糖疗效干预措施HbA1C下降幅度(％)磺脲类药物1.0-2.0双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物0.5-1.4格列奈类药物0.5-1.5α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008第十三页，共59页。各类药物降糖疗效干预措施HbA1C下降幅度(％)SGLT2抑制剂（达格列净）0.9-1.2NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008第十四页，共59页。SGLT2抑制剂（达格列浄，Dapaglifozin）：是钠－葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。2014年1月，美国FDA批准用于2型糖尿病。2012年欧洲药监局批准二甲双胍与此药的固定复方制剂。禁用于1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、中－重度肾衰ESRD、膀胱癌。不良反应：泌尿系感染。第十五页，共59页。a双胍类：二甲双胍►优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS)►缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%影响内因子的作用禁忌症：

肾功能损害心力衰竭缺氧状态第十六页，共59页。肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2第十七页，共59页。胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARγ受体来提高胰岛素的敏感性改善ß细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益b噻唑烷二酮增敏剂类第十八页，共59页。PPAR激动剂基因转录PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关第十九页，共59页。噻唑烷二酮类：生物效应●加速脂肪细胞分化●增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪●降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）●

TNF-a表达减少●不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂第二十页，共59页。可能原因TZD的不良反应——水钠潴留水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道第二十一页，共59页。c胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床20世纪60年代开始用于临床20世纪90年代初期用于临床20世纪90年代后期开始用于临床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂

瑞格列奈那格列奈第二十二页，共59页。胰岛素促泌剂：

磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物增加基础/餐后胰岛素水平依靠ß细胞功能降低糖化血红蛋白1%-2%用量磺脲类：1—2次/天格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天正常治疗剂量：会出现体重增加、过敏、低血糖第二十三页，共59页。磺脲类药物禁忌症

已知对该药物有过敏反应

磺胺类药物过敏DKA(酮症酸中毒)1型糖尿病第二十四页，共59页。磺脲类药物下列药物推荐的剂量范围

格列美脲：1-4mgQD（部分降糖以外的作用）格列齐特缓释片30-120mgQD(有中国人的循证医学证据）格列吡嗪控释片：5-20mgQD格列喹酮：30-60mgTID（肾脏保护)

格列苯脲：1.25-10mgQD或分两次给药调整剂量

如有需要每周一次第二十五页，共59页。不同长效制剂（一天一次）的剂型特点基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物可调节释放药物延迟释放普通长

效制剂半衰期长；有活性

代谢产物有效血药浓度

维持时间延长持续释放剂型（缓释或控释制剂）第二十六页，共59页。促分泌剂与的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲D860格列齐特那格列奈格列吡嗪米格列奈BT第二十七页，共59页。磺脲类药物的药理作用——共性通过胞吐

分泌胰岛素去极化KATP

通道关闭通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类Ca2+

内流

Ca2+葡萄糖第二十八页，共59页。瑞格列奈适应症

单一疗法联合其他口服药治疗用法用量药片规格：0.5、1、2mg餐前服用：,每日2、3次起始剂量未使用过口服药：每餐前使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg1-2周可见最大药效第二十九页，共59页。那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激ß细胞分泌胰岛素

迅速持续时间短依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险第三十页，共59页。

dα-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第三十一页，共59页。a糖苷酶抑制剂延迟餐时碳水化合物（CHO）消化、吸收降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前或第一口餐服Tid胃肠胀气肝酶升高（少见）禁忌：DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡第三十二页，共59页。口服降糖药无法避免的继发失效年度损失（%yr）通过体内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-2443第三十三页，共59页。2型糖尿病的病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵抗受损的肠促胰岛素效应GIP反应胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌减少第三十四页，共59页。“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.eIncretin肠促胰岛激素第三十五页，共59页。肠促胰岛激素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,

IR-胰岛素（mU/l）80604020–10–5601201800******时间（分）肠促胰岛激素

作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50g/400ml）静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）**p。8例健康志愿者第三十六页，共59页。GLP-1(DPP-4抑制剂

)的作用机制

活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放

餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells

外周组织对葡萄的摄取第三十七页，共59页。GLP-1:葡萄糖依赖性调节糖尿病患者

胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖

胰高糖素当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱*P2型糖尿病患者（N=10）mmol/L25020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射时间pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰剂GLP-1胰岛素00000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–30第三十八页，共59页。Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康对照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱第三十九页，共59页。GLP-1在人体中作用当摄取食物时。。。►刺激胰岛素分泌►抑制胰高血糖素分泌►减缓胃排空►改善胰岛素敏感性►减少食物摄取长期影响动物实验证明：促进ß细胞增殖和维持ß细胞功能第四十页，共59页。肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1GIP释放无活性GLP-1GIP进餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟第四十一页，共59页。DPP-4酶抑制剂的特性口服治疗内源性的GLP-1水平随进食短暂增加DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用胰岛素释放具有血糖依耐性减少肝糖生成提高外周组织葡萄糖利用饱腹感

ß细胞的保护/再生/恢复第四十二页，共59页。1.1%基于肠促胰岛激素的治疗

对实验动物胰岛细胞量的影响非糖尿病

对照H&E胰岛素（I）胰高血糖素（G）I/G糖尿病

对照使用西格列汀

处理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白载体或西格列汀处理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷冻各组的完整胰腺，并对连续切片进行H&E、抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色（I/G）动物实验研究结果显示使细胞与细胞比例正常增加胰岛素阳性细胞数量增加胰腺内胰岛素含量JamesMuetal.Diabetes.2006;55:1695-1704第四十三页，共59页。内容糖尿病现况口服控糖药物单药治疗口服控糖药物联合治疗小结第四十四页，共59页。769810*OAD=口服降糖药糖尿病病程

饮食控制和运动

OAD*单种口服降糖药物治疗口服降糖药物联合治疗口服降糖药物加量治疗口服降糖药+基础胰岛素口服降糖药+白天多次注射胰岛素治疗中线

AdaptedfromDelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.HbA1c(%)早期联合治疗有助于达到和维持血糖控制目标第四十五页，共59页。

我国指南和ADA指南推荐的联合方案之一中华医学会糖尿病学分会,主编.中国2型糖尿病防治指南（2010年版）.InzucchiSE,etal.Diabetologia2012;55(6):1577-96.第四十六页，共59页。中国T2DM治疗策略基于中国2型糖尿病患者特点的治疗策略：尽早保护β细胞功能，延缓β细胞功能衰竭，纠正胰岛素分泌缺陷，缓解糖毒性同时控制空腹及餐后血糖，尤其是餐后血糖，以现实血糖的全面达标治疗同时不增加低血糖、体重增加等风险第四十七页，共59页。促进受损胰腺分泌胰岛素延缓胃肠道碳水化合物的吸收改善外周组织的胰岛素抵抗补充胰岛素各种OAD联合使用的可能配伍注：根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类—Joslin糖尿病学(14版)第四十八页，共59页。第四十九页，共59页。联合用药后的协同作用DPP-4抑制剂+二甲双胍（A）格列奈类促泌剂+二甲双胍（B）磺脲类促泌剂+二甲双胍（C）糖苷酶抑制剂+二甲双胍（D）噻唑烷二酮类+二甲双胍（E）A=B=C第五十页，共59页。降糖药的思考降糖药=降血糖药？转移血糖=真正降血糖？降血糖=消耗血糖而不是转移到组织和器官中-引起肥胖。运动=消耗血糖

第五十一页，共59页。2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a细胞）肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪摄取葡萄糖胰岛素抵抗高血糖肝脏胰腺脂肪肌肉肝脏胰岛素（β细胞）第五十二页，共59页。2008ADA糖尿病指南：总结ADA-EASD治疗2型糖尿病高血糖管理共识的核心内容：诊断初期：生活方式的改变（MNT和运动）联合二甲双胍，随时间的进展，继续使用其他药物磺脲类药物、胰岛素、格列酮类（包括早期使用胰岛素）获得或维持推荐的血糖控制目标A1C＜7%MNT:医学营养治疗第五十三页，共59页。2012年美国糖尿病学会2型糖尿病高血糖个体化管理立场声明——目标-H