论胰岛素在型糖尿病治疗中的地

论胰岛素在型糖尿病治疗中的地第1页/共38页2013年最新IDF糖尿病地图：

糖尿病的发展仍然迅猛，中国糖尿病患者近1亿！onlineversionofIDFDiabetesAtlas:/diabetesatlas第2页/共38页我国T2DM患者仅10%

血糖控制达标，平均HbA1C控制不理想我国糖尿病的治疗现状欠佳，血糖控制不理想1.中国2型糖尿病防治指南(2010年版),序言.2.GuangNing,etal.JAMA.2013;310(9):948-958.3.Li-Nong

Ji,etal.BMCPublicHealth.2013.21;13:602.糖尿病患者被诊断者1接受治疗者2血糖控制者2100%39.3%25.8%10.24%2011年全国606家医院横断面调查结果3A1C<7%8.21%7.80%7.67%口服药联合胰岛素n=80,973单纯口服药n=157,212口服药联合GLP-1类似物n=454

全部人群：238,639第3页/共38页不同病程阶段患者血糖达标率均较低，且胰岛素起始较晚JIetal.BMCPublicHealth

2013;13:602平均HbA1C水平8.1%7.7%7.8%8.1%HbA1C<7%达标率30.3%35.4%30.3%26.3%病程（年）患者百分比为什么随病程进展需要不断增加胰岛素？——不同阶段患者胰岛素分泌的特点第4页/共38页空腹血糖餐后血糖胰岛素抵抗胰岛素水平β细胞不断衰竭糖尿病病史(年)糖尿病血糖(mg/dL)相对功能(%)40035030025020015010050300250200150100500-15-10-5051015202530糖尿病前期(IFG，IGT)Ismail-BeigiF.ArchIranMed.2012;15(4):239–246.2型糖尿病的自然病程：β细胞功能不断减退而胰岛素抵抗变化不大β细胞功能减退是2型糖尿病发生发展的主要原因第5页/共38页SEN,胰岛素敏感性指数∆I30/∆G30,早相胰岛素分泌指数HOMA-β,稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数中国患者胰岛素分泌功能下降较胰岛素敏感性变化更为严重安雅莉,李光伟,等.中华内分泌代谢杂志.2008;24(3):256-260.-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常组DM1DM2DM3DM4SEN∆I30/∆G30HOMA-β与正常对照组相比的百分比<6.96.9~<8.38.3~<9.7≥9.7mmol/L空腹血糖分组第6页/共38页中国患者胰岛素分泌功能随病程进展而逐渐下降Y.Bi,etal.Diabetes,ObesityandMetabolism2012;14:174–180.FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)遵循中国指南，及时、规范的补充外源性胰岛素第7页/共38页为进一步规范糖尿病治疗中国2型糖尿病防治指南(2013版)征求意见稿——2013年CDS年会亮相新指南正式颁布指日可待第8页/共38页2013版最新CDS指南：及时起始胰岛素治疗T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍未达到控制目标，即可开始口服药和胰岛素的联合治疗对新发病且与T1DM鉴别困难的、消瘦的糖尿病患者，应把胰岛素作为一线药物在糖尿病治疗过程中（包括新诊断的T2DM患者），出现无明显诱因体重下降时，应尽早应用胰岛素治疗根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素治疗2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）第9页/共38页2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）2013版最新CDS指南：

预混胰岛素被推荐为口服药失效患者胰岛素起始治疗的选择之一第10页/共38页Giugliano

D,etal.JDiabetesComplications.2011;25(4):275-81患者比例（%）预混胰岛素起始治疗后HbA1c达标比例优于基础胰岛素第11页/共38页荟萃分析：与基础胰岛素、口服降糖药比较，预混胰岛素不增加重度低血糖风险Qayyum

etal.AnnInternMed.2008;149:549-60比较OddsRatio(95%CI),%研究总数

(患者例数),n第12页/共38页最新3756研究显示：中国患者起始门冬胰岛素30每日1次注射较基础胰岛素血糖控制更平稳*

p<0.05门冬胰岛素30和甘精胰岛素相比*

p<0.05门冬胰岛素30和甘精胰岛素相比早餐前早餐后2h午餐前午餐后2h晚餐前晚餐后2h睡前早上2-4点第二天早餐前门冬胰岛素30(n=261)甘精胰岛素(n=260)0周24周SMBG(mmol/L)16.015.014.013.012.011.010.09.08.07.06.05.04.0****Wenying

Yang,etal.Curr

MedResOpin

2013Sep3.[Epub

aheadofprint]第13页/共38页RCTs和观察性研究基线特征:

已进行的大量起始门冬胰岛素30每日2次注射研究

INITIATE1EuroMIX2Action31707研究4PRESENT5IMPROVE6A1Chieve7INTENSE8观察时间28周26周24周24周3个月26周24周16周基线HbA1c

9.7%9.2%8.1%9.5%9.1%9.46%9.5%9.85%入组前治疗方案未用INS未用INS未用INS一种以上OAD,未用INS使用OAD,未用INS32.3%未治疗;59.3%使用OAD;8.1%INSOADs其他降糖治疗未用INS门冬胰岛素30起始剂量早、晚各5-6U早晚各0.1U/kg早、晚各6U早、晚各0.4U/kg日剂量0.430.14U/kg,95.8%BID0.410.17U/kg日剂量0.460.18U/kg未详细说明联合OADs二甲双胍±吡格列酮二甲双胍二甲双胍±吡格列酮停用所有OADs二甲双胍等在原有治疗上追加或转为门冬胰岛素30治疗二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类等未详细说明1.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260-5.2.Kannetal.ExpClinEndoDiab2006;114:527-32.3.Raskinetal.DiabetesObesMetab2009;11:27-32.4.WenyingYangetal,DiabetesCare.2008;31:852-856.5.高妍,郭晓慧.中华内分泌代谢杂志.2008;24(6):616-9.6.Wen-yingYang,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion.2010;26(1):101-7.7.杨文英,等.中华糖尿病杂志.2012:4(10):607-12.8.纪立农等,中国糖尿病杂志.2011,19(10):746-751.OADs,口服降糖药INS,胰岛素第14页/共38页RCTs和观察性研究结果均显示:

不同基线时起始门冬胰岛素30每日2次均可有效降低HbA1C水平1.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260-5.2.Kannetal.ExpClinEndoDiab2006;114:527-32.3.Raskinetal.DiabetesObesMetab2009;11:27-32.4.WenyingYangetal,DiabetesCare.2008;31:852-856.5.高妍,郭晓慧.中华内分泌代谢杂志.2008;24(6):616-9.6.Wen-yingYang,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion.2010;26(1):101-7.7.杨文英,等.中华糖尿病杂志.2012:4(10):607-12.8.纪立农等,中国糖尿病杂志.2011,19(10):746-751.9.2%

7.5%8.1%6.6%0.06.57.07.58.08.59.09.510.0HbA1c(%)INITIATE12005年EuroMix22006年170742008年PRESENT5中国,2008年IMPROVETM6中国,2010年9.7%6.9%ACTION32009年9.1%

7.1%9.46%6.64%观察性研究随机对照试验7.0%9.5%A1Chieve7中国,2012年9.5%7.0%INTENSE8中国,2011年7.25%9.85%第15页/共38页RCTs和观察性研究结果均显示:OAD疗效不佳时起始门冬胰岛素30每日2次，重度低血糖发生较少1.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260-5.2.Kannetal.ExpClinEndoDiab2006;114:527-32.3.Raskinetal.DiabetesObesMetab2009;11:27-32.4.WenyingYangetal,DiabetesCare.2008;31:852-856.5.高妍,郭晓慧.中华内分泌代谢杂志.2008;24(6):616-9.6.Wen-yingYang,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion.2010;26(1):101-7.7.杨文英,等.中华糖尿病杂志.2012:4(10):607-12.8.纪立农等,中国糖尿病杂志.2011,19(10):746-751.INITIATE12005年EuroMix22006年170742008年PRESENT5中国,2008年IMPROVETM6中国,2010年ACTION32009年A1Chieve7中国,2012年INTENSE8中国,2011年0.050.000.020.060.010.1260.0030.00ΔHbA1c(%)-4-3-2-10重度低血糖(事件/患者/年)0.5-2.8-1.7-1.5-2.5-2.0-2.8-2.5-2.6观察性研究随机对照试验第16页/共38页胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物当仅使用基础胰岛素治疗时，保留原有口服降糖药物，不必停用胰岛素促分泌剂使用方法继续口服降糖药治疗，联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射。起始剂量为0.2U/kg/d。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-5天调整1次，根据血糖水平每次调整1-4U直至空腹血糖达标调整时间如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）第17页/共38页胰岛素的起始治疗中预混胰岛素的使用预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物根据患者的血糖水平，可选择每日1-2次的注射方案。当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂每日1次预混胰岛素起始的胰岛素剂量一般为0.2/kg/d，晚餐前注射。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-5天调整1次，根据血糖水平每次调整1-4U直至空腹血糖达标每日2次预混胰岛素起始的胰岛素剂量一般为0.2-0.4kg/d，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4U，直至血糖达标2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）第18页/共38页为实现血糖达标，需要不断调整和优化治疗方案如何实现胰岛素治疗的更优化方案？基础胰岛素疗效不佳时预混胰岛素疗效不佳时第19页/共38页基础胰岛素剂量继续优化无法实现HbA1C的持续改善当基础胰岛素剂量超过0.5U/kg/d，继续增加胰岛素剂量HbA1C的改善并不显著，应及时加用第二种胰岛素Monnieretal.DiabetesMetab2006;32:7-13.胰岛素剂量(U/kg/天)HbA1C的改变(%)第20页/共38页1.Inzucchi

SE,etal.DiabetesCare.2012;35(6):1364-79.2./files/algorithm-05-01-2013.pdf指南推荐，基础胰岛素治疗不达标时，可以优化为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗第21页/共38页LanScape研究：单用基础胰岛素不达标时，

门冬胰岛素30BID和基础+餐时疗效和安全性的比较Vora

etal.ADAposter2013:47-LBOADs,口服降糖药主要入组条件2型糖尿病，基础胰岛素治疗>3个月充分调整剂量后HbA1c

7.5–11.0%随机分组条件导入期：调整甘精胰岛素剂量FPG<7.0mmol/L,停用除二甲双胍外的所有OADsFPG<7.0mmol/L但HbA1c>7.0%的患者1:1随机分组甘精胰岛素QD+谷赖胰岛素QD主餐时(n=170)门冬胰岛素30

BID(n=165)治疗随机分组导入08或1224周第22页/共38页门冬胰岛素30BID和甘精+餐时胰岛素HbA1C下降幅度相当主要终点：HbA1CHbA1C自基线的改变(%)甘精+餐时门冬胰岛素30BIDVora

etal.ADAposter2013:47-LBLS均值(SE)差异

0.21(0.09),NS第23页/共38页门冬胰岛素30夜间低血糖事件显著低于甘精+餐时胰岛素安全性：低血糖风险Vora

etal.ADAposter2013:47-LB发生率：事件/年p=0.019p=NS第24页/共38页临床研究证明：

基础胰岛素转为门冬胰岛素30进一步降低HbA1C水平1.高妍等,中华内分泌代谢杂志,2010,12:1019-1022.2.HaddadJ,et

al.DiabetesTher.2013;4(2):309-19HbA1C水平(%)BIAsp-1960研究1A1chieve大型观察性研究2-1.9%16周24周-1.32%基线(基础胰岛素治疗)门冬胰岛素30BID治疗第25页/共38页临床研究证明：

基础胰岛素转为门冬胰岛素30低血糖发生率低1.高妍等,中华内分泌代谢杂志,2010,12:1019-1022.2.HaddadJ,et

al.DiabetesTher.2013;4(2):309-19.发生率：事件/人•年BIAsp-1960研究1A1chieve大型观察性研究2低血糖发生率(%)第26页/共38页为实现血糖达标，需要不断调整和优化治疗方案如何实现胰岛素治疗的更优化方案？基础胰岛素疗效不佳时预混胰岛素疗效不佳时第27页/共38页胰岛素类似物的临床优势得到指南充分肯定1.《中国2型糖尿病防治指南》（修改意见稿）2./guidelines/postmeal-glucose第28页/共38页新近发布的3984研究：预混人胰岛素转为门冬胰岛素30后

由研究者调整剂量或由受试者自行调整剂量筛选期培训期维持期-1周0周4周20周AGI，α-葡萄糖苷酶抑制剂研究者调整剂量组门冬胰岛素30BID+二甲双胍+

AGI随机化筛选受试者自行调整剂量组门冬胰岛素30BID+二甲双胍+

AGI主要入组条件年龄18-65岁确诊2型糖尿病>12个月预混或自行混合人胰岛素BID+二甲双胍+

AGI>3月HbA1c7.0-9.5%随机分组条件随机分组后接受门冬胰岛素30使用的培训4周YeShandongetal.2013WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117第29页/共38页受试者基线资料受试者调整组研究者调整组受试者人数172172年龄(岁)54.853.4女性:男性(%)45.9:54.158.7:41.3体重(kg)70.369.5BMI(kg/m2)25.825.5糖尿病病程(年)

10.510.6基线HbA1c

(%)

8.1

8.1基线FPG(mmol/L)

8.8

9.1*两组组间比较无统计学差异YeShandongetal.2013WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117第30页/共38页预混人胰岛素转为门冬胰岛素30：HbA1C明显下降，

且50.6%患者达到HbA1C<7.0%而无低血糖发作的复合终点n=344试验终点达标患者比例患者比例(%)HbA1C<7.0%HbA1C<7.0%且无低血糖发作基线与试验终点HbA1c变化HbA1C水平(%)-1.32%YeShandongetal.2013WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117第31页/共38页预混人胰岛素转换为门冬胰岛素30治疗后随着剂量的调整，患者HbA1c显著下降，低血糖发生率低YeShandongetal.2013WorldDiabetesCongress.PosterNo.P-1117受试者自行调整组发生率（事件/患者年）研究者调整组发生率（事件/