第26章治疗充血性心力衰竭药物2010.10.31

第26章治疗充血性心力衰竭药物2010.10.31第一页，共37页。概述定义:充血性心力衰竭（CHF）指在静脉回流正常情况下，由于原发心脏损伤引起心排血量相对或绝对减少，不能满足全身组织器官代谢需要综合征。特征:

组织血液灌流不足，体循环和肺循环淤血。表现:

疲劳、呼吸短促、外周水肿或肺水肿。危害:

病因广、发病率高、预后差，是各种病因所致心脏病终末阶段。CHF过程中，心脏长期处于代偿状态，最终形成代偿过甚，心功能处于衰竭状态（见图）。第二页，共37页。第一节CHF病理生理

心肌功能变化(缩舒功能及血流动力学障碍见图)心肌结构变化(细胞凋亡坏死

ECM↑纤维化心肌肥厚心室重构)

神经-内分泌变化(见图)心肌AD-R信号转导变化

(见图)第三页，共37页。强心扩血管β受体阻断药抗RAAS药利尿第四页，共37页。二、治疗CHF药物分类RAASI利尿药-R阻断药强心苷类药扩血管药非苷类正性肌力药物钙通道拮抗药第五页，共37页。第二节RAAS抑制药一、ACEI卡托、依那西拉、贝那培哚、雷米福辛普利二、AT1Ｒ拮抗药氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦三、抗醛固酮药

螺内酯分类第六页，共37页。抑制ACE抑制心肌血管重构改善血流动力学交感活性↓副交感↑

ACEIBKNOPGI2扩血管,负荷↓AngⅡ醛固酮消除或缓解CHF

与利尿药、地高辛合用第七页，共37页。iDAGPLCAdrAⅡ ET

PKCα1AT1ETGqPIP2PKC促生长激活原癌基因c-fos,c-myc肌浆网Ca2+↓IP３图：心肌PLC的信号系统第八页，共37页。AngⅠ糜酶途径﹥60%AngⅡACE途径﹤30%AT1-R促生长，心肌肥厚血管重构AT1-RＩACEＩ氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦二、AT1Ｒ拮抗药第九页，共37页。三、抗醛固酮药抗醛固酮抑制生长心肌肥厚血管重构保钾排钠促NE摄取缓解冠脉心律失常↓

CHF发病率和死亡率↓单用效差合用ACEI

螺内酯第十页，共37页。第三节利尿药

CHF伴V充血和外周水肿

排钠利尿

心脏前、后负荷↓注意：

不良反应用小剂量必要时用联用（小量）地高辛ACEIＲI轻：中效中：中或强重：iv强效注意：大剂量血容量↓

肾血流↓

CHF恶化第十一页，共37页。

抗交感和RAAS长期用：改善心功能和血流动力学抗心律失常抗心肌缺血降低病死率和猝死。心功能较稳定Ⅱ～Ⅲ级扩张型心肌病伴缺血CHF小量＋强心苷β受体阻断药防CA致Ca2+内流心肌C坏死;改善心肌重构。上调心R，恢复信号转导改善R对CA敏感性。抑制RAAS，减轻心脏前后负荷;HR↓和心MVO↓卡维洛尔阻断R抗生长抗氧化观察时间较长(3月)心功能可明显改善；开始小量用，逐步增量；联合用药利尿+ACEI+地高辛。第四节受体阻断药第十二页，共37页。Gi↑GS↓AC↓ATPcAMP↓Ca2+↓心肌收缩↓Ｐ阻碍素GRK密度和数目↓1R与Gs脱偶联,减敏

G蛋白偶联受体激酶（GRK）活性,减敏

图CHF心肌AD-R信号转导1R↓2R↑CHFCa2+p

PKA↓第十三页，共37页。一、来源和化学结构

苷元甾核强心苷不饱和酯环糖元二、分类及药动学

洋地黄毒苷地高辛毛花苷丙(西地兰）毒毛花苷K（毒K）第五节强心苷类药内酯环

糖元强心苷的化构

第十四页，共37页。表常用强心苷分类及药动学药物分类吸收率（％）蛋白结合率（％）肝肠循环（％）生物转化（％）肾排泄（％）半衰期（h）洋地黄毒苷

90～100972730～7010120～

168地高辛60～85256.85～1060～9033～36

毛化苷丙毒Ｋ20～405少极少90～100232～55少０10012～19第十五页，共37页。强心苷类——药理作用一、心脏作用

1.正性肌力2.负性频率3.心肌电生理的影响

4.对心电图的影响二、对神经和内分泌系统的作用三、利尿作用四、对血管的作用第十六页，共37页。1.正性肌力作用(positiveisotropicaction

)

加强心肌收缩性特点:

①加快心肌纤维缩短速度

收缩敏捷,舒张期相对↑

（图26-3）

②

增加CHF心输出量压力容积环左下移（图26-4）③

CHF耗氧量不变或↓强心苷类——药理作用第十七页，共37页。强心苷正性肌力作用毒毛花苷-G5×10-7ＭTimeTime心肌纤维最大缩短速度，收缩有力而敏捷第十八页，共37页。3Na+K+2K+Na+Na+Ca2+Ca2+Na-KATPaseNa-CaExchangeMyofilaments强心苷ContractilityCa2+Ca2+肌浆网Ca2+第十九页，共37页。

强心苷+Na+-K+-ATP酶（心肌膜强心苷受体）

Na+-K+交换↓

Na+-Ca2+双相交换↑

胞内Ca2+↑

以钙释钙

心肌收缩力↑

促肌浆网释放钙↑抑制第二十页，共37页。

2.负性频率作用CHF:反射性交感↑→HR↑强心苷:CO↑→反射性迷走N↑→HR↓

阿托品:抗迷走N→HR↑、传导↑

强心苷类——药理作用第二十一页，共37页。

电生理特性窦房结心房房室结浦氏纤维心室肌自律性↓↑传导性↓↓↓ERP↓↓

↓3.对心肌电生理的影响迷走N↑→

K+外流↑→增加最大舒张电位→自律性↓,HR↓迷走N↑→Ca2+内流↓→房室传导↓→控制房颤室率迷走N↑

K+外流↑→

静息电位加大→

0相除极↑→ERP缩短→房扑转为房颤抑制Na+-K+-ATP酶→细胞失K+→降低舒张电位(上移)→自律性↑ERP缩短室速、室颤第二十二页，共37页。二、对神经和内分泌系统的作用三、利尿作用四、对血管的作用强心苷类—药理作用中毒量：CTZ⊕→呕吐交感中枢⊕→神经冲动↑

→快心律失常抑制RAAS→肾素↓→AngII醛固酮↓心功改善→肾血流,滤过率↑

抑制肾小管NKA酶→再吸收Na+↓,排H2O↑强心苷直接缩血管→外阻↑强心苷→交感↓>直接缩血管→阻力↓→CO及灌流量↑→动脉压不变或略升第二十三页，共37页。心收缩力↑CO↑MVO↓心功改善反射性迷走N↑

交感↓负性频率负性传导阿托品

心房传导↑ERP↑脑干付交感↑心对迷走N敏感性↑抑制RAAS神经内分泌利尿作用直接缩血管，外阻↑交感↓>直接缩血管总外阻↓肾小管NKA↓排Na+

H2O↑肾血流,滤过↑

强心苷抑制NKA治疗CHF作用血管作用中毒量：快慢心律失常

交感↑CTZ↑第二十四页，共37页。

心律失常CHF疗最好：伴有房颤和心室率快较好：伴高心、风心、冠心和瓣膜病较差：伴甲亢、贫血、VitB1↓、肺心、心肌炎无效:伴严重二狭及缩窄性心包炎心房纤颤：

抑制房室结传导→控制心室率心房扑动：

房扑（ERP↓）→房颤（传阻）→复律（停药）阵发性室上性心动过速

迷走Ｎ↑，心房兴奋性↓,房室结传导↓强心苷类——临床应用急性:iV西地兰毒-K慢性:每日维持量疗法mg（0.125~0.375mg)／d,6~7日达稳态有效血浓度，中毒发生率↓第二十五页，共37页。房颤:350～600次/min

快细不协调颤动房扑:250～350次/min

强易传入心室强心苷抑制房室结传导

控制心室率强心苷：心房ERP↓,房扑转为房颤停药后相对延长ERP使异位节律落入ERP而停止折返→恢复窦性节律

强心苷类——临床应用第二十六页，共37页。窦性心动过缓房室传导阻滞

CNS

心脏反应（50%）快速型心律失常胃肠道反应不良反应及防治眩晕、头痛、失眠疲倦，视觉障碍(中毒先兆，停药)厌食、恶心、呕吐、腹泻补钾苯妥英阿托品阿托品地高辛抗体Fab片段iv停药HR<60次利多卡因钙拮抗剂室早、二联律、三联律、室速、室颤第二十七页，共37页。奎尼丁胺碘酮＋地高辛→浓度↑合用减量普罗帕酮钙通道阻滞苯妥英钠＋地高辛→清除↑浓度↓拟肾上腺素药＋强心苷→毒性↑排钾利尿药＋强心苷→毒性↑补钾糖皮质激素＋强心苷→毒性↑补钾强心苷类——药物相互作用第二十八页，共37页。强心苷作用、应用及机制小结１正性肌力作用(一强）

１CHF２负性频率作用（二慢）

２房颤

３负性传导作用（三难传）

３房扑４对心肌电生理特性（易激）

４阵发性室上速５对神经、内分泌作用

抑制Na+-K+-ATP酶胞内高钙６利尿作用７对血管作用第二十九页，共37页。强心苷不良反应及防治小结胃肠道反应停药、补钾CNS与视觉障碍中毒先兆、停药指征心脏毒性严重地高辛抗体Fab片段

快速性心律失常（室早，室速，室颤）补钾、苯妥英、利多卡因钙拮抗剂

窦缓

A-VB

<60次/min停药指征阿托品第三十页，共37页。

第六节扩血管药扩张静脉心脏前负荷↓肺动脉压和LVEDP↓缓解肺淤血扩张小动脉外周阻力和心脏后负↓CO和动脉供血↑缓解组织缺血

CHF缓解硝酸酯类肼屈嗪硝普钠哌唑嗪第三十一页，共37页。药物扩血管应用缺点硝酸甘油硝酸异