第03章-理学2010针灸-中西医7年制-文档

第03章--理学2010针灸-中西医7年制-文档第一页，共59页。第一节药物的基本作用药理作用(action):药物对机体组织、细胞最初始的影响。效应(effect):药物作用以后引起机体生理、生化功能或形态结构在不同层次上的变化。去甲肾上腺素α受体血压升高血管阻力增加血管平滑肌收缩血管口径变小第二页，共59页。药理效应的基本类型

机体功能的改变减弱

抑制(inhibition)兴奋(excitation)

增强

药物通过适度调节机体病理生理功能状态为正常生理功能状态而发挥治疗作用。对机体功能低下者用兴奋药；对功能亢进者用抑制药，使机体功能在药物效应的影响下达到新的动态平衡。第三页，共59页。

指药物引起机体(器官、组织水平)产生效应范围的专一性或广泛程度。药理作用（效应）选择性(selectivity)药理作用特异性(specificity)

指药物在分子水平上对药物靶点(受体)作用的专一性。

第四页，共59页。

异丙肾上腺素激动支气管平滑肌β2受体激动骨骼肌血管平滑肌β2受体选择性(selectivity)

特异性(specificity)

肾上腺素﹤异丙肾上腺素

α,ββ第五页，共59页。直接效应与间接效应

直接效应:药物对它所接触的器官、细胞产生的作用；

间接效应:通过机体反射机制或生理性调节间接产生的效应。

NA直接兴奋血管α和心脏的β1受体使血压急剧升高，此时机体通过血压反射负反馈机制使心率减慢。

第六页，共59页。7

药物作用(效应)副反应毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应对因治疗对症治疗补充(替代)治疗治疗作用(效果)

不良反应

对机体不利、不符用药目的二、治疗作用(效果)和不良反应

(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)

第七页，共59页。治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用(效应)

1.副反应(Sidereaction)

2.毒性反应

(Toxicreaction,Toxicity)

用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸

第八页，共59页。口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受体阻断药

第九页，共59页。苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月

3.后遗效应（residualeffect）停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药物效应.链霉素耳聋第十页，共59页。4.停药反应

(Withdrawalreaction)

突然停药后原有疾病加重也称反跳(Reboundreaction)

5.变态反应（Allergy）

机理D+PDP

（半抗原）（全抗原）第十一页，共59页。

6.特异质反应

（idiosyncrasy）

特异质病人对某种药物反应异常增高

遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血

第十二页，共59页。治疗作用分类

对因治疗(etiologicaltreatment)是指消除原发致病因子的治疗。

对症治疗(symptomatictreatment)是指改善疾病症状的治疗。“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”

替代疗法(substitutiontherapy)

补充疗法(supplementtherapy)第十三页，共59页。第二节量效关系(剂量与效应关系)

量效关系(dose-effectrelationship)药物的药理效应与其剂量或血药浓度之间关系。以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，称量效曲线(doseeffectcurve)。直方双曲线图对称的S型曲线图第十四页，共59页。量反应和质反应

药理效应根据效应的性质不同分为量反应和质反应。

质反应(all-or-noneresponse,quantalresponse)只能用有效和无效，阳性或阴性来表示的药理效应。

量反应(gradedresponse)的药理效应大小用计量资料来衡量。血压的升降、平滑肌舒缩张力改变等。第十五页，共59页。量反应量效曲线的分析

阈浓度(阈剂量,最小有效浓度)是指能引起效应的最小药量或最小药物浓度。effect(%ofmaximalresponses)100500lgCEC50斜率(slope)阈浓度最大效应第十六页，共59页。个体差异(individualvariability)

生物的个体差异现象普遍存在，药理效应也是如此，如给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显差异；达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在明显差别。Effect100500LogC平均值(averagevalue)标准差(standarddeviation)第十七页，共59页。效能和效价

效能(efficacy)或称最大效应，为药物的药理效应的最大值(Y轴最高点)。

效价强度(potency)为药理作用效应性质相同的药物之间等效剂量的比较，达到相同效应时所用药量越大,其效价强度越小;相反,所用药量相对越小,其效价强度越大。

效能和效价强度

二者分别反映药物的不同性质，都用于评价药物的作用的强弱。第十八页，共59页。Fig.2-2Comparisonoftheefficacyandpotencyofthedifferentdiuretics第十九页，共59页。质反应有关概念

半数有效量(50%effectivedose，ED50)引起50%实验对象出现有效（或阳性）反应的药量。半数致死量(50%lethaldose，LD50)反映药物的急性毒性大小。半效剂量(半效浓度,半最大效应浓度)在量反应指能引起50%最大反应强度的药量。第二十页，共59页。质反应量效曲线第二十一页，共59页。治疗指数与安全范围治疗指数(therapeuticindex,TI)LD50∕ED50,

用以表示药物的安全性。安全范围

(marginofsafety)LD5∕ED95的值或LD5～ED95之间的距离,表示药物的安全性。第二十二页，共59页。提示：在对数浓度下，等长尺度的倍数相等。注意箭头的尺度和方向。第二十三页，共59页。构效关系

(structureactivityrelationship)

是指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。化学结构相似的药物与相同的靶点可通过分子间力的相互作用相结合，引起相似或相反的效应。

第二十四页，共59页。氨基末端的取代基团从氢、甲基到叔丁基，对α受体的作用逐渐减弱，对β受体的作用却逐渐加强。第二十五页，共59页。药物作用机制

(mechanismofaction)

药物作用起始到效应产生的过程。药物与机体细胞结合的部位称为药物作用的靶点（target），药物可以结合的靶点几乎涉及生命代谢活动过程所有环节，可作用在器官、组织、细胞和分子水平，包括受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等。第二十六页，共59页。药物作用机制的种类1.理化反应。抗酸药,活性碳吸附。2.参与或干扰细胞代谢。维生素,铁剂等。3.影响生理物质转运。马普替林抑制NA摄取。4.对酶的影响。卡托普利抑制ACE。5.作用于细胞膜的离子通道。6.影响核酸代谢。抗肿瘤药，抗菌药。7.非特异性作用。消毒防腐药。8.基因治疗药物。9.作用于受体（药物作用的主要靶点）。第二十七页，共59页。第三节药物与受体一、受体研究的由来二、受体的概念和特性特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。位于细胞膜上、细胞器膜上、细胞桨内。由一个或数个亚单位(subunit)组成。分子上有特殊的立体构型，称为结合位点或受点(receptorsite)。第二十八页，共59页。配体

配体(ligand，又称配基):与相应受体结合的化学物质。可以是小分子化合物、蛋白质、糖类或脂类等。一般为游离态。第二十九页，共59页。受体的特性

(sensitivity):很低浓度便可产生显著效应.1pmol-1nmol/L(specificity):与有限种类的配体结合.(saturability):数目有限.(reversibility):既可与配体结合,也可分离.（multiplevariation):同一受体分布于不同细胞产生不同效应。第三十页，共59页。(一)药物与受体相互作用的学说

1.占领学说(occupationtheory)

Hill（1909）、Clark（1926）和Gaddum(1937)等提出的占领学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。三、受体与药物相互作用第三十一页，共59页。对占领学说(occupationtheory)的修饰

1956年Stephenson根据实验提出：药物不需要占领全部受体，只需占领小部分受体即可产生最大效应。未占领的受体称为储备受体(sparereceptor)，当各种原因导致部分受体丧失时，由于储备受体的存在因此不会立即影响最大效应。进一步研究发现，激动药占领的受体必须达到一定阈值后才开始出现效应,阈值以下被占领的受体称为沉默受体(silentreceptor)。

第三十二页，共59页。2.速率学说(ratetheory)

1961年Paton提出速率学说，认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合与分离的速率，即药物分子与受体碰撞的频率。药物效应的强弱与其占有受体的速率成正比，效应的产生是药物分子和受体相碰撞时产生的定量刺激传递到效应器的结果，而与其占领受体的数量无关。

第三十三页，共59页。3.二态模型学说

(two-statemodeltheory)

同一受体有两种构型状态：

激活态构型(activeconformation，R*)

静息态构型(restingconformation，R)R*与R处于动态平衡，可相互转变。药物可与R*和R两态受体结合，其选择性取决于对静息态或激活态的亲和力。

第三十四页，共59页。IllustrationfortwostatemodeltheoryR*RLLR*RLR*LRR*RPR*PRPPR*RIR*IRIIAgonist:LPartialagonist:Pantagonist:I第三十五页，共59页。(二)受体与药物反应动力学

受体药物反应动力学基本公式

药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合产生的复合物和复合物解离的可逆性平衡。药物作用的第一步是与受体结合，按质量作用定律：在公式中代号为：A：药物,R：受体，AR：药物受体复合物，E：效应，KD是解离常数,RT为受体总量。最后式子是受体与药物反应动力学的基本公式，称为Langmuir公式。第三十六页，共59页。E [AR][A] Emax [RT] [KD]+[A] ==KD为一半受体被占领时的游离药物浓度值

[A]=0

效应为

0

[A]>

>

K

D

[AR]/[RT]

=100%,

达最大效应

[AR]/[RT]

=50%

KD=[A

]

时

第三十七页，共59页。pD2(亲和指数)评价亲和力大小的参数

KD反映亲和力大小KD与亲和力成反比-logKD=pD2与亲和力成正比亲和力与作用强度成正比第三十八页，共59页。四、作用于受体的药物分类(一)激动药(agonist)

完全激动药部分激动药

反向激动药(二)拮抗药(antagonist)

竞争性拮抗药非竞争性拮抗药第三十九页，共59页。激动药(agonist)

激动药(agonist)既有亲和力又有内在活性。根据内在活性(α值1～0)将激动药分为：

完全激动药(fullagonist)

强亲和力和强内在活性(α=1)；

部分激动药(partialagonist)强亲和力和弱内在活性(0<α<1)。

第四十页，共59页。

反向激动药(inverseagonist,或称负拮抗药，negativeantagonist)高亲和力与激活态受体结合后,可引起受体的构象向与激动药相反的构象方向转变，因而引起与激动药相反的生理效应。

β-卡波啉酯产生与地西泮（激动苯二氮卓受体）相反的作用，产生焦虑、惊厥。第四十一页，共59页。拮抗药(antagonist)

拮抗药

强亲和力，无内在活性(α=0)。依据与受体之间的结合是否可逆分为：

竞争性拮抗药(competitiveantagonists)

非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonists)第四十二页，共59页。

竞争性拮抗药

能与激动药竞争相同受体，其竞争结合是双向可逆的。因此，通过增加激动药的浓度与拮抗药竞争与受体结合，最终都能夺回和占领100%可激动的受体，达到最大效应(效能)；当逐渐增加竞争性拮抗药的浓度进行实验时，激动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。第四十三页，共59页。Dose-responsecurves.Dottedlinesforagonistalone.Solidlinesforcombinationwithincreasingconcentrationsofcompetitiveantagonists.第四十四页，共59页。pA2评价拮抗作用强弱的参数竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响进行数据处理可推算得到pA2值。激动药量效曲线在加入竞争性拮抗药后，2倍浓度的激动药才可产生等于原来量效曲线的效应，则此时的拮抗药的摩尔浓度的负对数称为pA2值。

pA2越大，竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗作用越强。第四十五页，共59页。非竞争性拮抗药

指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，一般为难逆性的共价键结合或引起受体构型的改变，从而使激动药难于竞争或不能与激动型受体的正常结合。增大激动药的剂量也不能竞争性与被占领的受体相结合。随着非竞争性拮抗药剂量的增加，被其占领的受体更多，激动药的量效曲线逐渐下移，药物效能减小。

第四十六页，共59页。Fig.3-6:Dose-responsecurves.Dottedlinesforagonistalone.Solidlinesforcombinationwithincreasingconcentrationsofnoncompetitiveantagonists.

第四十七页，共59页。pA2′

pA2′是指使激动剂的最大效应降低一半时，非竞争性拮抗药克分子浓度的负对数，为非竞争性拮抗药的亲和力参数，也称减活指数。第四十八页，共59页。五、细胞信息转导体系中的信号接受系统

(受体类型)根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点,可分成5大类。G蛋白偶联受体(G-Protein-coupledreceptors,GPCRS)

配体门控离子通道受体(ligand-gatedionchannel)酪氨酸激酶受体(tyrosineproteinkinasereceptor)细胞核内受体(Cellnuclearhormonereceptor)其他酶类受体:鸟苷酸环化酶(guanylatecyclase)第四十九页，共59页。肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区

第五十页，共59页。51

4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜

受体活化离子通道开放膜去极化或超极化第五十一页，共59页。52

配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应第五十二页，共59页。IntracellularMechanism:Steroid

Ef